毒作用機(jī)制培訓(xùn)課件

1、 毒物ADME過(guò)程與靶器官 靶分子反應(yīng) 細(xì)胞調(diào)整功效障礙 細(xì)胞修復(fù)障礙 毒物毒作用表觀遺傳機(jī)制第四章 毒作用機(jī)制毒作用機(jī)制第1頁(yè)第一節(jié) 從接觸部位進(jìn)入血液循環(huán) 從血液循環(huán)進(jìn)入靶器官 增毒與解毒第一節(jié) 毒物ADME過(guò)程與靶器官毒作用機(jī)制第2頁(yè) 一、從接觸部位進(jìn)入血液循環(huán) （一）毒物吸收（吸收系數(shù)） （二）毒物進(jìn)入體循環(huán)前消除（首過(guò)效應(yīng)） 1.腸上皮細(xì)胞、肝細(xì)胞毒物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)出細(xì)胞（肝膽排泄）； 2.進(jìn)入血液前，在接觸部位(如皮膚)被細(xì)胞代謝。 二、從血液循環(huán)進(jìn)入靶部位 （一）促進(jìn)毒物進(jìn)入靶部位機(jī)制 1.毛細(xì)血管內(nèi)皮多孔性（肝竇、腎小管孔道） 2.專(zhuān)一化膜轉(zhuǎn)運(yùn)（離子通道、膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白） 3.細(xì)胞器內(nèi)

2、蓄積（溶酶體與線粒體，胺pH陷阱） pH陷阱-非離子化胺進(jìn)入溶酶體酸性細(xì)胞器內(nèi)部，胺被質(zhì)子化， 后者與溶酶體磷脂結(jié)合引發(fā)“磷脂從容癥”。 4.可逆性細(xì)胞內(nèi)結(jié)合（黑色素與陽(yáng)離子結(jié)合）毒作用機(jī)制第3頁(yè)吸收系數(shù):（Absorption coefficient） 吸收系數(shù)是指外源化學(xué)物進(jìn)入血液量與接觸量之比。 不一樣部位吸收系數(shù)次序普通是： 靜脈注射經(jīng)肺吸入腹腔注射皮下注射肌肉注射皮內(nèi)注射經(jīng)口攝入（胃腸道）表皮涂抹 （暴露路徑與位點(diǎn)）首過(guò)效應(yīng)：（First pass effect） 指化學(xué)毒物進(jìn)入血液循環(huán)（體循環(huán)）以前，在吸收部位發(fā)生阻隔作用或生物轉(zhuǎn)化作用，或經(jīng)肝臟門(mén)靜脈在肝臟中進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化作用。毒作

3、用機(jī)制第4頁(yè)other than-除了，不一樣于毒作用機(jī)制第5頁(yè)（二）妨礙毒物分布靶部位機(jī)制 1.與血漿蛋白結(jié)合（不易經(jīng)過(guò)毛細(xì)血管壁） 2.專(zhuān)一化屏障（如血腦屏障）； 3.貯存庫(kù)對(duì)毒物蓄積（如氯代烴在脂肪組織貯存，可起到暫時(shí)保護(hù)作用）； 4.與細(xì)胞內(nèi)結(jié)合蛋白結(jié)合（金屬硫蛋白與鎘結(jié)合，可降低急性鎘暴露毒性作用） 5.從細(xì)胞內(nèi)排除（ATP依賴(lài)性膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P蛋白可將細(xì)胞內(nèi)毒物轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外。（三）排泄與重吸收（不講） 1.排泄（親水性和離子化毒物-肝、腎排泄） 2.重吸收（腎小管、腸粘膜）毒作用機(jī)制第6頁(yè)三、增毒與解毒 （一）終毒物形成 脂質(zhì)氧化自由基，脂質(zhì)過(guò)氧化自由基等(毒物原型)毒作用機(jī)制第7頁(yè)

4、常見(jiàn)終毒物： 親電物（electrophiles） 自由基（free radicals） 親核物（nucleophiles） 活性氧化還原產(chǎn)物 （redox-active reductants）毒作用機(jī)制第8頁(yè)增毒作用（Toxication） 無(wú)毒或毒性較低外源化學(xué)物在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)橛卸净蚨拘暂^高代謝產(chǎn)物生物轉(zhuǎn)化作用，稱(chēng)為增毒作用，亦稱(chēng)“代謝活化”(metabolic activation)。 毒作用機(jī)制第9頁(yè)增毒作用實(shí)例： 乙醇 乙醛，毒性 對(duì)硫磷 對(duì)氧磷，毒性 苦杏仁 氰化物，毒性 毒作用機(jī)制第10頁(yè) 1.親電子劑（帶正電荷） （electrophiles） 概念： 親電子劑是指含有一個(gè)缺電子

