抗生素序貫療法在兒科臨床應(yīng)用演示文稿

1、抗生素序貫療法在兒科臨床應(yīng)用演示文稿第一頁(yè)，共四十六頁(yè)。（優(yōu)選）抗生素序貫療法在兒科臨床應(yīng)用第二頁(yè)，共四十六頁(yè)。一、藥物代謝動(dòng)力學(xué)的一些常用參數(shù) 超過(guò)MIC的時(shí)間（TMIC）：即高于MIC90的時(shí)間，它與游離抗生素的血清濃度超過(guò)MIC的時(shí)間有關(guān)。通常的表示方法是:占給藥時(shí)間間隔的百分?jǐn)?shù)或占24小時(shí)內(nèi)的百分?jǐn)?shù)來(lái)表示，如果超過(guò)MIC的時(shí)間為40%（最好為50%），即意味著藥物的游離血清濃度超過(guò)MIC的時(shí)間在給藥間隔時(shí)間內(nèi)至少占40%。這里有幾點(diǎn)值得注意的事項(xiàng)： MIC值與超過(guò)MIC的時(shí)間呈反比；抗生素殺滅細(xì)菌的療效與濃度曲線(xiàn)下面積或/和峰濃度無(wú)關(guān)；超過(guò)MIC的時(shí)間因細(xì)菌的種類(lèi)不同而不同；與抗生素種

2、類(lèi)的不同也不同。超過(guò)MIC的時(shí)間是評(píng)價(jià)時(shí)間依賴(lài)型抗生素效果的主要參數(shù)。第三頁(yè)，共四十六頁(yè)。一、藥物代謝動(dòng)力學(xué)的一些常用參數(shù) 表1 部分-內(nèi)酰胺類(lèi)和大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的超過(guò)MIC時(shí)間 肺炎鏈球菌 流感嗜血桿菌 卡他莫拉氏菌 MIC90（mg/L） Tmic%間隔 MIC90（mg/L） Tmic%間隔 MIC90（mg/L） Tmic%間隔阿莫西林/克拉維酸 2 41 2 41 0.25 94阿莫西林 2 41 8 8 頭孢克洛 64 16 2 31頭孢呋新 8 4 3 2 9頭孢克肟 32 0.12 98 0.5 32紅霉素 32 8 0.25 100克拉霉素 32 8 0.12 43第四頁(yè)，共

3、四十六頁(yè)。一、藥物代謝動(dòng)力學(xué)的一些常用參數(shù) 抗生素后效應(yīng)（post antibiotic effect，PAE）：當(dāng)抗菌藥物與細(xì)菌接觸一短暫時(shí)間后，藥物濃度即逐漸下降，低于最小抑菌濃度，或藥物全部排出以后仍然對(duì)細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖繼續(xù)有抑制作用，此種現(xiàn)象稱(chēng)之。幾乎所有的抗菌藥物都有PAE。這一現(xiàn)象早在1946年即被Parker等發(fā)現(xiàn)，但到到70年代才由McDonald、Vogelman與Craig等提出了抗生素后效應(yīng)這一理論并對(duì)此現(xiàn)象下了定義。近10年來(lái)人們對(duì)PAE進(jìn)行了深入地研究和探討，并將PAE作為評(píng)價(jià)新抗生素的重要參數(shù)和設(shè)計(jì)臨床給藥方案的參考依據(jù)。第五頁(yè)，共四十六頁(yè)。一、藥物代謝動(dòng)力學(xué)的一些常

4、用參數(shù) 抗生素后效應(yīng) 現(xiàn)階段，各類(lèi)抗生素的PAE研究主要局限于體外，根據(jù)實(shí)驗(yàn)組細(xì)菌菌落形成單位（cfu）增加一個(gè)對(duì)數(shù)數(shù)量級(jí)（lg）所需時(shí)間（T）與對(duì)照組cfu增加1 lg所需時(shí)間（C）的差值來(lái)表示，則PAE（h）TC。而在體內(nèi)研究時(shí)，還需減去血藥濃度超過(guò)最低MIC的時(shí)間（M），即：PAE（h）TC M。PAE的理論指出，確定抗生素的給藥時(shí)間間隔應(yīng)根據(jù)藥物濃度超過(guò)MIC或最低MBC的時(shí)間加上PAE的持續(xù)時(shí)間，這樣做可以延長(zhǎng)給藥時(shí)間，減少藥物劑量，起到既不影響療效又可降低藥物不良反應(yīng)的作用。因此在進(jìn)行序貫療法時(shí)必須考慮PAE。 第六頁(yè)，共四十六頁(yè)。一、藥物代謝動(dòng)力學(xué)的一些常用參數(shù)表2 -內(nèi)酰胺類(lèi)抗

