胃MALT淋巴瘤治療

1、胃MALT淋巴瘤抗Hp治療2021/4/2612010.9.222021/4/2622010.11.12021/4/2632010.12.29埃索美啦唑鎂20mgbid 14d可樂必妥 0.5 qd 14d阿莫西林 1.0 bid 14d增生平 8片 bid 2021/4/2642011.4.142021/4/2652011.7.142021/4/266定義:診斷：胃鏡，超聲內鏡，病理（分級/分期）抗Hp治療 依據 方案 隨訪 預后小結：2021/4/267原發(fā)性胃腸道淋巴瘤原發(fā)性胃腸道淋巴瘤(primary gastrointestinal malignant lymphoma，PGIML)

2、 是最常見的原發(fā)于胃腸道的結外淋巴瘤（占結外30%-40%），發(fā)病率1.505%，占胃部惡性腫瘤的5，在胃惡性腫瘤中占第二位。在病理學分類上，原發(fā)性胃淋巴瘤90.595.0為非霍奇金病B細胞淋巴瘤。1983年Isaacson提出淋巴結外的某些淋巴瘤起源于黏膜相關淋巴組織(MALT)， 1994年歐美Real淋巴瘤分類將胃MALT淋巴瘤列入其中，其中胃MALT淋巴瘤最為常見。 2021/4/268粘膜相關淋巴組織淋巴瘤粘膜相關淋巴組織淋巴瘤(mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma，MALToma): 是指胃、唾液腺、甲狀腺、胸腺等部位原發(fā)的淋巴結外起

3、源的淋巴瘤。它們來自粘膜相關淋巴組織，具有相似的形態(tài)學特征和生物學行為。2021/4/269原發(fā)性胃淋巴瘤Dawson診斷標準(1)全身無淺表淋巴結腫大；(2)外周白細胞計數正常，骨髓檢查未發(fā)現腫瘤細胞；(3)無縱隔淋巴結腫大；(4)X線、腹部CT、腹部超聲及胃鏡檢查證實胃腸道有腫瘤性病變，并有胃鏡活檢或剖腹探查的病理學證據；(5)外科手術時，除胃腸道病灶區(qū)域淋巴結腫大外，無其他部位病灶；(6)肝脾正常。2021/4/26109、 人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2022/7/182022/7/18Monday, July 18, 202210、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2022/7/1

4、82022/7/182022/7/187/18/2022 10:29:02 PM11、人總是珍惜為得到。2022/7/182022/7/182022/7/18Jul-2218-Jul-2212、人亂于心，不寬余請。2022/7/182022/7/182022/7/18Monday, July 18, 202213、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2022/7/182022/7/182022/7/182022/7/187/18/202214、抱最大的希望，作最大的努力。18 七月 20222022/7/182022/7/182022/7/1815、一個人炫耀什么，說明他內心缺少什么。七月 222

5、022/7/182022/7/182022/7/187/18/202216、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2022/7/182022/7/1818 July 202217、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。2022/7/182022/7/182022/7/182022/7/18胃MALT淋巴瘤的診斷標準淋巴濾泡邊緣區(qū)腫瘤細胞為中心細胞樣(CCL)細胞；CCL細胞有向漿細胞分化的傾向；腫瘤細胞浸潤至腺體上皮組織中，破環(huán)腺上皮，形成特征性的淋巴上皮損害；腫瘤性濾泡和反應性淋巴濾泡可同時存在。2021/4/26129、 人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2022/7/182022/7/18Mon

6、day, July 18, 202210、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2022/7/182022/7/182022/7/187/18/2022 10:29:02 PM11、人總是珍惜為得到。2022/7/182022/7/182022/7/18Jul-2218-Jul-2212、人亂于心，不寬余請。2022/7/182022/7/182022/7/18Monday, July 18, 202213、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2022/7/182022/7/182022/7/182022/7/187/18/202214、抱最大的希望，作最大的努力。18 七月 20222022/7/1820

