最新 二甲雙胍抑制心臟的分子機(jī)制

1、二甲雙胍抑制心臟重塑的分子機(jī)制張幼怡北京大學(xué)第三醫(yī)院古老的藥物 嶄新的用途2021/4/26Metformin （二甲雙胍）來源于植物法國(guó)丁香 （ French lilac）1922年,愛爾蘭科學(xué)家首次將法國(guó)丁香中具有降血糖作用的成分二甲雙胍成功合成，1957年二甲雙胍在法國(guó)首次獲準(zhǔn)作為降糖藥用于臨床現(xiàn)在二甲雙胍類藥物是2型糖尿病一線治療藥物，主要用于單純飲食控制不滿意的非胰島素依賴型糖尿病人二甲雙胍降血糖主要作用機(jī)制:抑制糖異生減少肝臟葡萄糖產(chǎn)生，增強(qiáng)胰島素刺激下外周組織（骨骼肌、脂肪）對(duì)葡萄糖的攝取，減少小腸葡萄糖吸收,等Witters L . J Clin Invest 2001, 10

2、8: 11057Trends in Pharmacological Sciences 2013, 34:22021/4/26循證醫(yī)學(xué)證據(jù)：二甲雙胍具有獨(dú)立于降低血糖的心血管保護(hù)作用Lancet, 1998, 352 (9131): 854-86532型糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化的患者接受二甲雙胍治療，心血管疾病死亡率顯著下降，且這一保護(hù)作用是獨(dú)立于降糖作用的。 Roussel, R., et al. Arch Intern Med, 2010. 170(21): 1892-9.患有心肌梗死的糖尿病患者服用二甲雙胍，比服用磺脲類藥物的死亡率明顯低前瞻性多中心臨床研究（UK prospective d

3、iabetes study）Jorgensen, C.H., et al. Cardiovasc Diabetol, 2010. 9: 54-Schramm, T.K., et al. Eur Heart J, 2011. 32(15): 1900-82021/4/26二甲雙胍對(duì)原發(fā)性高血壓患者左心室肥厚的影響A 組:高血壓合并糖尿病,服用二甲雙胍,治療6 月以上,110 例B 組:高血壓合并糖尿病,未服用二甲雙胍, 97 例C 組:單純高血壓組100 例A 組：室間隔厚度、左心室后壁厚度、左心室質(zhì)量指數(shù)明顯降低（P0.05） LVH發(fā)生率較B組降低41.6（P0.05） 舒張功能不全（EA

4、比值1）發(fā)生率明顯下降（P0.05）【結(jié)論】二甲雙胍可能改善了高血壓患者左心室重構(gòu)，減輕心肌肥厚， 改善左心室舒張功能不全。4張成喜 董吁鋼. 中山大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)科學(xué)版），2009,30(4S):137-1412021/4/26二甲雙胍是AMPK激動(dòng)劑 5 AMPK：?jiǎn)瘟姿嵯佘占せ畹牡鞍准っ福ˋMP-activated protein kinase）是一種調(diào)節(jié)細(xì)胞能量代謝的酶。 不同的亞型的組織分布不同。1 廣泛分布于各種組織 中,2 主要分布于心臟、肝臟和骨骼肌 近期研究發(fā)現(xiàn)AMPK具有重要的心肌保護(hù)作 AMPKaThr172PZhang P, et al. Hypertension, 20

5、08,52(5):918-24. Arad M, et al. Circ Res, 2007,100(4):474-88. Hardie DG, et al. J Physiol, 2006,574(Pt 1):7-15. 2021/4/26AMPK在心血管疾病中起到重要的調(diào)節(jié)作用CaMKAMP/ATPLKB1HMG-CoA reductaseACC , Glut4eNOSNADPHmTOR， eEF-2?VEGF心肌代謝心肌肥厚血管內(nèi)皮心臟纖維化血管新生ZouMH, et al. Diabetes, 2006ZouMH, et al. Circ Res,2010ZouMH, et al. C