5、生素的體內(nèi)PAE（h） 受 試 細(xì) 菌藥 物 金黃色葡萄球菌 大腸埃氏菌 肺炎克雷伯桿菌氨芐西林 0 青霉素G 1.4 奈夫西林 3.0 頭孢孟多 3.9 0.6 頭孢唑林 1.24.5 0.30.7 0.30.4頭孢哌酮 4.6 0.5第七頁(yè)，共四十六頁(yè)。一、藥物代謝動(dòng)力學(xué)的一些常用參數(shù) 濃度依賴(lài)型抗生素: 該類(lèi)型抗生素如氨基糖苷類(lèi)、喹諾酮類(lèi)，以氨基糖苷類(lèi)為代表。其特點(diǎn)是:有首次接觸效應(yīng)（first exposure effect ，F(xiàn)EE）；有較強(qiáng)抗生素后效應(yīng)（post-antibiotic effect，PAE）。因此這類(lèi)藥物臨床療效的關(guān)鍵是提高藥物濃度，所以給藥的關(guān)鍵是劑量，當(dāng)血藥濃度

6、超過(guò)MIC（最低藥物濃度）甚至達(dá)到810倍MIC時(shí)，可以達(dá)到最大的殺菌效應(yīng)。給藥的時(shí)間間隔也逐漸轉(zhuǎn)向一天一次療法。因?yàn)樗幬锒拘耘c峰值濃度相關(guān)，故一天一次給藥時(shí)應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，以保證其安全性。 第八頁(yè)，共四十六頁(yè)。一、藥物代謝動(dòng)力學(xué)的一些常用參數(shù) 時(shí)間依賴(lài)型抗生素： 該類(lèi)藥物如內(nèi)酰胺類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、甲氧芐胺嘧啶/甲基異噁唑等，以?xún)?nèi)酰胺類(lèi)抗生素為代表。無(wú)首次接觸效應(yīng)，當(dāng)血藥濃度低于MIC時(shí)，細(xì)菌很快生長(zhǎng)，濃度達(dá)到MIC時(shí)，可有效地殺滅細(xì)菌，但藥物濃度超過(guò)MIC90時(shí)，增加藥物濃度并不能有效地增強(qiáng)藥物的抗菌活性，所以在4倍MIC時(shí)MIC和PAE已達(dá)最大值，即殺菌效應(yīng)便達(dá)到了飽和程度，再增加血藥濃

7、度，其殺菌效應(yīng)不會(huì)再增加，故血藥濃度超過(guò)MIC時(shí)，接觸細(xì)菌的時(shí)間成為臨床療效的重要因素，因此這類(lèi)藥物臨床療效的關(guān)鍵是延長(zhǎng)和維持藥物的有效血藥濃度的時(shí)間。第九頁(yè)，共四十六頁(yè)。二、抗生素序貫療法的概念 臨床上各類(lèi)藥物的常用給藥方法可分為兩大類(lèi)，即全身應(yīng)用和局部應(yīng)用。全身應(yīng)用包括靜脈推注（滴注）、肌注和口服。局部應(yīng)用包括氣霧吸入、滴鼻、滴眼、皮膚和粘膜應(yīng)用等。近年來(lái)用于臨床的序貫療法是對(duì)上述用藥方法的改進(jìn)，擴(kuò)展了口服藥物的應(yīng)用范圍，序貫療法是幾種常用序貫治療的統(tǒng)稱(chēng)，臨床上用于抗感染治療的常用方法主要包括序貫療法和轉(zhuǎn)換療法，兩種療法之間略有區(qū)別。第十頁(yè)，共四十六頁(yè)。二、抗生素序貫療法的概念 序貫療法：

