藥物臨床試驗管理和質(zhì)量控制課件(PPT 55頁)

1、聲 明本次演講內(nèi)容僅為個人理解與觀點，不代表任何機構(gòu)，僅供參考第1頁，共55頁。匯報內(nèi)容 一 藥物臨床試驗質(zhì)量控制的一些概念二 藥物臨床試驗過程中的質(zhì)量控制第2頁，共55頁。什么是質(zhì)量？影響質(zhì)量的因素？第3頁，共55頁。安全舒適運動功能實現(xiàn)產(chǎn)品設(shè)計產(chǎn)品生產(chǎn)人員素質(zhì)材料質(zhì)量設(shè)計依從質(zhì)量控制制造設(shè)施第4頁，共55頁。藥物臨床試驗的目的藥物臨床試驗的質(zhì)量政府申辦者科研藥品注冊基于科學(xué)依從法規(guī)依從方案方案設(shè)計科學(xué)，倫理數(shù)據(jù)采集真實、完整、規(guī)范、合法數(shù)據(jù)管理規(guī)范統(tǒng)計正確結(jié)論可信第5頁，共55頁。質(zhì)量保證（Quality Assurance, QA）：為保證試驗的進行和數(shù)據(jù)產(chǎn)生、記錄以及報告都符合臨床試驗

2、質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）和相關(guān)法規(guī)要求所建立的有計劃的系統(tǒng)活動。質(zhì)量控制（Quality Control, QC）：在質(zhì)量保證系統(tǒng)內(nèi)所采取的操作技術(shù)和活動，以查證與試驗相關(guān)的活動都符合質(zhì)量要求。第6頁，共55頁。國家層面的QA：制定一系列的相關(guān)法規(guī)藥物臨床試驗機構(gòu)認定制定監(jiān)查稽查視察/核查執(zhí)行部門（QA)：SFDA第7頁，共55頁。申辦方的QA-GCP中的規(guī)定申辦者負責(zé)發(fā)起、申請、組織、監(jiān)查和稽查一項臨床試驗，并提供試驗經(jīng)費?？晌泻贤芯拷M織執(zhí)行臨床試驗中的某些工作和任務(wù)；申辦者選擇臨床試驗的機構(gòu)和研究者，認可其資格及條件以保證試驗的完成；申辦者任命合格的監(jiān)查員，并為研究者所接受 申辦者應(yīng)建立

3、對臨床試驗的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)，可組織對臨床試驗的稽查以保證質(zhì)量。 第8頁，共55頁。申辦方的QA-藥物期臨床試驗管理指導(dǎo)原則（試行）中的規(guī)定 第四條 申辦者應(yīng)建立質(zhì)量保證體系，對I期試驗的全過程進行監(jiān)查和稽查，確保臨床試驗的質(zhì)量，保障受試者的權(quán)益與安全。 第五條 申辦者可以委托合同研究組織（CRO）執(zhí)行I期試驗中的某些工作和任務(wù)。委托前對合同研究組織的研究條件、能力、經(jīng)驗以及相應(yīng)的質(zhì)量管理體系進行評價。當(dāng)合同研究組織接受了委托，則本指導(dǎo)原則中規(guī)定的由申辦者履行的責(zé)任，合同研究組織應(yīng)同樣履行。申辦者對臨床試驗的真實性及質(zhì)量負最終責(zé)任。 第9頁，共55頁。研究機構(gòu)的QA-GCP中的規(guī)定第二十

4、條研究者必須詳細閱讀和了解試驗方案的內(nèi)容，并嚴格按照方案執(zhí)行。 第二十七條研究者應(yīng)保證將數(shù)據(jù)真實、準確、完整、及時、合法地載入病歷和病例報告表。 第二十八條研究者應(yīng)接受申辦者派遣的監(jiān)查員或稽查員的監(jiān)查和稽查及藥品監(jiān)督管理部門的稽查和視察，確保臨床試驗的質(zhì)量。 第10頁，共55頁。研究機構(gòu)的QA：組織構(gòu)架組織職能人員準備試驗設(shè)施制度，SOP，設(shè)計規(guī)范第11頁，共55頁。研究機構(gòu)的QA崗位？誰是乙方？誰是質(zhì)量責(zé)任人？萬一出了質(zhì)量問題，申辦方會首先找到誰？負責(zé)人應(yīng)設(shè)立獨立的QA對自己負責(zé)研究機構(gòu)的QA/QC的職責(zé)及工作內(nèi)容的區(qū)別與聯(lián)系第12頁，共55頁。如何判斷質(zhì)量問題的嚴重程度嚴重：倫理問題數(shù)據(jù)問