5、原子（帶正 電荷）分子，它能經(jīng)過(guò)與富含電子原子親 核物共享電子對(duì)而發(fā)生反應(yīng)物質(zhì)。毒作用機(jī)制第11頁(yè) 親電物種類(lèi)： （1）非離子親電物 外源化學(xué)物分子中插入氧原子，后者從其附近原子取得一個(gè)電子，使其含有親電性。 如： 乙醇 乙醛 丙烯醇 丙烯醛 對(duì)硫磷 對(duì)氧磷（取得氧原子） 生物轉(zhuǎn)化形成共軛雙鍵，氧原子去電子作用，雙鍵碳產(chǎn)生電子缺失。 如： 苯并(a)芘 7,8-二氫二醇-9,10-環(huán)氧苯并(a)芘+ 毒作用機(jī)制第12頁(yè)苯并a芘代謝活化毒作用機(jī)制第13頁(yè) （2）陽(yáng)離子親電物“鍵異裂” 如： 7,12-二甲基苯蒽 苯甲基碳翁陽(yáng)離子 2-乙酰氨基芴 芳基氮翁陽(yáng)離子 金屬汞氧化 Hg2+ Cr042-

6、還原 Cr3+ AsO43-還原 AsO32-/As3+毒作用機(jī)制第14頁(yè) 2.自由基 （free radicals） 概念： 自由基是在其外側(cè)層軌道中含有一個(gè)或多 個(gè)不成對(duì)電子分子或分子片段。 自由基共同特點(diǎn)： 1. 奇數(shù)電子在一個(gè)軌道里； 2. 順磁性； 3. 化學(xué)反應(yīng)性極高； 4. 作用半徑短； 5. 生物半衰期極短（s）。毒作用機(jī)制第15頁(yè)自由基形成路徑： 1. 外源化學(xué)物接收一個(gè)電子 如：外源化學(xué)物氧化還原反應(yīng)，可從還原酶接收一個(gè)電子。 2. 親核外源化學(xué)物在過(guò)氧化物酶作用下丟失一個(gè)電子，后者可形成含氧自由基 如：氫醌（親核外源化學(xué)物）連續(xù)發(fā)生兩次單電子轉(zhuǎn)移產(chǎn)生半醌自由基與含氧自由基

7、。 3. 電子向分子轉(zhuǎn)移引發(fā)還原性鍵均裂 如：四氯化碳從細(xì)胞色素P450或線粒體電子傳遞鏈取得一個(gè)電子，還原脫氯，生成CCI3. ；H2O2均裂產(chǎn)生HO 。毒作用機(jī)制第16頁(yè)毒作用機(jī)制第17頁(yè) 自由基類(lèi)型： 1. 不含氧自由基 A.非金屬類(lèi) 如：H，CCI3.，R-S，C6H5N=N.等。 B.金屬類(lèi) 如：Cu+/Cu2+，F(xiàn)e2+/Fe3+，Ti3+/Ti4+等。 2含氧自由基 A.無(wú)機(jī)含氧自由基 如：O2- ，HO ，H2O2等。 B.有機(jī)含氧自由基 如：LO，LOO等 毒作用機(jī)制第18頁(yè) 機(jī)體內(nèi)自由基起源： 1. 生物機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生自由基 (1)胞漿中小分子自氧化; (2)胞漿蛋白氧化酶酶促