8、 序貫療法（sequential therapy）的定義為同一種藥物劑型的轉(zhuǎn)換，即同一種藥物的給藥途徑在療程中從靜脈改為口服，但前提是口服制劑有較高的生物利用度（50%）及有效性，并且患者的胃腸道功能良好，能夠吸收及耐受口服藥物。第十一頁(yè)，共四十六頁(yè)。二、抗生素序貫療法的概念 轉(zhuǎn)換療法（switch therapy）：也屬于序貫療法的范疇，其定義為作用相近的不同藥物之間的轉(zhuǎn)換。如A類(lèi)藥物靜脈用藥后繼以B類(lèi)藥物的口服制劑，這種轉(zhuǎn)換多用于兩種情況:在同樣有效的情況下B類(lèi)藥物更價(jià)廉或體外試驗(yàn)結(jié)果顯示比A類(lèi)藥物更有效；A類(lèi)藥物無(wú)作用，僅對(duì)B類(lèi)藥物有效，此種轉(zhuǎn)換在抗感染藥物中常用，主要依據(jù)體外藥敏結(jié)果。

9、 第十二頁(yè)，共四十六頁(yè)。二、抗生素序貫療法的概念 提出序貫療法的背景： 兒科細(xì)菌感染發(fā)生率遠(yuǎn)較成人為高，使抗生素的應(yīng)用日益增加，造成患兒家長(zhǎng)負(fù)擔(dān)過(guò)重。同時(shí)靜脈補(bǔ)液較久也增加了患兒的痛苦。事實(shí)上，除深部組織感染如細(xì)菌性腦膜炎、骨髓炎及深部膿腫外，口服足量抗生素能進(jìn)入大部分組織，達(dá)到一定濃度，控制炎癥。 近年來(lái)觀(guān)察到，有些感染在靜脈應(yīng)用抗生素2472h后，臨床表現(xiàn)即有所好轉(zhuǎn)，提示可改為口服用藥。20世紀(jì)90年代開(kāi)始，歐美國(guó)家就有對(duì)社區(qū)獲得性肺炎采用靜脈用藥2 3d后改用口服治療的方法，取得了很好的效果，這就是序貫療法。第十三頁(yè)，共四十六頁(yè)。二、抗生素序貫療法的概念 序貫療法的依據(jù)： 在感染早期階段

10、，感染部位的細(xì)菌大量繁殖，細(xì)菌數(shù)量多，炎癥反應(yīng)也劇烈，因此用靜脈給藥，能使藥物迅速到達(dá)感染部位，并在感染部位達(dá)到最低抑菌濃度（MIC），以控制細(xì)菌生長(zhǎng)，有效地殺菌。當(dāng)病情改善及穩(wěn)定后，給口服治療量的藥物可維持血藥濃度大于MIC，維持炎癥部位的藥物濃度，繼續(xù)起到殺菌作用。第十四頁(yè)，共四十六頁(yè)。三、序貫療法的應(yīng)用序貫療法的應(yīng)用原則: 采用同類(lèi)抗生素或抗生素相仿的不同類(lèi)藥物，分靜脈及口服兩個(gè)階段進(jìn)行。靜脈一般用23天，口服根據(jù)病情可用35天或更長(zhǎng)?？诜幬镞x擇中，較多用頭孢菌素類(lèi)及新一代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，這些抗生素均有良好的生物利用度，患者依從性也好。第十五頁(yè)，共四十六頁(yè)。三、序貫療法的應(yīng)用序貫療法

11、的臨床標(biāo)準(zhǔn)為： 經(jīng)靜脈用藥后病情好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定，體 溫恢復(fù)正常； 口服能耐受，無(wú)胃腸道功能紊亂或 吸收障礙，如嘔吐及腹瀉； 無(wú)同時(shí)口服其它能引起藥物相互作 用而影響吸收的藥物； 對(duì)口服藥物無(wú)過(guò)敏史。第十六頁(yè)，共四十六頁(yè)。四、序貫療法的優(yōu)點(diǎn)在保證患者有效治療的情況下，采用序貫 療法有以下優(yōu)點(diǎn)： 早停靜脈注射可減少局部感染； 早日出院可減少院內(nèi)感染； 減輕患者痛苦及家庭負(fù)擔(dān)； 節(jié)省醫(yī)療資源。 靜脈用藥23d病情好轉(zhuǎn)后，即使繼續(xù)住院改口服藥物以觀(guān)察病情，也可使患者早日起床活動(dòng)，心情愉快，提高生活質(zhì)量。第十七頁(yè)，共四十六頁(yè)。五、各類(lèi)抗感染藥物在序貫療法中的地位 臨床上可用于抗感染治療的藥物較多，但并非所有

