制劑處方工藝變更研究思路1

1、制劑處方工藝的變更研究思路 主講人：何伍講習(xí)組成員：張震、陳震藥品審評(píng)中心2006年11月 1 目 錄1 前言2 制劑處方及工藝變更研究的總體思路3 制劑處方變更4 制劑生產(chǎn)工藝變更5 常見(jiàn)問(wèn)題分析5 總結(jié) 2 前 言補(bǔ)充申請(qǐng)是完善藥品注冊(cè)工作的重要內(nèi)容 申報(bào)量不斷增加。其中，處方變 更及制備工藝變更的比例較高提升產(chǎn)品質(zhì)量藥品放大生產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)問(wèn)題相關(guān)注冊(cè)法規(guī)的出臺(tái)3制劑處方變更情況 變更輔料來(lái)源、型號(hào)、級(jí)別、規(guī)格 變更輔料種類 變更輔料用量 關(guān)聯(lián)變更 制劑生產(chǎn)工藝變更情況 變更生產(chǎn)設(shè)備 變更生產(chǎn)工藝條件 變更藥品生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制方法及限度關(guān)聯(lián)變更 4現(xiàn) 狀 不同國(guó)家或地區(qū)對(duì)補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)管理 和技

2、術(shù)要求存在差異 國(guó)內(nèi)缺乏明確的技術(shù)指導(dǎo)重點(diǎn)介紹 處方及工藝變更研究的基本思路 處方及工藝變更需要進(jìn)行的研究工作 研究中一些需要關(guān)注的問(wèn)題希 望 盡可能提供有益的參考和幫助 5 制劑處方及工藝變更研究的總體思路變更對(duì)藥品的影響程度 涉及的輔料是否為影響制劑藥物溶出/釋放行為的關(guān)鍵性輔料 填充劑等非釋藥控制性輔料變更 釋藥控制關(guān)鍵性輔料如緩釋材料種類或用量等變更 藥物釋放行為 體內(nèi)生物利用度等 生產(chǎn)工藝是否涉及關(guān)鍵環(huán)節(jié)或重要參數(shù) 乳劑的乳化過(guò)程 原料藥加入順序 乳劑 真溶液 6 制劑的特性 對(duì)于不同特性制劑，處方、工藝變更對(duì)質(zhì)量、療效和安全性造成的影響可能不同。 緩釋、控釋制劑藥物需要按照臨床治療

3、需要在較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)緩慢釋放，生產(chǎn)和質(zhì)控難度大，一般認(rèn)為緩釋、控釋制劑處方工藝變更對(duì)產(chǎn)品的影響可能較普通制劑要大，尤其是可能對(duì)體內(nèi)生物利用度造成的影響，通過(guò)體外研究工作很難進(jìn)行分析和預(yù)測(cè)，也很難通過(guò)體外研究工作說(shuō)明問(wèn)題。 7輔料的性質(zhì) 關(guān)注新輔料是否可能顯著影響產(chǎn)品在胃 腸道排空或吸收，尤其是一些可能影響 藥物體內(nèi)吸收的輔料，如表面活性劑。 關(guān)注輔料性質(zhì)（HPMCK4M-HPMCE4M） 8藥物的生物學(xué)性質(zhì) 對(duì)評(píng)價(jià)制劑變更對(duì)體內(nèi)吸收速度與程度影響有幫助 藥物最小有效水平與最小中毒水平之間的幅度如何，即治療指數(shù)情況 對(duì)于治療指數(shù)窄的藥物，處方變更可能會(huì)對(duì)藥品安全性和有效性造成顯著影響，需要進(jìn)行全面

4、、嚴(yán)格的研究工作來(lái)支持這種變更的合理性。 藥品中活性物質(zhì)是否為了不被全身或局部吸收 。9藥物藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，如是否為線性動(dòng)力學(xué)，吸收情況 藥物若為線性動(dòng)力學(xué)且完全吸收藥物為非線性動(dòng)力學(xué)模式-處方及工藝變更對(duì)產(chǎn)品帶來(lái)的微小變化則可能造成體內(nèi)血藥水平顯著波動(dòng)-需要進(jìn)行全面的研究 10 制劑處方變更 變更輔料用量 變更輔料種類 變更輔料來(lái)源、型號(hào)或級(jí)別對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效的影響II類變更 證明變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)不產(chǎn)生影響III類變更 證明對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)不產(chǎn)生負(fù)面影響11 體外顯示，變更前藥物釋放比變更后慢，但均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)釋放度檢查要求。 但人體試驗(yàn)結(jié)果顯示，前BA僅有60-70。 12較大變更顯著變化