5、題（完整性、真實性）一般問題：工作違反方案或SOP，未造成嚴重后果第13頁，共55頁。不存在一點質(zhì)量問題的臨床試驗幾乎不存在第14頁，共55頁。糾正性措施預(yù)防性措施發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問題怎么辦？第15頁，共55頁。藥物臨床試驗質(zhì)量控制的特點： 多方參與 前饋性 規(guī)范，sop 過程環(huán)節(jié)控制 第16頁，共55頁。匯報內(nèi)容 一 藥物臨床試驗質(zhì)量控制的一些概念二 藥物臨床試驗過程中的質(zhì)量控制第17頁，共55頁。藥物臨床試驗的一般過程臨床申報-初步方案臨床批件選擇組長單位和主要研究者起草方案選擇參與中心和其他研究者討論方案申報方確定方案倫理審查統(tǒng)計隨機具體方案，數(shù)據(jù)管理方案試驗藥物、資料等的準備，分發(fā)試驗啟動受試

6、者篩選、入組、試驗藥物的發(fā)放、治療、隨訪，監(jiān)查記錄，數(shù)據(jù)采集中期會議數(shù)據(jù)錄入、數(shù)據(jù)答疑，統(tǒng)計分析總結(jié)報告總結(jié)會議，報告討論第18頁，共55頁。方案設(shè)計申報臨床批件時的方案臨床批件及時更新的研究者手冊，版本號具體研究的目的科學(xué)，倫理相關(guān)法規(guī)指導(dǎo)原則多方參與，充分討論申辦方認可研究病歷、CRF與方案一致，核對十分重要第19頁，共55頁。第20頁，共55頁。第21頁，共55頁。倫理審查資料完整性：常見問題：投票無記錄，缺招募廣告審查資料及時性，版本更新常見問題：研究者手冊內(nèi)容過于陳舊第22頁，共55頁。倫理審查要點研究機構(gòu)是否具備資質(zhì)PI是否具備條件臨床批件中的要求（與倫理有關(guān)的）在試驗方案中是否體

7、現(xiàn) 試驗組的干預(yù)方案對受試者疾病治療是否有可預(yù)期的受益（根據(jù)前期研究結(jié)果，干預(yù)方案有可能緩解、穩(wěn)定、治愈目標(biāo)患者） 第23頁，共55頁。倫理審查要點對照組的干預(yù)方案對受試者疾病治療是否有可預(yù)期的受益 試驗組和對照組的劑量選擇是否合理 試驗組和對照組的療程選擇是否合理 受試者選擇是否排除潛在的風(fēng)險人群 選擇門診患者是否安全可行 洗脫期的維持時間是否對受試者病情帶來潛在的高風(fēng)險 第24頁，共55頁。倫理審查要點通過藥物篩選療效不佳者仍維持原治療方案是否必要，是否存在潛在高風(fēng)險，是否有必要的補救措施 禁止的合并治療是否對患者帶來潛在的風(fēng)險 隨訪時間間隔是否合適 療效指標(biāo)是否符合臨床評價常規(guī)或指南要求

8、 第25頁，共55頁。倫理審查要點安全性檢查、檢驗等檢查指標(biāo)是否足夠受試者出現(xiàn)緊急情況是否有應(yīng)對預(yù)案 受試者招募方式和否合符倫理知情同意書的內(nèi)容是否完整，表達是否符合GCP要求 受試者本人不簽署知情同意書，由其他人代簽理由是否充足 受試者如出現(xiàn)傷害，是否有補償措施 第26頁，共55頁。倫理審查安慰劑安慰劑：是一種偽藥（Dummy Medication)，其外觀，包括劑型、大小、顏色、重量、氣味等都與試驗藥物盡可能保持一致，但不含試驗藥物的成分或含極低的藥物成分 第27頁，共55頁。倫理審查安慰劑藥物臨床試驗中安慰劑一般應(yīng)用于以下幾種情況 為排除藥物后遺效應(yīng)的洗脫期用安慰劑；健康志愿者參與用于對

