國(guó)家藥監(jiān)局高級(jí)研修院 核酸專(zhuān)題班 體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)要求及實(shí)例解讀VIP

1、體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)要求及實(shí)例解讀2016.11.蘇州1 形勢(shì)：保證用械安全有效，對(duì)臨床評(píng)價(jià)提出了更加規(guī)范和嚴(yán)格的要求，無(wú)論是對(duì)于申請(qǐng)人、臨床機(jī)構(gòu)、審評(píng)人員及核查人員。 真實(shí)、合規(guī)、科學(xué)2 真實(shí)；試驗(yàn)過(guò)程、細(xì)節(jié)可重現(xiàn)溯源性符合實(shí)際情況：eg.溫度記錄表進(jìn)貨、儀器進(jìn)出場(chǎng)、試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間倫理學(xué)后，樣本收集時(shí)間3 合規(guī)性與科學(xué)性：技術(shù)審評(píng)內(nèi)容4 合規(guī)：體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法（總局令第5號(hào)） 體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求 體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則 已發(fā)布的指導(dǎo)原則 特殊情況：應(yīng)向司里請(qǐng)示，如檢測(cè)場(chǎng)地等5 科學(xué)： 試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)考察Maker的臨床意義：eg.用藥指導(dǎo)？監(jiān)測(cè)？鑒別輔助診斷？公認(rèn)及明

2、確的maker不能刻意模糊和混淆，應(yīng)按照真實(shí)臨床用途進(jìn)行申報(bào)，用藥指導(dǎo)不能申報(bào)為輔助診斷。6 科學(xué)： 試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)金標(biāo)準(zhǔn)：各家操作、所用試劑一致已上市產(chǎn)品對(duì)比：預(yù)期用途、批準(zhǔn)范圍（核對(duì)批件及SFDA版說(shuō)明書(shū)）、試劑批準(zhǔn)樣本類(lèi)型、疾病范圍、儀器限定適用范圍等7 樣本：陽(yáng)性樣本和統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算陽(yáng)性樣本：通常情況特殊情況：位點(diǎn)（只要不是大樣本篩查，陽(yáng)性樣本應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求）如是罕見(jiàn)病，有多種注冊(cè)途徑：創(chuàng)新、應(yīng)急、優(yōu)先審評(píng)8 樣本： 不同樣本？eg.不同采樣方式是否獲得同樣的標(biāo)本物質(zhì)；在該標(biāo)本物質(zhì)中待測(cè)物濃度是否有差別。9 統(tǒng)計(jì)學(xué)：提交散點(diǎn)圖，看分布是否均勻（高、中、低） Cutoff值附近樣本，統(tǒng)計(jì)數(shù)量

3、及結(jié)果；分段不同有不同的臨床意義的情況10 病例報(bào)告表：編號(hào)、數(shù)值、臨床診斷、陰陽(yáng)性、雙人簽字 機(jī)構(gòu)：相應(yīng)的科室和人員。重要！11新增內(nèi)容 一、與金標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比，需以測(cè)序法、GC-MS等需要專(zhuān)門(mén)的設(shè)備儀器及實(shí)驗(yàn)條件，且大部分臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)不具備檢測(cè)條件，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)可委托專(zhuān)門(mén)機(jī)構(gòu)，但申請(qǐng)人直接委托的檢測(cè)結(jié)果不得作為臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)提交。12 二、試劑與配套儀器開(kāi)展臨床試驗(yàn)問(wèn)題：應(yīng)當(dāng)在該機(jī)構(gòu)同時(shí)開(kāi)展，如無(wú)法選取配套儀器機(jī)構(gòu)應(yīng)選擇已上市/豁免儀器使用，機(jī)構(gòu)與申請(qǐng)人簽訂使用協(xié)議，確保試驗(yàn)數(shù)據(jù)可追溯，在試驗(yàn)方案、報(bào)告中說(shuō)明。13 三、注冊(cè)過(guò)程中啟動(dòng)調(diào)查核實(shí)程序14內(nèi) 容 法規(guī)依據(jù) 臨床試驗(yàn)（和許可事項(xiàng)變更下的臨

