2022年POEMS綜合征診療進展（全文）

1、2022年POEMS綜合征診療進展(全文)POEMS綜合征是一種病因和發(fā)病機制尚不明確的少見的漿細胞疾病，其 主要臨床表現(xiàn)為多發(fā)性神經(jīng)病變(polyneuropathy , P)、臟器腫大 (organomegaly , 0)、內(nèi)分泌病變(endocrinopathy , E)、M 蛋白血癥 (monoclonal gammopathy , M)和皮膚改變(skin changes , S)oPOMES綜合征開展歷史POEMS綜合征是一種少見的漿細胞疾病，患病率約為03/100 000 ,男 性發(fā)病率稍高于女性。1956年Crow首次報道了 1例骨髓瘤病例合并有 不能解釋的多發(fā)性神經(jīng)病變，19

2、68年Fukasal將其作為一個獨立的綜合 征，1980年Bardwick等總結該病5種主要表現(xiàn),將其命名為POEMS 綜合征。POEMS綜合征發(fā)病機制POEMS綜合征發(fā)病機制目前還不確定。既往認為其主要跟病毒感染(人 類皰疹病毒-8、EB病毒)、細胞因子(IL-邛、IL-6、TNF-a VEGF )相 關，研究顯示IL-6單抗、VEGF單抗治療POEMS綜合征效果不佳，但是 抗?jié){細胞治療有效。目前認為克隆性漿細胞是POEMS綜合征發(fā)病的關鍵 驅(qū)動因素。POEMS綜合征的漿細胞有何不同？由北京協(xié)和醫(yī)院報道的20例POEMS綜合征患者的FISH檢測結果顯示: IGH易位發(fā)生率到達45% , t

3、( 11 ;14 )和13q-發(fā)生率較高，沒有檢測到 17p-和t(14;16)o根據(jù)我中心未發(fā)表的52例POEMS綜合征患者FISH 數(shù)據(jù)顯示，1 q21 +的發(fā)生率占到25% ,也沒有檢測到17p-和t(14;16)。日本學者對20例POEMS綜合征患者的全外顯子測序，研究結果顯示， POEMS綜合征中高頻突變基因主要有EHD1 ZEML4 ,HEPHL1 ,HIPK1 , KLHL6 , LTB , PCDH10oPOEMS綜合征區(qū)別于其他漿細胞疾病的一個特點是:IGLV胚系基因取用 存在限制性，IGLV胚系基因60個，83%的患者取用的IGLV1-40和 IGLV1-44這兩個片段,存

4、在限制性。另外，有研究顯示POEMS綜合征的漿細胞可以分泌血管內(nèi)皮生長因子 (VEGFXPOEMS綜合征的診斷POEMS綜合征的診斷，需要符合兩條必要標準：多發(fā)性周圍神經(jīng)病、單 克隆漿細胞(兩條都需要符合，缺一不可)；三條主要標準：血VEGF升 高、Castleman病、硬化性骨病(需要符合其一X另外,六條次要標準： 視乳頭水腫、內(nèi)分泌病變、皮膚病變、器官腫大、肢體水腫/漿膜腔積液、血小板增多（需要符合其一POEMS綜合征患者中，大約有11-13%的患者存在Castleman病,少部 分的Castleman病的臨床表現(xiàn)非常接近POEMS綜合征，但Castleman 病無克隆性漿細胞存在。證實P

5、OEMS綜合征患者存在克隆性漿細胞,最敏感的方法仍是M蛋白 檢測。POEMS綜合征患者的M蛋白陽性率可到達95% ,而血清游離清 鏈比值異常陽性率僅為13-18% ,通過骨髓流式或骨髓活檢檢測克隆性漿 細胞的陽性率為50-60%。另外，由于糖尿病和甲減在人群中的高發(fā)生率， 目前不作為POEMS綜合征內(nèi)分泌病變的診斷依據(jù)。新型診斷分子I型膠原氨基端肽（P1NP ）為骨代謝相關分子，在POEMS綜合征中高表達，并且與疾病的活性存在相關性。目前，I型膠原氨基端 肽還未作為臨床常規(guī)的診斷分子，推廣應用還需要進一步的臨床驗證。POEMS綜合征的治療POEMS綜合征為多系統(tǒng)疾病，需對患者進行綜合治療。除了