9、照的試驗；干預(yù)對象為輕癥、功能性疾病、不治療可康復(fù)疾病患者；干預(yù)對象為尚無已知有效藥物可以治療的疾病患者；聯(lián)合治療研究時，有公認可行的標(biāo)準基礎(chǔ)治療；所患疾病無需干預(yù)是目前公認的一個醫(yī)療選擇。第28頁，共55頁。倫理審查安慰劑安慰劑應(yīng)用試驗設(shè)計注意事項需使用安慰劑洗脫的患者必須是輕型患者，洗脫時間10個半衰期以上，但原則上不超過2周；以安慰劑作對照單獨干預(yù)疾病，根據(jù)疾病特點療程足夠即可，并且盡量控制在3個月以內(nèi)，超過3個月，應(yīng)有充分的理由說明；隨訪的時間間隔應(yīng)根據(jù)病情合理設(shè)計，不宜過長；安慰劑對照必須雙盲；接受安慰的受試者必須得到補償（用于洗脫藥物的除外）。 第29頁，共55頁。試驗前申辦方及統(tǒng)

10、計方的準備找site及CI，分中心倫理試驗藥物準備及送達試驗用品準備及送達試驗資料EDC數(shù)據(jù)管理方案合同簽署試驗經(jīng)費監(jiān)察員培訓(xùn)各中心啟動培訓(xùn)的內(nèi)容第30頁，共55頁。第31頁，共55頁。研究者試驗前準備人員分工PI授權(quán)：記錄，簽名樣式無任何的人員分工記錄無授權(quán)記錄，如授權(quán)知情同意無簽字樣張資質(zhì)？研究生第32頁，共55頁。研究者試驗前準備資料準備藥物準備其他試驗用品設(shè)備、設(shè)施處于良好運行狀態(tài)資料沒有清單，無統(tǒng)一的文件要求無交接簽字，移交簽字雙方時間差達僅一個月交接藥物時無藥物保存要求的文字或記錄填寫內(nèi)容不全或不規(guī)范未能證明設(shè)施處于正常運行狀態(tài)，如血壓計，監(jiān)護儀，冰箱所有檢驗項目均有室間質(zhì)控或證明

11、結(jié)果可靠停電的應(yīng)對SOP對溫度有特殊要求的藥物轉(zhuǎn)運，記錄不能證明所有過程均不會影響質(zhì)量第33頁，共55頁。第34頁，共55頁。第35頁，共55頁。試驗前準備啟動培訓(xùn)會議：無啟動培訓(xùn)會議無培訓(xùn)SOP培訓(xùn)內(nèi)容不明確實際研究人員未參加培訓(xùn)第36頁，共55頁。第37頁，共55頁。試驗中篩選受試者知情同意：是否每位篩選受試者均簽署知情同意書（保存原件） 知情同意書簽署時間是否在入組之前 知情同意書是否受試者本人簽署，特殊情況請說明 知情同意書受試者是否留有地址和電話號碼 研究者是否在知情同意書上簽名并留電話號碼 是否交給受試者一份知情同意書 未入組者未保留ICF；代簽；非患者本人簽；無充足的時間；改日期

12、；未給受試者一份；漏項；職業(yè)受試者？未體現(xiàn)知情同意過程，體現(xiàn)足夠的時間第38頁，共55頁。第39頁，共55頁。試驗中入排標(biāo)準：年齡是周歲 檢查在時間窗內(nèi)篩選內(nèi)容是否完整異常值臨床意義的判定疾病診斷是否合理：舉例：藥源性肝病 合并治療是否合理洗脫期是否足夠第40頁，共55頁。試驗中隨機化、入組：遵循隨機隨機信封拆封后，研究者未簽署姓名及拆封日期知情同意時間？拿藥時間？與發(fā)藥記錄一致受試者簽用（鑒用）代碼表的填寫篩選成功率太高篩選、入組表的填寫，時間上不符合邏輯受試者的身份確認第41頁，共55頁。試驗中藥物發(fā)放、回收、保管：不原始回收數(shù)量規(guī)律性太強，如所有的藥物回收率均為100%物料不平衡時間上矛