4、床試驗(yàn)）eg 常見(jiàn)問(wèn)題15法規(guī)依據(jù) 體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法（總局令第5號(hào)） 體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求 體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則 已發(fā)布的指導(dǎo)原則16 第五章 臨床評(píng)價(jià)IVD臨床評(píng)價(jià)是指申請(qǐng)人或備案人通過(guò)臨床文獻(xiàn)資料、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床試驗(yàn)等信息對(duì)產(chǎn)品是否滿足使用要求或者預(yù)期用途進(jìn)行確認(rèn)的過(guò)程。免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的IVD目錄由總局制定、調(diào)整并公布17 不同包裝規(guī)格 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)：數(shù)量、資質(zhì)、臨床試驗(yàn)樣品三類(lèi)不少于3家，二類(lèi)不少于2家 罕見(jiàn)病及突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需18 臨床試驗(yàn)報(bào)告分別出具。申請(qǐng)人或臨床試驗(yàn)單位進(jìn)行匯總完成總結(jié)報(bào)告。消費(fèi)者自行使用的，應(yīng)當(dāng)包含無(wú)醫(yī)學(xué)背景消費(fèi)者對(duì)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)

5、認(rèn)知能力的評(píng)價(jià)19法規(guī)依據(jù) 體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法（總局令第5號(hào)） 體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求 體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則 已發(fā)布的指導(dǎo)原則20資料形式 1.倫理委員會(huì)書(shū)面意見(jiàn) 2.方案及報(bào)告簽章要求：臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)公章 3.報(bào)告附件：數(shù)據(jù)（需由臨床試驗(yàn)操作者、復(fù)核者簽字，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)蓋章） 4.校準(zhǔn)品、質(zhì)控品不需要提供臨床試驗(yàn)資料21法規(guī)依據(jù) 體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法（總局令第5號(hào)） 體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求 體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則 已發(fā)布的指導(dǎo)原則22體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則 臨床試驗(yàn)方案1.一般信息（產(chǎn)品信息、臨床試驗(yàn)開(kāi)展時(shí)間和人員、申請(qǐng)人信息）2.臨床試驗(yàn)

6、的背景資料3.試驗(yàn)?zāi)康?.試驗(yàn)設(shè)計(jì)5.評(píng)價(jià)方法6.統(tǒng)計(jì)方法7.對(duì)臨床試驗(yàn)方案修正的規(guī)定8.臨床試驗(yàn)涉及的倫理問(wèn)題和說(shuō)明9.數(shù)據(jù)處理與記錄保存10.其他需要說(shuō)明的內(nèi)容23 試驗(yàn)方法 1.新研制體外診斷試劑的臨床試驗(yàn) 金標(biāo)準(zhǔn) 受試者 同步盲法：在資料中的體現(xiàn)24 2.“已有同品種批準(zhǔn)上市”產(chǎn)品 對(duì)比試劑的選擇 受試者25 變更申請(qǐng)中涉及的產(chǎn)品 變更后產(chǎn)品與變更前產(chǎn)品或已上市同類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)，證明二者等效26總樣本量 三類(lèi)：至少1000例 二類(lèi)：至少200例 PCR法檢測(cè)病原體：至少500例 流式：至少500例 免疫組化：臨床治療用藥相關(guān)或新的臨床意義標(biāo)志物：至少1000；與輔助診斷、鑒別診斷相

7、關(guān)：至少500例。27 血型：至少3000。 新研制體外診斷試劑產(chǎn)品：至少100028 變更事項(xiàng)相關(guān)：1.如條件優(yōu)化、增加與原樣本類(lèi)型具有可比性的其他樣本類(lèi)型：三類(lèi)產(chǎn)品至少為200例，二類(lèi)產(chǎn)品至少為100例，在至少2家（含2家）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展；2.變更抗原、抗體等主要原材料供應(yīng)商、陽(yáng)性判斷值或參考區(qū)間等，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況酌情增加樣本總數(shù)。29臨床試驗(yàn)報(bào)告 （一）首篇 （二）正文 1.1 1.2 1.3 試驗(yàn)管理：對(duì)試驗(yàn)管理結(jié)構(gòu)的描述。主要研究者、主要參加人員、實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制、統(tǒng)計(jì)/數(shù)據(jù)管理情況以及試驗(yàn)中發(fā)生的問(wèn)題及處理措施。30 1.4 試驗(yàn)設(shè)計(jì) （1）樣本量及樣本量確定的依據(jù)。 （2）樣本選