5、通過(guò)系列的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)沒(méi)有產(chǎn)生負(fù)面影響（單憑藥學(xué)研究工作可能無(wú)法完全證明，可能需要研究工作等）中度變更 限定條件的變化 通過(guò)相應(yīng)的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)不產(chǎn)生影響 （一般通過(guò)藥學(xué)研究工作）微小變更 限定條件的微小變化 憑借經(jīng)驗(yàn)、藥學(xué)方面研究工作可以證明對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)基本不產(chǎn)生影響技術(shù)分類13類變更 限定條件的變化 一般通過(guò)相應(yīng)的藥學(xué)研究工作證明 變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)不產(chǎn)生影響 不需要進(jìn)行體內(nèi)研究哪些具體變更情況屬于II類變更？需滿足哪些限定條件（前提條件）？研究工作內(nèi)容及研究工作的重點(diǎn)？ 14 II類變更：變更輔料用量 具體變更情況 1 普通固體制劑 崩解劑：淀粉6（WW） 包衣液：組

6、成不變，2（WW） 潤(rùn)滑劑：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣0.5（WW），其它 2（WW） 助流劑：滑石粉2（WW），其它2（WW） 片劑填充劑：10（WW）；對(duì)于治療指數(shù)窄的藥 物，或低溶解性及體通透性藥物，調(diào)整幅度5（WW） 制粒溶液體積發(fā)生變更，但固體物質(zhì)總量沒(méi)有改變 15 II類變更：變更輔料用量（續(xù)上頁(yè)）只調(diào)整了溶劑用量：或制粒溶液組成不變，用量變更10（WW） 刪除或降低著色劑用量需要注意的問(wèn)題： 輔料用量變更均按原處方單劑量理論重量計(jì)算，藥物含量按標(biāo)示量的100計(jì)算。如片劑原理論片重，顆粒劑原每袋理論重量幅度總和以每種輔料變更量的絕對(duì)值累加計(jì)算，無(wú)論輔料用量是增加還是減少。 輔料變更種類多于

7、一種時(shí)，輔料用量變更幅度總和以每種輔料變更量的絕對(duì)值累加計(jì)算，無(wú)論輔料用量是增加還是減少。輔料變更幅度總和一般在10以內(nèi)。 16舉例172 口服緩釋/控釋制劑、腸溶制劑 非釋藥控制性輔料：以原處方單劑量理論重量計(jì) 算，10（WW） 釋藥控制輔料：以原處方中釋藥控制性輔料總量計(jì) 算，10（WW）。對(duì)于治療指數(shù)窄的藥物， 5（WW）。 刪除著色劑或降低著色劑用量，刪除或減少著色劑中的一種或多種組分。例：片芯 藥物A 10mg 10mg 微晶纖維素 60mg 65mg（5mg，5） 輔料 25mg 25mg 包衣 乙基纖維素 5mg 6mg（1mg，20） 10mg 18 II類變更：變更輔料用量3

8、 半固體制劑 包括凝膠劑、霜?jiǎng)?，軟膏劑等非無(wú)菌局部給藥制劑 刪除或降低矯味劑，著色劑，香精等用量。 輔料用量：10（WW）4 非無(wú)菌液體制劑（包括口服溶液劑等） 刪除或降低矯味劑，著色劑，香精等用量。 處方中增粘劑：10（WW） 其他輔料：應(yīng)不屬于可能影響藥物體內(nèi)吸收的，用 量變更幅度參照增粘劑用量變更。5 注射劑 苯甲醇用量變更：1（WW） 19 II類變更：變更輔料用量前提條件1 變更前后藥物溶出釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化參數(shù)或指標(biāo)保持一致。2 除產(chǎn)品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有改變或更加嚴(yán)格。 20 輔料用量II類變更研究工作的重點(diǎn)說(shuō)明變更具體情況，對(duì)新處方進(jìn)行

9、相應(yīng)研究。對(duì)變更前后產(chǎn)品進(jìn)行比較性研究，重點(diǎn)證明變更前后藥物溶出釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化參數(shù)或指標(biāo)保持一致。 如研究發(fā)現(xiàn)處方變更后出現(xiàn)新雜質(zhì)，需注意研究和分析雜質(zhì)的毒性。 項(xiàng)目的選擇？ 劑型特性、藥物性質(zhì) 與體內(nèi)吸收和療效有關(guān) 21 輔料用量II類變更研究工作的重點(diǎn) 藥物以混懸狀態(tài)存在的半固體制劑，液體制劑 證明變更前后藥物粒子大小及分布沒(méi)有改變 晶型保持一致 變更前后藥物釋放行為（半固體制劑） 口服固體制劑 變更前后溶出釋放行為相似性 藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制的一項(xiàng)重要內(nèi)容，保證批間 產(chǎn)品質(zhì)量一致性 比較變更前后產(chǎn)品相似性或差異程度的重要方法。 22體內(nèi)吸收主要依賴于制劑中藥物溶