13、盾庫存表未及時更新，不同批號的藥物未分開記錄庫存表溫度、濕度記錄第42頁，共55頁。試驗中檢驗、檢查：未按方案進行完整檢查，漏項，缺項未及時對結(jié)果進行判斷生物標(biāo)本轉(zhuǎn)運無記錄，無法獲知轉(zhuǎn)運條件的可靠實驗室正常值不統(tǒng)一重新檢查的依據(jù)？異常值無原因追索記錄檢查報告核對不嚴格，如年齡錯誤，性別錯誤等心電圖無專業(yè)的、有資質(zhì)的醫(yī)生進行結(jié)果的判斷，并簽名數(shù)據(jù)能經(jīng)得起邏輯和專業(yè)的推斷，如心電圖第43頁，共55頁。第44頁，共55頁。試驗中干預(yù)：住院病歷無相關(guān)使用試驗藥物的相關(guān)記錄藥物使用不符合方案，如時間間隔其他藥物與試驗藥物混合滴注合并用藥違背方案，填寫不完整，統(tǒng)計時未正確處理患者日記卡無法體現(xiàn)受試者的用藥

14、記錄無受試者風(fēng)險管理第45頁，共55頁。試驗中隨訪：超窗未按方案進行完整的檢驗、檢查將多次藥物一次性給受試者未回收受試者日記卡、剩余藥物、藥物包裝等依從性未計算或計算錯誤第46頁，共55頁。試驗中 不良事件：判斷無標(biāo)準該判不判該記不記，如病志有發(fā)燒描述，而未記錄不良事件未進行計劃外隨訪病情自然進展如何判斷記錄不規(guī)范，術(shù)語，轉(zhuǎn)歸SAE報告的規(guī)范撰寫SAE的規(guī)范報告第47頁，共55頁。試驗中記錄：由監(jiān)查員代替記錄不完整，不及時修改不規(guī)范規(guī)律性修改第48頁，共55頁。試驗中其他問題：一項試驗頻繁更換研究者無CRC研究者責(zé)任心不強，不細心研究者或質(zhì)控員GCP知識和臨床試驗技術(shù)嚴重不足，不知什么是對，什

15、么是錯過于依賴質(zhì)控信息水平嚴重滯后，特別是數(shù)據(jù)管理，造成試驗結(jié)束后大堆的疑問第49頁，共55頁。發(fā)現(xiàn)的一些問題項目資料整理欠規(guī)范，目錄不統(tǒng)一，便于查閱方案無版本號，無申辦方認可的記錄無小結(jié)表啟動會：沒確定人員分工，研究方只有PI、研究醫(yī)生、研究護士參加無簽字樣張無資料接收記錄藥物接收未記錄有效期無篩選表，篩選失敗的未記錄篩選表，篩選成功率太高，大部分為100%，記錄不原始第50頁，共55頁。發(fā)現(xiàn)的一些問題隨機化不規(guī)范，已發(fā)出去的藥物受試者未服用，下次隨訪收回又發(fā)給另一位受試者包裝藥物數(shù)量不夠，回收藥物數(shù)量填寫不規(guī)范，90%以上為“0瓶”方案上明確規(guī)定受試者本人簽字，實際由家屬代簽受試者在知情同意書上的簽名筆跡與簽認代碼表上不一致無任何用藥后記錄的病例未剔除，納入FAS簽認代碼表上藥物編號與實際不相符，為后補，不原始第51頁，共55頁。發(fā)現(xiàn)的一些問題藥物銷毀記錄不規(guī)范，只有一位，無數(shù)量，無銷毀方式合并用藥記錄不全，不規(guī)范受試者入組資料不充分，適應(yīng)癥為藥源性肝損害，受試者接受一天可疑藥物治療，無可疑藥物治療前的肝功數(shù)據(jù)，單憑基線數(shù)據(jù)判斷不可靠無藥物交接時的溫度記錄（對溫度有特殊要求的）AE判斷標(biāo)準，ALT升高至基線前的一倍，未判為AE未及時隨訪，填寫的隨