8、擇依據(jù)、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)。 （3）樣本采集、保存、運(yùn)輸方法等。 （4）“金標(biāo)準(zhǔn)”或?qū)Ρ仍噭┑拇_立。 （5）臨床試驗(yàn)用所有產(chǎn)品的名稱(chēng)、規(guī)格、來(lái)源、批號(hào)、效期及保存條件，對(duì)比試劑的注冊(cè)情況。 （6）質(zhì)量控制方法。對(duì)質(zhì)量控制方法進(jìn)行簡(jiǎn)要的闡述。 （7）臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析方法。 （8）試驗(yàn)過(guò)程中方案的修改。31 1.5 臨床試驗(yàn)結(jié)果及分析 定性產(chǎn)品 定量產(chǎn)品32附件 3.1 臨床試驗(yàn)中所采用的其他試驗(yàn)方法或其他診斷試劑產(chǎn)品的基本信息，如試驗(yàn)方法、診斷試劑產(chǎn)品來(lái)源、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)及注冊(cè)批準(zhǔn)情況。 3.2 臨床試驗(yàn)中的所有試驗(yàn)數(shù)據(jù)，需由臨床試驗(yàn)操作者、復(fù)核者簽字，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)蓋章（封面蓋章和騎

9、縫章）。 3.3主要參考文獻(xiàn)。 3.4 主要研究者簡(jiǎn)歷。 3.5 申請(qǐng)人需要說(shuō)明的其他情況等。33法規(guī)依據(jù) 體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法（總局令第5號(hào)） 體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求 體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則 已發(fā)布的指導(dǎo)原則34已發(fā)布的指導(dǎo)原則 腫瘤標(biāo)志物類(lèi) 腫瘤個(gè)體化治療相關(guān)基因 藥物濫用檢測(cè)試劑 流式細(xì)胞儀配套用 病原體IgM HIV Torch系列抗體 過(guò)敏原 HPV 乙肝病毒核酸測(cè)定/分型 丙肝病毒核酸測(cè)定 35方法例數(shù)陽(yáng)性樣本干擾1000HIV-1 400例第三代發(fā)光類(lèi)試 至少劑類(lèi)風(fēng)濕因子對(duì)于我國(guó)流行的 （RF+）,HIV相關(guān)主要基因型（至 病毒，孕婦樣本少3種）每種不 等。

10、舉例 HIV少于10例。經(jīng)過(guò)全面驗(yàn)證的陽(yáng)轉(zhuǎn)血清至少5套。1000HIV-1 400例第四代發(fā)光類(lèi)試 至少劑類(lèi)風(fēng)濕因子對(duì)于我國(guó)流行的 （RF+）, HIV相主要基因型（至 關(guān)病毒，孕婦樣少3種）每種不 本等。少于10例。經(jīng)過(guò)全面驗(yàn)證的陽(yáng)轉(zhuǎn)血清盤(pán)至少10套。至少10份單獨(dú)抗原陽(yáng)性樣本。36方法例數(shù)陽(yáng)性樣本干擾核酸檢測(cè)(NAT)（定 至少500量）HIV-1 450例對(duì)于我國(guó)流行的主 HIV相關(guān)病毒。要基因型（至少3抗病毒治療藥物、種）每種不少于30例，應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。核酸檢測(cè)(NAT)（定 至少500性）HIV-1 300例對(duì)于我國(guó)流行的主 HIV相關(guān)病毒。要基因型（至少3抗病毒治療藥物、種）每