10、解，溶出及藥物在胃腸道的滲透性等方面 藥物溶出行為與體內(nèi)吸收某些情況下是相關(guān)的。 23 藥物的水溶解性 可根據(jù)pH7.5范圍溶解藥物單次最大給藥量的介質(zhì)的體積來(lái)決定。如單次最大給藥劑量的藥物可溶于不多于250ml的介質(zhì)中，則該藥物認(rèn)為是高溶解性的。 藥物對(duì)腸壁的滲透性 反映藥物透過(guò)人體腸壁膜的性能。 FDA等權(quán)威資料 滲透性高的藥物 萘普生、咖啡因、茶堿、維拉帕米等 滲透性低的藥物 阿莫西林、雷尼替丁、聚乙二醇等 24普通口服固體制劑原料藥屬于高溶解性，高通透性的 餐后胃平均保留（排空）T50是1520min。 當(dāng)藥物在0.1N鹽酸中15min溶出85以上時(shí)，一般認(rèn)為藥物體內(nèi)吸收速度與程度不再

11、依賴于胃排空速率，除非處方中含顯著影響藥物吸收輔料。 如藥物溶出比胃排空速率慢，則需要在多種介質(zhì)中對(duì)藥物溶出行為進(jìn)行考察。 溶出比較試驗(yàn) 介質(zhì)：建議首選900ml 0.1N HCl 方法：轉(zhuǎn)藍(lán)法（100rpm）,槳法（50rpm） 如果15min85 如果15min85 多種pH介質(zhì)比較 25普通口服固體制劑原料藥屬于高溶解性，低通透性的 體內(nèi)吸收主要限速步驟 藥物滲透過(guò)程 藥物溶出過(guò)程 溶出比較試驗(yàn) 首選標(biāo)準(zhǔn)中溶出度檢查條件 標(biāo)準(zhǔn)中未收載產(chǎn)品申請(qǐng)上市時(shí)質(zhì)量研究和穩(wěn)定性考慮中選擇的溶出度檢查方法。 26普通口服固體制劑原料藥屬于低溶解性，高通透性的 體內(nèi)吸收主要限速步驟 藥物溶出過(guò)程 溶出比較

12、試驗(yàn) 不同pH介質(zhì)進(jìn)行溶出比較 可選擇水、0.1N鹽酸及pH4.57.5緩沖液 膠囊或含明膠包衣的片劑，可采用含酶的人工胃液或 人工腸液 一般不使用含有機(jī)溶劑的介質(zhì) 有充分依據(jù)，介質(zhì)中可加適量的表面活性劑 原料藥和處方中輔料屬于pH非敏感型的，溶出曲線比 較可僅采用2種緩沖體系進(jìn)行。 27 緩釋、控釋制劑 標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的釋放度檢查方法 至少三種不同介質(zhì)（水、0.1NHCI、pH4.5、 pH6.8的緩沖液） 有充分依據(jù)，介質(zhì)中可加適量的表面活性劑。 腸溶制劑 標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的釋放度檢查方法 0.1NHCI（2hr） pH4.5至7.5緩沖液 除標(biāo)準(zhǔn)中釋放度檢查規(guī)定的轉(zhuǎn)速外，需考察其他兩種轉(zhuǎn)速條件下藥

13、物釋放情況 例如，轉(zhuǎn)籃法，轉(zhuǎn)速可選擇50、100、150rpm 28 比較方法模型依賴法非模型依賴方法，如計(jì)算相似因子f2f250log1（1n）t=1n(Rt-Tt)2-0.5100n：取樣時(shí)間點(diǎn)（n3）Rt：變更前制劑藥物溶出釋放Tt：變更后制劑藥物溶出釋放 當(dāng)f2值在50100范圍認(rèn)為兩條溶出釋放曲線相似。 29相似因子f2比較需滿足以下條件： 取樣時(shí)間點(diǎn)根據(jù)劑型及產(chǎn)品特點(diǎn)合理設(shè)置普通制劑：除0時(shí)外至少有3個(gè)，如5、15、30、45min緩釋控釋制劑：除0h外1、2、4h（4h后每間隔2h）腸溶制劑：緩沖液中15、30、45、60、120min取樣 每個(gè)處方樣品至少采用12個(gè)劑量單位 計(jì)