6、irculation,2010ShyyJY, et al. PNAS,2010Chan AY, et al. J BiolChem, 2004AradM, et al. Circ Res, 2007Chan AY, et al.JBiolChem, 2008DolinskyVW, Circulation, 2009Xiao H, et al. Cardiovsa Res,2010Du JH, et al. BBRC, 2008Jiang, et al. CEPP , 2010,37:919-25Unpublished dateSun W, et al. Circulation,2006Youn

7、JY, et al. Circ Res, 2009,Xie Z, et al. Mol Cell Biol, 2009TianR, et al. Circulation, 2001Arad M, et al. J Clin Invest, 2002Shibata R, et al. Nat Med, 2004LngY, et al. Diabetologia, 20056Fu, et al. Acta Pharmacol Sin, 2011. 2021/4/26AMPK缺失：-腎上腺素受體誘導(dǎo)的心肌肥厚和心功能下降加重AMPK2+/+ AMPK2-/-total-AMPK1/2GAPDHcon

8、ISOconISOconISOAMPK2 -/-AMPK2 +/+Unpublished data7AMPK2 +/+AMPK2 -/-2021/4/26VehicleAngIIWTAMPK 2-/-*P0.05, *P0.01, *P0.001, compared with Vehicle; #P0.05; n=5-6AMPK缺失：AT1受體誘導(dǎo)的心功能下降加重8Unpublished data2021/4/26藥物激活A(yù)MPKAICAR、metformin 可抑制異丙腎上腺素/血管緊張素II/壓力負(fù)荷引起的心肌重塑壓力負(fù)荷conAICARconAng IIARAT1conISOconAIC

9、ARXiao H, Zhang Y. Cardiovasc Res 2010: 87, 50413Fu Y,Zhang Y. Acta Pharmacol Sin 2011: 32,879-87 and unpublished data92021/4/26Collagen synthesisXxR-SmadR-SmadSmad4cytoplasmnucleusMechanism of Metformin attenuates cardiac hypertrophy and fibrosisProtein synthesis10MetforminAMPK？2021/4/269、 人的價(jià)值，在招收

10、誘惑的一瞬間被決定。7月-227月-22Tuesday, July 12, 202210、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。21:06:2921:06:2921:067/12/2022 9:06:29 PM11、人總是珍惜為得到。7月-2221:06:2921:06Jul-2212-Jul-2212、人亂于心，不寬余請(qǐng)。21:06:2921:06:2921:06Tuesday, July 12, 202213、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來懲罰自己。7月-227月-2221:06:2921:06:29July 12, 202214、抱最大的希望，作最大的努力。12 七月 20229:06:29 下午21:0

11、6:297月-2215、一個(gè)人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。七月 229:06 下午7月-2221:06July 12, 202216、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2022/7/12 21:06:2921:06:2912 July 202217、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。9:06:29 下午9:06 下午21:06:297月-22二甲雙胍通過激活單磷酸腺苷激活蛋白激酶（AMPK）抑制壓力負(fù)荷引起的心肌肥厚野生型小鼠AMPK基因敲除小鼠12Fu YN*, Xiao H* Zhang YY. Acta Pharmacol Sin, 2011, 32(7):879-87 2021/4/2

12、69、 人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。7月-227月-22Tuesday, July 12, 202210、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。21:06:2921:06:2921:067/12/2022 9:06:29 PM11、人總是珍惜為得到。7月-2221:06:2921:06Jul-2212-Jul-2212、人亂于心，不寬余請(qǐng)。21:06:2921:06:2921:06Tuesday, July 12, 202213、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來懲罰自己。7月-227月-2221:06:2921:06:29July 12, 202214、抱最大的希望，作最大的努力。12 七月 20229:

13、06:29 下午21:06:297月-2215、一個(gè)人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。七月 229:06 下午7月-2221:06July 12, 202216、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2022/7/12 21:06:2921:06:2912 July 202217、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。9:06:29 下午9:06 下午21:06:297月-22二甲雙胍可激活心臟單磷酸腺苷激活蛋白激酶（AMPK）142021/4/26二甲雙胍通過激活A(yù)MPK抑制mTOR和AKT磷酸化15Fu YN*, Xiao H* Zhang YY. Acta Pharmacol Sin, 2011,

14、32(7):879-87 2021/4/26Collagen synthesisXxR-SmadR-SmadSmad4cytoplasmnucleusMechanism of Metformin attenuates cardiac hypertrophy and fibrosisProtein synthesis16MetforminAMPKAKT/mTOR？2021/4/26shamTACN.SMetforminDBAC二甲雙胍可以抑制壓力負(fù)荷引起的心肌纖維化17Xiao H, Zhang YY. Cardiovasc Res 2010 : 87, 5045132021/4/26AngII

15、Met18二甲雙胍可抑制血管緊張素II輸注引起的心肌纖維化ConvehicleMet: metformin, 二甲雙胍2021/4/26Metformin inhibits pressure overload-induced cardiac TGFb1 productionXiao H,et al, Cardiovascular Research (2010) 87, 5045132021/4/26AngIIMetforminTGFb120fibrosis?AMPK2021/4/26AMPK2敲除鼠，AngII引起心臟纖維化更重vehicleAngIIWTAMPK 2-/-2021/4/26A

16、MPK2 敲除鼠，AngII 引起的心肌TGF1表達(dá)增加較野生型鼠更進(jìn)一步增加2021/4/26二甲雙胍顯著抑制AngII引起的TGF1的增加 23細(xì)胞上清小鼠心臟成纖維細(xì)胞細(xì)胞裂解液mRNA水平蛋白水平2021/4/26二甲雙胍通過激活A(yù)MPK抑制AngII引起的TGF1表達(dá)增加 2021/4/26AngIIMetforminAMPKTGFb125fibrosis?2021/4/26AngIIHNF4 MetforminAMPKTGFb126fibrosisMetformin激活A(yù)MPK,抑制HNF4轉(zhuǎn)錄因子?-1255ggttggaCTTTGttctgtgHNF4Mouse TGFb1TR

17、ANSFAC預(yù)測(cè)TGF1的轉(zhuǎn)錄因子HNF42021/4/2627二甲雙胍激活A(yù)MPK可抑制AngII引起的HNF4表達(dá)增加 HNF4GAPDHAngII + + + + + Met + + + HNF4eIF5vehicleAngII心肌組織心臟成纖維細(xì)胞2021/4/26AMPK2 敲除鼠，AngII進(jìn)一步增加HNF4蛋白水平HNF4EIF5 vehicle AngIIvehicle AngII28WTAMPK2 KO 2021/4/26-1255ggttggaCTTTGttctgtgHNF4Mouse TGFb1-1255ggttggattctgtgHNF4Mouse TGFb1Wild

18、type promoter sequenceHNF4 mutant promoter sequenceHNF4介導(dǎo)AngII 引起的TGF1轉(zhuǎn)錄表達(dá)2021/4/26Collagen synthesisXxR-SmadR-SmadSmad4Mechanism of Metformin attenuates cardiac hypertrophy and fibrosisProtein synthesisMetforminAMPKmTOR/AKTHNF4TGFb1P2021/4/2631致 謝基金: 國(guó)家自然科學(xué)基金委課題組全體師生2021/4/269、 人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。7月

19、-227月-22Tuesday, July 12, 202210、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。21:06:2921:06:2921:067/12/2022 9:06:29 PM11、人總是珍惜為得到。7月-2221:06:2921:06Jul-2212-Jul-2212、人亂于心，不寬余請(qǐng)。21:06:2921:06:2921:06Tuesday, July 12, 202213、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來懲罰自己。7月-227月-2221:06:2921:06:29July 12, 202214、抱最大的希望，作最大的努力。12 七月 20229:06:29 下午21:06:297月-2215、一個(gè)人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。七月 229:06 下午7月-