11、種不少于30例，應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。免疫印記 （WB）至少1000HIV-1 400例類(lèi)風(fēng)濕因子（RF+）, 相關(guān)病毒，孕婦樣本等。對(duì)于我國(guó)流行的主要基因型（至少3種）每種不少于10例。37方法例數(shù)陽(yáng)性樣本干擾基因耐藥突變至少500HIV-1 450例抗病毒治療藥物、對(duì)于我國(guó)流行的主 相關(guān)病毒。要基因型（至少3種）每種不少于30例，應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。蛋白酶基因區(qū)存在典型的耐藥突變的樣本至少100例。逆轉(zhuǎn)錄酶基因區(qū)存在典型的耐藥突變的樣本至少300例。38 腫瘤個(gè)體化用藥 如采用測(cè)序方法作為比對(duì)，應(yīng)提供以下關(guān)于測(cè)序部分的詳細(xì)試驗(yàn)資料 1. 測(cè)序方法原理、測(cè)序儀型號(hào)、測(cè)序試劑及消耗品的相關(guān)信息。 2

12、. 測(cè)序方法所用引物相關(guān)信息，如基因區(qū)段選擇，分子量、純度、功能性實(shí)驗(yàn)等資料。引物設(shè)計(jì)應(yīng)合理涵蓋考核試劑擴(kuò)增的靶核酸區(qū)段、位點(diǎn)、及所有突變類(lèi)型。 3. 對(duì)所選測(cè)序方法的分析性能進(jìn)行合理驗(yàn)證，尤其是最低檢測(cè)限的確認(rèn)，建議將所選測(cè)序方法與申報(bào)試劑的相關(guān)性能進(jìn)行適當(dāng)比對(duì)分析。 4. 測(cè)序方法應(yīng)建立合理的陽(yáng)性質(zhì)控品和陰性質(zhì)控品對(duì)臨床樣本的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行質(zhì)量控制。 5. 提交有代表性的樣本測(cè)序圖譜及結(jié)果分析資料。39常見(jiàn)問(wèn)題 數(shù)據(jù)分散40 各類(lèi)型樣本例數(shù)欠缺 不同采樣方式41 基因分型試劑各種情形陽(yáng)性應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求42 臨床預(yù)期用途的泛泛化，如“輔助診斷”，實(shí)則該類(lèi)試劑臨床公認(rèn)用于用藥指導(dǎo)，需要與適用藥

13、物的樣本進(jìn)行部分臨床藥物代謝酶系列：CYP2C1943討 論 無(wú)已上市產(chǎn)品比對(duì)？已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品作為對(duì)照的意義：方法被確立、性能經(jīng)過(guò)充分評(píng)估、臨床已應(yīng)用可以作為參照系。所選對(duì)比在境外上市？公認(rèn)方法/金標(biāo)準(zhǔn)試劑？全新方法靈敏度更高？行不行？充分的證據(jù)，1.證明對(duì)照方法/試劑的科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性（性能、所檢標(biāo)志物）,2.性能的評(píng)價(jià)及確立44 無(wú)疑，這將是更加需要被驗(yàn)證充分的臨床試驗(yàn)well validated45 臨床試驗(yàn)核查要點(diǎn) 2016年醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn) （2016年5月18日，征求意見(jiàn)稿） 體外診斷試劑部分46臨床核查 數(shù)據(jù)溯源 過(guò)程記錄：樣本、儀器、試劑采集、儲(chǔ)存、使用 編盲問(wèn)題 執(zhí)行方