7、22/7/182022/7/1815、一個人炫耀什么，說明他內心缺少什么。七月 222022/7/182022/7/182022/7/187/18/202216、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2022/7/182022/7/1818 July 202217、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。2022/7/182022/7/182022/7/182022/7/18組織學分類B細胞淋巴瘤：MALT(胃、小腸多見)、彌漫性大B細胞性（DLBCL）（胃、大腸、回盲部）、濾泡性（FL）套細胞性（MCL）、BurkittT細胞淋巴瘤：腸病相關性T細胞性（EATL）（小腸大腸回盲）、NK/T細胞性（鼻型）

8、（小腸回盲大腸）、非特異型外周T細胞（pTCL）（胃小腸回盲大腸）。DLBCL、MALT、EATL是最常見的多節(jié)段侵襲類型2021/4/2614二、胃MALT淋巴瘤的特點(1)胃鏡：和胃癌一樣，胃MALT淋巴瘤大多數發(fā)生存胃竇部，其它部位也可發(fā)生。主要表現為扁平隆起，淺表潰瘍或糜爛，巨大腫塊或結節(jié)等。根據其大體形態(tài)可分為淺表型、潰瘍型、浸潤型和結節(jié)型、多發(fā)息肉型，未分類型。有15%可表現為外觀正?；虬唿c狀出血，或粗大皺襞。2021/4/2615內鏡下表現2021/4/26162021/4/26172021/4/26182021/4/26192021/4/26202021/4/2621(2)組織

9、學：MALT淋巴瘤具有共同的組織學特征即由多少不等的反應性淋巴濾泡(1ymphoild follicles，LF)和濾泡周圍彌漫浸潤的淋巴(腫瘤)細胞構成。腫瘤細胞形態(tài)變化較大，有的像小淋巴細胞，有的像單核樣B細胞，但其胞核同淋巴濾泡中心細胞的胞核相似，故稱為中心細胞樣細胞(centrocyte-like cell，CCL)。有時腫瘤中尚可見到分化的漿細胞和轉化的母細胞。MALT淋巴痛的一個重要特征就是淋巴上皮病變(1ympho-epithelial lesion，LEL)，即腫瘤細胞浸潤于腺上皮中，導致腺上皮嗜酸性變或破壞；2021/4/2622(3)生長方式與轉移：胃MALT淋巴瘤往往在粘

10、膜及粘膜下層內生長并向周圍粘膜浸潤，極少侵及肌層。這種表層擴散(superficial spreading）的浸潤方式是該腫瘤的特征性生長力式，胃MALT淋巴瘤有時可擴散至胃周淋巴結。2021/4/2623胃MALT免疫組化染色結果： LCA(+)、L26(+)、CD45R(+)、r(+)、K(-)、CDl0(-)、CD3(-)、UCHLl(-)、細胞角蛋白(-)、CD30(-)、cDl5(-)、CEA(-)、EMA(-)，診斷為B細胞惡性淋巴瘤。MALT淋巴瘤細胞表達B細胞相關抗原：SIg+, Cig +-,CD5-, CDl0-,CD23-, cvclinDl-, CD43-+。無bcl一

11、2和bcl一1基因重排，有IgHL基因重排分子學改變還包括三倍體，t(11，18)，t(1，14)易位。HP相關MALT淋巴瘤免疫組化染色：典型的：CD19(+)，CD20(+)，通常CD5(-)，總是CD10(-)，CD23（-)2021/4/2624超聲內鏡：若能對病灶行超聲內鏡下細針穿刺活檢則可獲更高確診率。超聲內鏡可以顯示胃壁浸潤的深度、周圍的淋巴結及組織的轉移、浸潤情況，為胃淋巴瘤治療方案的選擇及療效的判斷提供重要的依據。Yasuda I，Endoscopy，2006，38：919-924諸琦，中華消化內鏡雜志，2008，25：229-232Puspok A，Gut，2002，51：