14、算時(shí)藥物溶出達(dá)到85以上的時(shí)間點(diǎn)只能選取一個(gè) 普通制劑：藥物溶出90以上或達(dá)到溶出平臺(tái)緩釋控釋制劑、腸溶制劑：藥物釋放80以上或達(dá)到釋放平臺(tái) 30相似因子f2比較需滿足以下條件：普通制劑：除0時(shí)外，第1個(gè)時(shí)間點(diǎn)的變異系數(shù)不得超過(guò)20，從第2個(gè)時(shí)間點(diǎn)至最后1個(gè)時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)小于10。緩釋/控釋制劑、腸溶制劑：從第2個(gè)時(shí)間點(diǎn)至最后1個(gè)時(shí)間點(diǎn)釋放結(jié)果的變異系數(shù)小于10，且各取樣時(shí)間點(diǎn)變更前后藥物釋放數(shù)據(jù)的平均值之差應(yīng)小于15。 31舉例（Phenylbutazone片）滿足以上條件f261.80具有相似性樣品檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)至少1-2批樣品進(jìn)行3-6個(gè)月長(zhǎng)期留樣考察， 并與原產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進(jìn)行

15、比較 32 咪唑立賓片【申請(qǐng)事項(xiàng)】 調(diào)整乳糖用量（3.3） 增加薄膜包衣工藝（3.3） 片劑表面拋光片芯變更前變更后咪唑立賓25.0mg25.0mg無(wú)水乳糖91.5mg86.5mg輔料A20.0mg20.0mg輔料B10.0mg10.0mg潤(rùn)滑劑3.5mg3.5mg歐巴代包衣/5mg巴西棕櫚蠟/微量33【研究工作】變更前后溶出比較研究 水、pH1.2、pH4.0、pH6.8四種介質(zhì)中溶出曲線基本一致三批產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) 三批中試驗(yàn)產(chǎn)品經(jīng)40/RH75加速實(shí)驗(yàn)6個(gè)月，各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明顯變化，與原處方產(chǎn)品加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。不需要進(jìn)行人體生物等效性實(shí)驗(yàn)。溶出度和含量測(cè)定方法的方法學(xué)驗(yàn)證。 34

16、 II類變更：變更輔料來(lái)源、型號(hào)或級(jí)別具體變更情況用同樣功能特性輔料替代另一種輔料植物源性或合成輔料替代動(dòng)物源性輔料玉米淀粉替代小麥淀粉一種型號(hào)輔料替代另一種型號(hào)相同輔料前提條件變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療 效有關(guān)的重要理化參數(shù)或指標(biāo)保持一致。除產(chǎn)品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有改變或更加嚴(yán)格。輔料的功能特性一致。 35 II類變更：變更輔料來(lái)源、型號(hào)或級(jí)別研究驗(yàn)證工作 同變更輔料用量 此類變更一般認(rèn)為對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)影響不顯著，但輔料型號(hào)或級(jí)別、分子量變更可能引起藥物溶出/釋放行為改變（一般伴隨用量改變）。此時(shí)變更研究思路及需要進(jìn)行的研究工作與變更輔料用量中III類變更是一

17、致的！ 注意36 II類變更：變更輔料種類具體變更情況增加或刪除著色劑、芳香劑、矯味劑，但其在處方中含量 不多于2（WW）或2（WV）固體制劑增加水溶性薄膜包衣材料或增加制劑外觀拋光材 料等前提條件變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療 效有關(guān)的重要理化參數(shù)或指標(biāo)保持一致。除產(chǎn)品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有改變或更加嚴(yán)格。研究驗(yàn)證工作 同變更輔料用量 37 III類變更具體變更情況緩釋控釋制劑中釋藥控釋性輔料用量變化幅度大于10，或釋藥控釋性輔料種類發(fā)生變化普通片劑處方中輔料種類、用量發(fā)生重大變化半固體制劑添加了新的滲透促進(jìn)劑制備混懸型半固體制劑原料藥的晶型發(fā)生改變注射劑除苯甲醇用量外，輔料種類、用量發(fā)生變更 對(duì)藥品品質(zhì)均可能產(chǎn)生較顯著的影響，需要進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證工作 共性38 III類變更研究驗(yàn)證工作1說(shuō)明處方變更必要性，證明處方變更的合理性。 如涉及生產(chǎn)過(guò)程變更，對(duì)新生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行研究驗(yàn)證。2根據(jù)變更情況、制劑特點(diǎn)、藥物性質(zhì)，對(duì)變更前后藥品進(jìn)行比較性研究，重點(diǎn)證明處方變更并未引起產(chǎn)品與吸收及體內(nèi)療效有關(guān)的