6、針對原發(fā)病 進行抗?jié){細胞治療，還需進行多系統(tǒng)的輔助治療，包括物理治療、康復治 療、胸腹水引流、精神心理疏導、內(nèi)分泌激素替代療法、預防感染、止痛 等。抗?jié){細胞治療是POEMS綜合征最關鍵的治療，目前尚沒有標準化的治療 方案。針對孤立性病灶，一般采用手術或者局灶放療；對于彌散性病灶那么 需進行全身治療，常用的治療方案包括：烷化劑+激素（Md 自體造血 干細胞移植（ASCT1來那度胺+地塞米松（Rd X沙利度胺+地塞米松（TD 硼替佐米為基礎的方案（VD、CBD X尚在臨床探索中的治療藥物還包括： 伊沙佐米、CD38單抗、BCMA-CART等。局灶放療治療POEMS綜合征在一項以放療作為孤立性病灶一

7、線治療方案的臨床研究中，血液血緩解率 為37% , VEGF緩解率為14%，臨床病癥緩解率為47% , 4年OS率和 PFS率分別為97%和52%O局灶放療治療POEMS有效率較低，緩解持 續(xù)時間短。烷化劑聯(lián)合激素治療POEMS綜合征一項采用馬法蘭聯(lián)合地塞米松（MDex ）的臨床研究結果顯示，血液學客 觀緩解率（ORR ）為80.6% ,其中完全緩解率（CR ）為38.7% ,神經(jīng)癥 狀緩解率為100%。采用MDex方案治療POEMS綜合征有較高的神經(jīng)癥 狀緩解率。自體造血干細胞移植（ASCT）治療POEMS綜合征Mayo醫(yī)學中心采用ASCT治療POEMS綜合征的臨床研究顯示,5年無 進展生存

8、期（PFS ）為75% ,5年總生存期為94%，血液完全緩解率（CR ） 高達57%，植入綜合征的發(fā)生率高達30%。另外,一項歐洲多中心大樣 本回顧性研究采用ASCT方法治療POEMS綜合征患者，其CR率到達 48.5% ,植入綜合征的發(fā)生率為23%。自體造血干細胞移植（ASCT ）治 療POEMS綜合征有較高的完全緩解率，但植入綜合征發(fā)生率較高。免疫調(diào)節(jié)劑治療POEMS綜合征一項多中心隨機對照臨床研究比照了沙利度胺聯(lián)合地塞米松（TD ）和撫慰 劑聯(lián)合地塞米松兩組的療效，研究終點為血清VEGF的下降幅度，結果顯 示TD治療組的血清VEGF下降率顯著高于撫慰劑組。一項來那度胺聯(lián)合地塞米松（Rd

9、）治療POEMS綜合征的前瞻性的II期臨 床試驗結果顯示，經(jīng)過Rd治療后工R率為46% , VEGF緩解率為83% , 神經(jīng)病癥緩解率為95%0 3年PFS率為75% , 3年OS率為90% ,動靜 脈血栓的發(fā)生率為30%。來那度胺治療POEMS綜合征有較高的緩解率, 但動靜脈血栓發(fā)生風險增加。蛋白酶體抑制劑治療POEMS綜合征我中心一項回顧性研究結果顯示采用減低劑量的硼替佐米治療POEMS綜 合征可以取得較好療效，該研究共納入了 20例患者，采用CBD （硼替佐 米/環(huán)磷酰胺/地塞米松）的方案治療。硼替佐米的劑量為1 mg/m2 ,客觀 緩解率（ORR ）達76.8% , CR率為41.2%

10、 , VEGF有效率為88.2% ,神 經(jīng)病癥緩解率為95.0% ,在治療中并未發(fā)現(xiàn)硼替佐米加重患者周圍神經(jīng)病 變的情況，可能的原因包括：1 ）硼替佐米劑量減低，神經(jīng)毒性減少；2 ） 兩者致周圍神經(jīng)病變的機制不同，硼替佐米致周圍神經(jīng)病變的機制主要是 因為抑制了神經(jīng)元細胞的NF-b通路，阻斷了神經(jīng)生長因子基因的轉(zhuǎn)錄, 而POEMS綜合征致周圍神經(jīng)病變的機制主要是由于神經(jīng)內(nèi)膜的微血管病 變。一項回顧性研究比擬了 MDex、ASCT、Ldex三種方案治療POEMS綜合 征的療效ASCT相較于其他兩種方案血液學緩解率和VEGF緩解率較高, 而M Dex方案的周圍神經(jīng)病變緩解率更優(yōu)。針對于生存率的比擬,M Dex、 ASCT要優(yōu)于Ldex方案。新治療方案的探索采用伊沙佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺及地塞米松的方案（ICD ）治療新診斷POEMS 綜合征的多中心