12、691-6942021/4/2625組織學分類低度惡性B細胞淋巴瘤：約5070的胃MALT淋巴瘤為低惡性B細胞瘤，它的發(fā)生、發(fā)展、復發(fā)與消退多與Hp感染和清除密切相關?；颊叨酁?0歲以上成年人，大體上常呈彌漫浸潤，致胃粘膜增厚星腦回狀。少數病例呈多中心性生長。組織學特點是瘤細胞呈彌漫性生長，以小或中等大細胞為主，可見不同程度的漿細胞樣分化，核內可有嗜伊紅包涵體。出現淋巴上皮性病變是特征性改變之一。部分病例瘤細胞呈濾泡型生長，以小裂細胞為主。病變常限于粘膜和粘膜下層，但可穿破肌層，常累及周圍淋巴結。免疫表型與淋巴結邊緣區(qū)B淋巴細胞相似，瘤細胞表達IgM，CDl9、CD20和CD21陽性，并能表達

13、bcl一2蛋白，CD5和CD23陰性?；蛐透淖兪菃慰寺gHL基因重排。高度惡性B細胞淋巴瘤：可伴有或不伴有低度惡性成分的B淋巴細胞。發(fā)病年齡與低度惡性型相近。大體上以結節(jié)型為主，伴有淺或深潰瘍，與胃癌難以區(qū)別。組織學特點是出現灶狀浸潤的大B細胞，呈現較大瘤細胞，類似于大核裂細胞，少數似漿細胞或免疫母細胞表現。部分病例由低度惡性瘤細胞轉化而來，瘤體內常可見低度惡性型區(qū)。免疫表型和基因型改變特征與低度惡性型相同。少見類型Eric DH，Am J Surg Pathol，1998，22(1)：17-27Yasuhiro K，World J Surg2002，24(7)：857-862Shinji

14、 O，Cancer，2000，88：2210-22192021/4/2626表1 更新的Musshoff 修訂的Ann Arbor 的分期法 分期定義E 淋巴瘤局限于胃,無淋巴結轉移E1 淋巴瘤局限于粘膜和粘膜下層E2 淋巴瘤超過粘膜下層E 淋巴瘤局限于胃,有淋巴結轉移E1 胃淋巴瘤伴胃周淋巴結轉移E2 胃淋巴瘤伴橫膈下非胃周淋巴結轉移 胃淋巴瘤伴橫膈兩側淋巴結轉移(腹腔以外) 血行播散累及其他結外臟器或組織2021/4/26272021/4/2628幽門螺桿菌在MALT淋巴瘤發(fā)病機制中的作用流行病學支持HP在胃MALT琳巴瘤發(fā)生中具有重要致病作用的觀點：幾乎在所有胃MALT淋巴瘤患者的胃粘膜

15、中均可發(fā)現HP對68例胃MALT淋巴瘤患者進行血清檢測證實，67例(98.5)HP抗體陽性，其中95有CogA蛋白的血清免疫球蛋白抗體，而慢性活動性胃炎的對照組患者67為HPCogA陽性）。HP被根除后，胃MALT琳巴瘤也隨之消退。HP與胃MALT琳巴瘤的這種緊密聯(lián)系使Isaacson提出假設：Hp可能提供抗原刺激維持胃MALT淋巴瘤的生長。Wotherspoon A, Lancet 1991,338:1175-76， Parsonner J, N Engl J Med,1994, 330: 1287-1271Mathias， Gastroenterology, 1997,112:1482-8

16、7， Bayerdorff E, Lancet 1995,345:1591-15942021/4/2629 Hp胃MALT淋巴瘤發(fā)生經歷3個階段：Hp感染致慢性胃炎，進而導致B淋巴細胞增生形成MALT；部分患者Hp感染刺激T淋巴細胞，誘導3號染色體變異，導致MALT的B細胞克隆性增生；腫瘤性基因突變或缺失，染色體易位如t(11；18)、t(1；14)發(fā)生時，B淋巴細胞對T細胞的依賴性解除而獨立增殖，低度惡性MALT淋巴瘤向高度惡性轉化。2021/4/2630抗Hp治療的理由/依據胃MALT淋巴瘤患者中Hp的感染率高達90，正常胃粘膜中無淋巴組織，Hp感染后發(fā)生MALT，進一步會發(fā)展成B細胞MA