8、反應(yīng); (3)膜酶催化反應(yīng); (4)過(guò)氧化酶體生物合成; (5)線粒體電子傳遞過(guò)程； (6)微粒體電子傳遞系統(tǒng)。 2外源毒物氧化還原代謝 如：醌類(lèi)。 毒作用機(jī)制第19頁(yè) 自由基存在形式： 1. 籠蔽自由基 -存在于線粒體內(nèi) 2. 自由自由基 -存在于胞漿中或細(xì)胞外液中 氧化應(yīng)激（Oxidation stress） 指由氧化自由基產(chǎn)生細(xì)胞毒效應(yīng)。 產(chǎn)生條件： 1. 自由基產(chǎn)生量大于機(jī)體去除能力； 2. 機(jī)體抗氧化能力降低。毒作用機(jī)制第20頁(yè)毒作用機(jī)制第21頁(yè)毒作用機(jī)制第22頁(yè)毒作用機(jī)制第23頁(yè) 3.親核物（帶負(fù)電荷） （nucleophiles） 概念： 親核物是指含有一個(gè)或多個(gè)電子代謝產(chǎn) 物或

9、者含有親核傾向位點(diǎn)（帶有負(fù)電荷）代 謝產(chǎn)物。 如： 丙烯腈環(huán)氧化后與谷胱甘肽結(jié)合形成氰化物； 二鹵甲烷經(jīng)過(guò)氧化脫鹵形成CO代謝產(chǎn)物； 苦杏仁經(jīng)腸道細(xì)菌-糖苷酶催化形成氰化物。 亞硒酸鹽與谷胱甘肽巰基反應(yīng)形成硒化氫。毒作用機(jī)制第24頁(yè)4.活性氧化還原產(chǎn)物 （redox-active reductants） 概念：在體內(nèi)氧化還原反應(yīng)中形成含有還原活性代謝產(chǎn)物。 比如： 硝酸鹽經(jīng)過(guò)腸道細(xì)菌還原亞硝酸鹽，也可由亞硝酸酯與谷甘肽反應(yīng)形成亞硝酸鹽，引發(fā)高鐵血紅蛋白。 Cr()在維生素C等還原劑或還原酶作用下，還原成Cr()。毒作用機(jī)制第25頁(yè) （二）解毒作用（屬于解毒機(jī)制） （detoxication）

10、1.無(wú)功效基團(tuán)毒物解毒 氧化、還原、水解反應(yīng)；結(jié)合反應(yīng)。 2.親核物解毒 親核功效基團(tuán)與內(nèi)源性物質(zhì)（如葡萄糖醛酸）結(jié)合。 3.親電子劑解毒 與巰基親核物谷胱甘肽結(jié)合。 4.自由基解毒 酶性抗氧化系統(tǒng)與非酶性抗氧化系統(tǒng)。 5.蛋白質(zhì)毒素解毒（酶解） 體內(nèi)蛋白酶解毒（蛇毒被硫氧還蛋白酶解毒）。 毒作用機(jī)制第26頁(yè) 6.解毒過(guò)程失效 毒物接觸過(guò)量，引發(fā)解毒酶或抗氧化劑耗竭，造成終毒物蓄積； 一些含有反應(yīng)活性毒物能使解毒酶失活； （如：ONOO-可使Mn-SOD功效失效） 一些結(jié)合反應(yīng)產(chǎn)物可被逆轉(zhuǎn)成有毒物質(zhì)； （如：甲基異氰酸鹽在肺部與GSH結(jié)合，其結(jié)合物分布到其它組織被重新分解成為異氰酸和異硫氰酸）

11、 解毒過(guò)程中產(chǎn)生有害副產(chǎn)物； （如：自由基解毒過(guò)程中產(chǎn)生GSH自由基）毒作用機(jī)制第27頁(yè) 靶分子反應(yīng)類(lèi)型 毒物對(duì)靶分子影響第二節(jié) 靶分子反應(yīng)毒作用機(jī)制第28頁(yè) 靶分子屬性 內(nèi)源性生物分子： 1. 生物大分子 -核酸、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)（酶）等 2. 生物小分子 -輔酶A和谷胱甘肽等 注意： 靶分子必須含有適當(dāng)反應(yīng)性和(或)空間構(gòu)型， 靶分子經(jīng)常是催化這些終毒物酶或鄰近細(xì)胞 內(nèi)部結(jié)構(gòu)分子。 毒作用機(jī)制第29頁(yè) 一、反應(yīng)類(lèi)型 1.非共價(jià)結(jié)合（nonconvalent binding） 終毒物經(jīng)過(guò)非極性交互作用或以氫鍵與離子 鍵等非共價(jià)結(jié)合方式與內(nèi)源性分子結(jié)合。 被結(jié)合內(nèi)源性分子有： 膜受體、細(xì)胞內(nèi)受體、