12、的藥物均可作為序貫療法，可提供序貫療法的藥物必須是具有良好的生物利用度（50%），在感染部位能達(dá)到有效的藥物濃度，并與靜脈制劑有相同的抗菌譜及抗菌活性以及相同的臨床療效，且患者具有很好的耐受性和依從性。第十八頁(yè)，共四十六頁(yè)。五、各類(lèi)抗感染藥物在序貫療法中的地位符合序貫療法的藥物為： 喹諾酮類(lèi):包括氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、環(huán)丙沙星等。該類(lèi)藥物在臨床應(yīng)用最為廣泛，但目前尚不推薦用于18歲以下的兒童。 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)：如紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素。 青霉素類(lèi)：如氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸。 頭孢菌素類(lèi)：如頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢呋辛、頭孢呋辛酯。 復(fù)方磺胺甲惡唑、多西環(huán)素等。

13、第十九頁(yè)，共四十六頁(yè)。五、各類(lèi)抗感染藥物在序貫療法中的地位 上述藥物中頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢曲松、氨芐西林/舒巴坦尚無(wú)同一種藥物的口服制劑，因此分別轉(zhuǎn)換為作用相近的抗菌藥物，如頭孢噻肟轉(zhuǎn)換為頭孢呋辛酯；頭孢噻肟轉(zhuǎn)換為頭孢泊肟酯；頭孢他啶轉(zhuǎn)換為阿莫西林/克拉維酸；頭孢曲松轉(zhuǎn)換為頭孢克肟；氨芐西林/舒巴坦轉(zhuǎn)換為阿莫西林/克拉維酸。 抗原蟲(chóng)藥物中氯喹及甲硝唑（也可作為抗厭氧菌的治療）其生物利用度均達(dá)90%以上，也可作為序貫療法的選用藥物。第二十頁(yè)，共四十六頁(yè)。六、兒童急性呼吸道感染的抗生素序貫療法 急性呼吸道感染（acute respiratory tract infections，ARTIs）迄

14、今仍是兒童最主要的感染性疾病，是5歲以下兒童病死的首位原因，也是兒童抗生素使用頻率最高、數(shù)量最大和品種最多的疾病。ARTIs患兒如何合理使用抗生素，這對(duì)降低病死率、減少細(xì)菌耐藥和抗生素不良反應(yīng)以及節(jié)省有限的醫(yī)療資源等均有意義?？股氐倪x擇及其劑量、用藥間隔、用藥途徑和療程等均是合理使用抗生素的基本點(diǎn)，這其中包括了抗生素序貫療法（SAT）。第二十一頁(yè)，共四十六頁(yè)。六、兒童急性呼吸道感染的抗生素序貫療法 指征與實(shí)施方法： 早在20世紀(jì)80年代，McCracken就提出SAT改為口服用藥途徑的標(biāo)準(zhǔn)： 體溫正常，至少24h； 與感染相關(guān)的癥狀和體征已得到改善或控制； 不存在感染的合并癥或并發(fā)癥； 無(wú)細(xì)

15、菌耐藥的高危因素； 外周血WBC計(jì)數(shù)和分類(lèi)已恢復(fù)正常，CRP正常； 無(wú)胃腸道吸收障礙，包括嘔吐和腹瀉； 對(duì)換用的口服抗生素?zé)o過(guò)敏反應(yīng)等禁忌癥。 總之，患兒已無(wú)理由繼續(xù)靜脈滴注或肌肉注射抗生素。 第二十二頁(yè)，共四十六頁(yè)。六、兒童急性呼吸道感染的抗生素序貫療法 指征與實(shí)施方法： 實(shí)驗(yàn)室和細(xì)菌學(xué)資料表明，在細(xì)菌性ARTIs早期階段，病灶部位細(xì)菌密度大、繁殖快，抗生素療法的目標(biāo)和最佳方案應(yīng)該是使血清和呼吸道感染部位抗菌藥物濃度迅速超過(guò)致病菌的最低抑菌濃度（MIC）并得以持續(xù)，有效殺滅致病菌，而在后續(xù)口服療程中是維持這種濃度，達(dá)到并維持最佳治療目標(biāo)。第二十三頁(yè)，共四十六頁(yè)。六、兒童急性呼吸道感染的抗生素