14、案的符合性：對(duì)比試劑、復(fù)核、第三方試劑 方案的修改、備案47實(shí)例： HLA-DQB1核酸分型檢測(cè)試劑盒(PCR-SBT法)臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告： 請(qǐng)按照產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)【實(shí)驗(yàn)結(jié)果的解釋】對(duì)結(jié)果進(jìn)行分群細(xì)化統(tǒng)計(jì)。請(qǐng)?zhí)峁┰谂R床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)資料不少于200例，應(yīng)包括常見(jiàn)的骨髓移植類(lèi)型；按照說(shuō)明書(shū)聲稱(chēng)，增加器官移植病例至少滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。48 沙眼衣原體(CT)核酸檢測(cè)試劑盒(PCR-熒光法) （1）應(yīng)統(tǒng)計(jì)本次臨床研究入組臨床樣本的背景信息。統(tǒng)計(jì)應(yīng)分為不同樣本類(lèi)型進(jìn)行分別統(tǒng)計(jì)。（2）請(qǐng)重新提交臨床研究原始資料，應(yīng)包括年齡，型別，臨床癥狀等。（3）請(qǐng)?jiān)诜桨钢忻鞔_疾病組入選標(biāo)準(zhǔn)，人群選擇依據(jù)。49 臨床試

15、驗(yàn)應(yīng)符合流行性感冒病毒核酸檢測(cè)試劑注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則的要求：（1）若本產(chǎn)品適用多于一種的樣本類(lèi)型，應(yīng)以一種為主完成完整的臨床試驗(yàn)和數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，其他樣本類(lèi)型分別完成至少200例試驗(yàn)，每種樣本類(lèi)型陽(yáng)性樣本不少于100例。若本產(chǎn)品僅適用于一種樣本類(lèi)型，請(qǐng)臨床研究單位確認(rèn)本次臨床試驗(yàn)所采用的樣本類(lèi)型。（2）請(qǐng)按照上述指導(dǎo)原則的要求補(bǔ)充一定數(shù)量新鮮樣本進(jìn)行本產(chǎn)品與流感病毒分離培養(yǎng)方法的對(duì)比試驗(yàn)，每種樣本類(lèi)型不少于30例病毒培養(yǎng)陽(yáng)性樣本。（3）臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)匯總表中請(qǐng)補(bǔ)充臨床診斷信息，并經(jīng)操作者和復(fù)核者簽字。（4）臨床試驗(yàn)報(bào)告中缺少附件（所用試劑說(shuō)明書(shū)），請(qǐng)補(bǔ)充提交，并請(qǐng)注意，對(duì)比試劑的適用范圍、檢測(cè)性能等

16、應(yīng)適合于本次臨床試驗(yàn)。（5）臨床試驗(yàn)中陽(yáng)性樣本應(yīng)包括本產(chǎn)品適用的甲流病毒不同亞型，陰性樣本中應(yīng)考慮的交叉反應(yīng)的驗(yàn)證需要。請(qǐng)確認(rèn)本次臨床試驗(yàn)的樣本是否符合要求，如是，可在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)匯總表格中補(bǔ)充相關(guān)信息，并在統(tǒng)計(jì)分析中分別統(tǒng)計(jì)，若否，請(qǐng)相應(yīng)補(bǔ)充樣本。上述臨床試驗(yàn)補(bǔ)充資料應(yīng)經(jīng)臨床機(jī)構(gòu)簽章。50 1.完善試驗(yàn)結(jié)果與肺癌分期的相關(guān)性分析資料，應(yīng)從肺癌分期（IIV期）、病理分型（小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌）及部位（中央型、周?chē)停┑冉嵌冗M(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。每一分期、每一病理分型及每一部位肺癌均應(yīng)包括一定數(shù)量的病例，其中應(yīng)包括大量的早期病例。2.良性病變的入組人員病種應(yīng)分類(lèi)區(qū)分，不同的良性病例均應(yīng)包括一定數(shù)量的病例，并分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。3.病例選擇：病例應(yīng)根據(jù)聲稱(chēng)的產(chǎn)品預(yù)期用途進(jìn)行選擇，應(yīng)符合產(chǎn)品的適用人群，確診的肺癌病例應(yīng)只包括少數(shù)病例，請(qǐng)補(bǔ)充適用病例至1000例，所有病例均應(yīng)有最后明確的診斷結(jié)果。請(qǐng)根據(jù)臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，確認(rèn)產(chǎn)品用途。4.臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表應(yīng)包括患者的年齡、性別、病理類(lèi)型、分期、發(fā)病部位、臨床診斷等具體信息