12、離子通道、一些酶等。 2.共價(jià)結(jié)合（convalent binding） 終毒物共價(jià)結(jié)合是不可逆，這種結(jié)合持 久地改變內(nèi)源分子。 被結(jié)合內(nèi)源性分子有： 蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)等生物大分子。 毒作用機(jī)制第30頁(yè)羥基巰基-氨基胍基咪唑基等毒作用機(jī)制第31頁(yè)堿基核糖脫氧核糖磷酸脂毒作用機(jī)制第32頁(yè)毒作用機(jī)制第33頁(yè)3.去氫反應(yīng) 如內(nèi)源性巰基化合物（R-SH）在自由基作用下去氫形成巰基自由基（R-SH.） 。4.電子轉(zhuǎn)移 外源化學(xué)物使Hb分子中Fe2+氧化成Fe3+ ,引發(fā)高鐵血紅蛋白癥，如亞硝酸鹽。 5.破壞酶促反應(yīng) 生物毒素經(jīng)過(guò)酶促反應(yīng)作用于特定酶蛋白質(zhì)分子，如蛇毒可破壞水解酶。毒作用機(jī)制第34頁(yè)二、

13、毒物對(duì)靶分子影響 1.使靶分子功效失調(diào) 化學(xué)毒物模擬內(nèi)源性配體，活化靶蛋白分子。 毒物與內(nèi)源性蛋白質(zhì)交聯(lián)，使靶蛋白結(jié)構(gòu)改變。 毒物干擾DNA模板功效（如黃曲霉毒素8，9-氧化物）。 2.破壞靶分子結(jié)構(gòu) 毒物與內(nèi)源性分子形成加合物（細(xì)胞骨架蛋白、DNA）。 3.新抗原形成 化學(xué)毒物可作為新抗原或半抗原，激發(fā)免疫應(yīng)答。 （如硝基氯苯、青霉素等） 毒作用機(jī)制第35頁(yè) 一、細(xì)胞應(yīng)激 二、細(xì)胞調(diào)整功效障礙 三、細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失常 （鈣穩(wěn)態(tài)失常）第三節(jié) 細(xì)胞調(diào)整功效障礙毒作用機(jī)制第36頁(yè) 一、細(xì)胞應(yīng)激 細(xì)胞應(yīng)激是指應(yīng)激原誘發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，并促進(jìn)應(yīng)激基因快速表示，合成各種特異性或非特異性且對(duì)細(xì)

14、胞含有保護(hù)作用應(yīng)激蛋白，從而對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生應(yīng)激性保護(hù)作用。（一）熱應(yīng)激(heat stress) 環(huán)境高溫可誘導(dǎo)機(jī)體細(xì)胞表示產(chǎn)生熱休克蛋白（heat shock protein,HSP）,HSP不限于熱應(yīng)激。（二）氧化應(yīng)激(oxidative stress) 自由基（ROS）可影響細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)、蛋白質(zhì)磷酸化和轉(zhuǎn)錄因子激活等細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。毒作用機(jī)制第37頁(yè)（三）缺氧應(yīng)激(hypoxia stress) 低氧環(huán)境（包含重金屬離子等外源化學(xué)物質(zhì)）誘導(dǎo)血管生成基因、鐵與糖代謝相關(guān)基因表示，以維持細(xì)胞增值與存活。 氧感受器：NADPH氧化酶（最可能）。 介導(dǎo)缺氧應(yīng)激反應(yīng)關(guān)鍵分子：缺氧誘導(dǎo)因子 （hypox

15、ia-inducible factor-1,HIF1） HIF1下游靶基因： 紅細(xì)胞生成與鐵代謝相關(guān)基因 血管生成相關(guān)基因 血管收縮相關(guān)基因 基質(zhì)代謝相關(guān)基因 糖代謝相關(guān)基因 細(xì)胞存活與增值相關(guān)基因等。毒作用機(jī)制第38頁(yè)（四）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress) 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞蛋白質(zhì)和脂質(zhì)合成、加工、折疊和運(yùn)輸主要場(chǎng)所，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在外來(lái)原因刺激下發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)。 特異性分子伴侶：糖調(diào)整蛋白78 （glucose regulated protein 78, GRP78） 介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激跨膜蛋白（三個(gè)）： 肌醇需求酶1（inositol-reguiring enzyme1