17、LT淋巴瘤。新近歐洲一組99例的報告原發(fā)性胃MALT淋巴瘤患者的生存期，低級別腫瘤患者平均為81個月（6.75年），高級別腫瘤患者平均為44個月（3.67年）。 此型腫瘤病程緩慢，對化療敏感，胃MAL T淋巴瘤一般短時間內迅速發(fā)展的可能性很小，淋巴結轉移率低。越來越多的證據表明Hp根除療法可以作為早期低度惡性胃MALT淋巴瘤的第一線治療Chen LT，J Natl Cancer Inst 2005， 97(18)：1345-13532021/4/26312021/4/2632抗Hp治療效果Nakamura等報道胃MALT淋巴瘤在Hp根除后的完全緩解率為71，部分緩解率為12，結合超聲內鏡檢查顯

18、示局限于黏膜層的胃MALT淋巴瘤的完全緩解率更高達93，而浸潤至黏膜下層者的完全緩解率僅為23。Wndisch 報道120例期，根除HP后平均隨訪 75月 (range: 1-116)，5年生存率 90%，80% 患者到達完全組織學緩解，其中80%達到持續(xù)完全緩解(CCR)，僅有 3%復發(fā)需要其他治療。在一項1408例MALT（-1）的病例中，經過平均5月的根除后，獲得了77.5%的臨床緩解。Wundisch T, J Clin Oncol 2005; 23: 8018-8024Zullo A, Clin Gastroenterol Hepatol 2010， 8: 105-1102021/4

19、/26332021/4/26342021/4/2635抗Hp治療淋巴瘤組織的變化雖然根除Hp發(fā)生在藥物治療結束后一月內，但腫瘤消失通常需要數月。75抗Hp治療病人在治愈Hp后312月腫瘤消退,有文獻報道組織學完全消退延遲至18個月。Vanagunas A, Biomed Pharmacother，1997,51（4）：156-160Pinotti G，Leuk Lympboma，1997,26（5-6）:527-5372021/4/2636抗Hp方案一線： PPI (or Bis) + amo+cla 或 metronidazole二線：RBC + amo、cla、metronidazoleP

20、PI-amoxicillin or tetracycline and metronidazole are recommended if bismuth is not available.三線： rifabutin, quinolones, furazolidone or high-dose amoxicillin. 依據細菌培養(yǎng)及藥敏實驗結果2021/4/2637PPI三聯(lián)(PPI+克拉霉素+阿莫西林/甲硝唑 -1014天)序貫療法(PPI+阿莫西林-5天，繼PPI+克拉霉素+甲硝唑-5天)含左氧氟沙星或莫西沙星PPI三聯(lián)作治療失敗時的補救治療(PPI+左氧氟沙星/莫西沙星+阿莫西林-10天)

21、鉍劑四聯(lián)作治療失敗時的補救治療(膠體鉍+PPI+四環(huán)素+甲硝唑-14天)含呋喃唑酮的組方作為一線或補救治療根據藥敏制定治療方案最為理想常用的根除幽門螺桿菌治療方案2021/4/2638含奎喏酮的三線治療方案PPI 標準劑量 2次/天+左氧氟沙星 500mg 1次/天或莫西沙星 400mg 1次/天+阿莫西林 1g 2次/天 (10天療程)2021/4/2639Hp根除率通常的7-14天一線抗Hp療法根除率 91.0%二線可以根除一線無效的 80.8%三線可以根除二線無效的 75.0%最后根除率 99.8%Zullo A, Am J Gastroenterol 2009; 104: 1932-1