16、序貫療法 指征與實(shí)施方法： 另一方面，對(duì)重癥肺炎，尤其是對(duì)院內(nèi)獲得性肺炎（HAP）以及ICU中的呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP），Kollef和Ibrahim等提出了降階梯療法（deescalation therapy），即在致病菌不明的條件下，初始經(jīng)驗(yàn)選藥應(yīng)該選擇足夠廣譜的抗生素，以覆蓋所有可能的致病菌，因?yàn)檫@些患者的高病死率與初始抗菌治療不當(dāng)直接相關(guān)；隨后，當(dāng)病情好轉(zhuǎn)，根據(jù)臨床表現(xiàn)、細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果而適時(shí)降階梯、換用適宜的相對(duì)窄譜的抗生素，這種療法從廣義上講也可稱(chēng)之為序貫療法，但這兩個(gè)階段均是胃腸道外途徑使用抗生素，有別于前述的SAT。第二十四頁(yè)，共四十六頁(yè)。六、兒童急性呼吸道感染的抗生素序貫

17、療法 指征與實(shí)施方法： ARTIs時(shí)SAT的兩個(gè)階段使用的抗生素可以是同類(lèi)的，也可以是不同類(lèi)但抗菌譜相仿。 第一階段：多始于經(jīng)驗(yàn)選藥，要根據(jù)肺炎患兒病原學(xué)構(gòu)成譜，如社區(qū)獲得性肺炎（CAP）選用抗生素至少應(yīng)覆蓋肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌，病情嚴(yán)重者還應(yīng)覆蓋金黃色葡萄球菌，要考慮患兒年齡、季節(jié)、肺炎嚴(yán)重程度、胸片特征以及當(dāng)?shù)丶?xì)菌流行病學(xué)監(jiān)測(cè)資料等。 第二階段：序貫的口服抗生素應(yīng)該與前階段應(yīng)用的抗生素有相同的或相似的抗菌譜、口服順應(yīng)性好、生物利用度高、無(wú)胃腸道不良反應(yīng)或反應(yīng)極輕微。第二十五頁(yè)，共四十六頁(yè)。六、兒童急性呼吸道感染的抗生素序貫療法 指征與實(shí)施方法： SAT的兩個(gè)階段同類(lèi)的抗生素

18、如青霉素、氨芐青霉素、羥氨芐青霉素+克拉維酸、頭孢拉定、頭孢呋辛、紅霉素、克林霉素、甲硝唑、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、多西環(huán)素等。非同類(lèi)但抗菌譜相仿的，文獻(xiàn)報(bào)道有頭孢噻肟/頭孢呋辛酯（注：iv.gtt或im/po，以下相同）、頭孢噻肟/頭孢克肟、頭孢曲松/頭孢布烯、頭孢曲松/頭孢氨芐、氨芐青霉素+舒巴坦/羥氨芐青霉素+克拉維酸、頭孢他啶/環(huán)丙沙星或左氧氟沙星、紅霉素/阿奇霉素等。第二十六頁(yè)，共四十六頁(yè)。六、兒童急性呼吸道感染的抗生素序貫療法 指征與實(shí)施方法： ARTIs患兒SAT所選用的抗生素以-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素最多，尤其是頭孢菌素，其次是大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素。從安全性出發(fā)，不推薦氨基糖苷類(lèi)（6歲以下禁

19、用，6歲以上慎用。）。嚴(yán)格掌握喹諾酮類(lèi)抗菌藥物的使用。第二十七頁(yè)，共四十六頁(yè)。六、兒童急性呼吸道感染的抗生素序貫療法 ARTIs患者使用SAT的優(yōu)點(diǎn) SAT在A(yíng)RTIs抗菌治療中的優(yōu)勢(shì)是明顯的。在保證有效治療和等同療效的前提下，SAT節(jié)省了醫(yī)療資源，幾乎所有國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料均一致性地提示這一點(diǎn)。美國(guó)成人資料指出：由于采用SAT，766例患者中418例得以縮短住院日，平均每人縮短5.4d，共節(jié)省2266個(gè)住院日，節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用79.3萬(wàn)美圓。Al-Eidam等研究了嚴(yán)重下呼吸道感染患兒89例，其中對(duì)照組44例、SAT組45例，結(jié)果顯示SAT組住院期從8.3d縮短至4.0d，住院抗生素療程從7.9d縮短至4.0d，靜脈使用抗生素時(shí)間從5.6d減少為1.7d，而總醫(yī)療費(fèi)用減少52%。第二十八頁(yè)，共四十六頁(yè)。六、兒童急性呼吸道感染的抗生素序貫療法 ARTIs患者使用SAT的優(yōu)點(diǎn) 王寶新等觀(guān)察46例兒科細(xì)菌性感染