16、，IRE1） 蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶 （protein kinase R-like ER kinase, PERK） 激活轉(zhuǎn)錄因子6 （the activating transcription factor 6, ATF6）毒作用機(jī)制第39頁(yè) 誘導(dǎo)介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激原因： 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)特異性分子伴侶（如GRP78）降低或缺乏； 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中鈣消耗； 氧化應(yīng)激或缺氧應(yīng)激； 基因突變影響到基因產(chǎn)物蛋白質(zhì)分子折疊； 二硫鍵形成降低等。毒作用機(jī)制第40頁(yè)（五）遺傳毒性應(yīng)激(genetic toxicity stress) 是指人體細(xì)胞開(kāi)啟本身防御網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)來(lái)抵抗外來(lái)遺傳毒物損傷應(yīng)激反應(yīng)過(guò)程。 主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑：絲裂原

17、活化蛋白激酶 （mitogen-activated protein kinase, MAPKS） 包含：細(xì)胞外信號(hào)調(diào)整激酶通路 （extracellular signal regulated kinases, ERKs） Jun-氨基末端激酶/ 應(yīng)激活化蛋白激酶通路 （JNK/SAPK） p38 通路 MAPKS路徑有不一樣通路，但均可經(jīng)過(guò)特異MAPK信號(hào)聯(lián)級(jí)放大反應(yīng)使細(xì)胞形成對(duì)DNA損傷應(yīng)激反應(yīng)，從而確保細(xì)胞正常分裂和DNA保真復(fù)制。 毒作用機(jī)制第41頁(yè)二、細(xì)胞調(diào)整功效障礙（一）基因表示調(diào)整障礙 1.基因轉(zhuǎn)錄調(diào)整障礙 毒物影響基因開(kāi)啟子、轉(zhuǎn)錄因子等功效。 2.信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)整障礙 毒物干擾細(xì)胞表

18、面受體、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)。 3.細(xì)胞外信號(hào)調(diào)整障礙 如苯巴比妥促進(jìn)甲狀腺激素代謝減低甲狀腺激素水平反饋調(diào)控垂體激素增加促甲狀腺激素分泌。（二）細(xì)胞瞬息活動(dòng)調(diào)整障礙 1.可興奮細(xì)胞調(diào)整障礙（神經(jīng)與肌肉活動(dòng)） 2.其它細(xì)胞活動(dòng)調(diào)整障礙 毒物可經(jīng)過(guò)毒蕈堿樣乙酰膽堿受體調(diào)控外分泌細(xì)胞分泌，如有機(jī)磷殺蟲(chóng)劑。毒作用機(jī)制第42頁(yè)三、細(xì)胞穩(wěn)態(tài)（cellular homeostasis）障礙 細(xì)胞穩(wěn)態(tài)是指在神經(jīng)、內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)調(diào)整下，細(xì)胞內(nèi)各種成份和生理功效保持相正確穩(wěn)定狀態(tài)。（一）細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失調(diào)機(jī)制 1.ATP耗竭（造成膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功效障礙） 2.細(xì)胞內(nèi)Ca2+連續(xù)升高 后果：ATP貯備耗竭；微絲功效障礙

19、；水解酶活化；ROS與RNS生成等。 3.ROS、RNS過(guò)渡產(chǎn)生 原因： 氧化還原循環(huán)物質(zhì)與重金屬進(jìn)入細(xì)胞； 細(xì)胞內(nèi)Ca2+過(guò)高等。毒作用機(jī)制第43頁(yè)（二）細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失調(diào)各要素相互關(guān)系 細(xì)胞ATP儲(chǔ)存耗竭內(nèi)質(zhì)網(wǎng)質(zhì)膜Ca+2泵失去能量造成胞漿Ca+2升高Ca+2進(jìn)入線粒體膜電位（m）下降A(chǔ)TP合成酶發(fā)生障礙。 高鈣促進(jìn)了ROS與RNS生成。（三）細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失調(diào)后果 1.細(xì)胞壞死 2.細(xì)胞凋亡 3.細(xì)胞早衰（四）細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失調(diào)毒理學(xué)意義 化學(xué)毒物經(jīng)過(guò)影響細(xì)胞穩(wěn)態(tài)從而影響細(xì)胞能量代謝、基因表示與調(diào)控、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、脂質(zhì)與蛋白質(zhì)合成與修飾、細(xì)胞增值與細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞生存等。毒作用機(jī)制第44頁(yè)細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)毒作