22、9372021/4/2640緩解影響因素分期，侵潤深度，胃內位置，民族差異，API2-MALT1易位， 緩解率對比期 與1期 (78.4% vs 55.6%; P =0.0003), 粘膜下侵潤與肌層浸潤 (82.2% vs 54.5%; P =0.0001)遠端胃與近端胃 (91.8% vs 75.7%; P = 0.0037)亞洲人比西方人 (84.1% vs 73.8%; P =0.0001)缺乏API2-MALT易位與存在易位 (78% vs 22.2%; P = 0.0001) 2021/4/26412021/4/26422021/4/26432021/4/26442021/4/26

23、45抗Hp無效的病例約有20%Hp陽性MALT抗Hp無效，淋巴瘤不消失，即使胃鏡或EUS正常，這種微小殘留瘤細胞的病變，可以采取“靜而觀之：watch and wait”的策略，因為一組107例I期MALT的患者，經過42.2月的隨訪，32%保持緩解，67%沒有進展，僅僅4%進展，1例發(fā)展為高級別MALT。低級別MALT在治愈之后，發(fā)展到高級別MALT的比率很低，僅0.05%。對抗Hp治療無效的病例，繼續(xù)應用化療（85.9%）、放療（97.8%）、手術治療、免疫治療，仍然能到達90%以上的緩解率。新的免疫治療藥物rituximab,是一種抗-CD20 單抗，通過27例患者的治療，可有59.3%

24、緩解率。判斷抗Hp無反應的時間可以定在在治療12月后方可進行第二線治療。2021/4/2646Hp陰性患者的抗菌原則大約5-10%的胃MALT患者HP（-），診斷標準應該結合血清學、組織學、呼氣實驗、大便Hp抗原檢查多項手段。 發(fā)病機制上可能與HCV感染、自身免疫或染色體易位t (11, 18)相關。 目前沒有關于Hp（-）胃MALT的治療指南，Hp（-）及發(fā)生在近端胃的MALT淋巴瘤對抗Hp治療效果不佳?？笻p治療的選擇應該結合患者的意愿，年齡以及身體狀況確定是否應用放療、化療或手術治療。2021/4/2647隨訪即使組織學上已經治愈，MALT緩解之后仍然可能復發(fā)，因此必須長期隨訪，在一項9

25、94例緩解之后平均3年多的隨訪中，有7.2%復發(fā)，年復發(fā)率2.2%。在一項676例病例組中，再感染率達2.7%，平均年再感染率0.7%。在相隔3月的內鏡檢查與組織學檢查陰性之后，可以認為臨床緩解。在緩解的前2年，每6月復查并活檢，活檢應該涉及多部位；5年內每12月復查一次，連續(xù)隨訪的時間可能需要5-10年以上。復查的內容包括胃鏡、EUS、組織學等。 應該注意的是，MALT病人獲得癌的幾率明顯升高，在隨訪過程中出現的新病灶可能是癌，其中占死亡病例的90%。因此，這也是一個需要長期隨訪的原因。2021/4/2648早期胃MALT淋巴瘤處理策略2021/4/2649(1)根除Hp對治療Hp陽性早期低

26、度惡性胃淋巴瘤可作為唯一的一線治療方案，無論Hp毒性如何，或某種檢查示Hp陰性也值得推薦。 （2）在高度惡性胃淋巴瘤，應采用常規(guī)手術、化療或放射治療，抗菌治療不是首選,但抗Hp作為輔助治療，因為它可以消除腫瘤組織中對Hp抗原刺激有反應部分的復發(fā)。(3)胃淋巴瘤治愈后要對患者進行追蹤觀察，隨訪Hp有否再感染或復發(fā)，以防止淋巴瘤復發(fā)，注意隨訪內容。(4)治療之前應該檢查：胸片，EUS，CT，必要時做骨髓檢查，因為有15%的MALT會侵犯骨髓，后者代表期，必須接受全身化療。小結Raderer M，Gut ,2006， 55(5)：616-618，ChaudharyN，Dig Dis Sci 2006， 51(4)：775-778Sugimoto M，Intern Med 2006，45(6)：405-4092021/4/26502021/4/26519、 人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。18-7月-2218-7月