20、用機(jī)制第45頁(yè)（高鈣）（低鈣）毒作用機(jī)制第46頁(yè)毒作用機(jī)制第47頁(yè)毒作用機(jī)制第48頁(yè)第四節(jié) 細(xì)胞修復(fù)障礙毒作用機(jī)制第49頁(yè)一、毒物損傷修復(fù)機(jī)制 （一）分子修復(fù) 有蛋白質(zhì)、脂質(zhì)與DNA修復(fù)。 （二）細(xì)胞修復(fù) 1.活細(xì)胞分裂增殖替換受損死亡細(xì)胞； 2.巨噬細(xì)胞吞噬去除細(xì)胞碎片； 3.細(xì)胞自噬（autophagy）。 （三）組織修復(fù) 1.細(xì)胞凋亡（受損細(xì)胞） 2.細(xì)胞增殖 3.細(xì)胞分裂 4.細(xì)胞外基質(zhì)替換毒作用機(jī)制第50頁(yè)二、修復(fù)障礙及其引發(fā)毒作用 （一）修復(fù)障礙 原因： 修復(fù)遺漏 修復(fù)失效 修復(fù)能力耗竭（如修復(fù)酶或輔因子被消耗） （二）修復(fù)障礙引發(fā)毒性 1.炎癥 2.壞死 3.纖維化 4.致癌作用

21、等毒作用機(jī)制第51頁(yè)第五節(jié) 毒物毒作用表觀遺傳機(jī)制毒作用機(jī)制第52頁(yè) 重點(diǎn)研究環(huán)境有害原因引發(fā)，不包括DNA序列改變可遺傳基因表示改變，包含DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑（構(gòu)象改變）和非編碼RNA等。 環(huán)境原因經(jīng)過(guò)表觀遺傳變異所致健康損害有： 腫瘤、衰老、生長(zhǎng)發(fā)育異常、免疫疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)與精神發(fā)育紊亂等。 表觀遺傳毒理學(xué)在化學(xué)致癌研究、藥品安全性評(píng)價(jià)和化學(xué)物危險(xiǎn)度評(píng)定中發(fā)揮主要作用，如： 砷致癌機(jī)制研究發(fā)覺(jué)，人外周血淋巴細(xì)胞p53基因第5外顯子低甲基化發(fā)生率在砷暴露癌變病例中顯著升高（即p53低表示），且呈劑量-效應(yīng)關(guān)系。一、表觀遺傳調(diào)控機(jī)制毒作用機(jī)制第53頁(yè) 表觀遺傳調(diào)控機(jī)制： (

22、一)DNA甲基化 在真核生物DNA中，5-甲基胞嘧啶(mC)是唯一天然存在化學(xué)性修飾堿基，哺乳動(dòng)物中C約占C總量27%。C-G二核苷酸是最主要甲基化位點(diǎn)，在基因組中呈不均勻分布，存在高甲基化區(qū)，低甲基化區(qū)和非甲基化區(qū)?；瘜W(xué)毒物能夠改變正常甲基化狀態(tài)。 普通來(lái)說(shuō)，DNA甲基化與基因緘默相關(guān)聯(lián)（即與基因表示呈負(fù)相關(guān)), 而非甲基化多與基因活化相關(guān)聯(lián)（即與轉(zhuǎn)錄活性呈正相關(guān)）。 在體外，將甲基化DNA序列轉(zhuǎn)入細(xì)胞后可出現(xiàn)一些基因表示降低；相反，許多內(nèi)源基因在經(jīng)甲基化抑制劑（5-疊氮胞嘧啶）處理后一些基因被激活。 毒作用機(jī)制第54頁(yè)(二)組蛋白修飾 組蛋白是核小體主要組成成份。 組蛋白修飾對(duì)基因表示調(diào)控影響： 經(jīng)過(guò)影響核小體中組蛋白與DNA雙鏈親和性，使核小體變成開(kāi)放式疏松結(jié)構(gòu)，促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄過(guò)程。 經(jīng)過(guò)影響其它轉(zhuǎn)錄因子與結(jié)構(gòu)基因開(kāi)啟子親和性發(fā)揮基因調(diào)控作用。 常見(jiàn)組蛋白尾部修飾方式： 乙?；?甲基化 磷酸化