連接蛋白相關(guān)綜述

1、綜述淺談縫隙連接蛋白Cx43與心血管疾病之間的關(guān)系學(xué)科：高級生理班級：研究生一班姓名：盧杏學(xué)號：1235004日期：2012-11-20提要：心臟縫隙連接（gap junction，GJ）是細(xì)胞間進(jìn)行電化學(xué)偶聯(lián)及信息交換的重要途徑，是介導(dǎo)心臟維持正常的協(xié)調(diào)性和同步性功能的重要橋梁及特殊通道。GJ 主要由連接蛋白組成，而在心肌細(xì)胞水平上主要包括連接蛋白（connexin，Cx）43、Cx40 和Cx45，但各自在心臟部位的表達(dá)分布和功能上卻有所不同。現(xiàn)已有研究報道分析在許多心血管疾病中，GJ 在結(jié)構(gòu)和功能上的改變或異常與主要心血管事件的發(fā)生有直接關(guān)聯(lián)。Cx 含量及分布的減少、GJ 調(diào)控因素的影響

2、及GJ 的側(cè)側(cè)連接導(dǎo)致傳導(dǎo)異向性變化等，均可能使心臟整體功能活動不同程度地下降或受到抑制，從而引起心臟疾病的發(fā)生和發(fā)展。關(guān)鍵詞：心肌細(xì)胞；連接蛋白；心力衰竭；缺血再灌注；心律失常縫隙連接( GJ) 是存在于相鄰細(xì)胞膜上的一種特殊膜通道結(jié)構(gòu)，相鄰細(xì)胞間通過其連接組成一中空圓筒狀親水通道，孔道大小決定了對分子及其所帶電荷量的選擇性，生理狀況下可允許相對分子質(zhì)量小于1000 的物質(zhì)通過或直徑 1.5 nm 的小分子如cAMP、Ca2 +、IP3、氨基酸、第二信使、激素、藥物及致癌物質(zhì)通過，而蛋白質(zhì)、RNA 等大分子物質(zhì)則不能通過1-2。該通道具有親水性、低選擇性和低電阻等特點， 對維持心臟細(xì)胞間的正

3、常電化學(xué)信息耦聯(lián)具有重要意義。近年已有許多研究關(guān)注GJ對心臟疾病的影響，而GJ 的面積、數(shù)量、空間分布及其功能狀態(tài)的改變將有可能影響心肌細(xì)胞間的正常信息傳遞通道，導(dǎo)致心血管疾病的進(jìn)展。1 縫隙連接相關(guān)生理1.1 縫隙連接通道的功能GJ 通道（gap junction channel， GJC）是細(xì)胞間進(jìn)行電和化學(xué)信號傳導(dǎo)的重要通道。位于GJ 中的中央孔道使相鄰細(xì)胞間直接互相傳遞交流信息，提供了相鄰細(xì)胞間的生化耦聯(lián)通道。有研究報道顯示，電耦聯(lián)是GJ 的最重要功能3。在心肌細(xì)胞中， 電化學(xué)耦聯(lián)傳遞作用與離子流介導(dǎo)的動作電位的傳導(dǎo)有關(guān)，同時，前面提到GJ 狹窄處傳導(dǎo)速度快，以及其在電信號傳導(dǎo)方面還具

4、有低電阻和延擱時間短的特點， 因此，GJC 保持了心臟興奮沖動的快速傳播， 從而維持心臟電活動與機械收縮、舒張功能的同步性。在化學(xué)信息交換方面，GJC 介導(dǎo)第二信使等物質(zhì)， 影響組織的分化、生長和凋亡。各種不同類型的Cx 在心臟中的正常表達(dá)和GJC功能的正常是調(diào)節(jié)心臟組織正常分化生長的必要前提和重要保障。研究報道顯示，Cx43 基因突變或基因敲除小鼠可出現(xiàn)心臟畸形4?，F(xiàn)已報道，在各種心臟疾病中， 心室肌Cx43 總蛋白的表達(dá)會出現(xiàn)下調(diào)，如終末期缺血性、特發(fā)性、肥厚性及心動過速誘導(dǎo)的心肌病、心肌缺血和冬眠等58。1.2 縫隙連接通道的調(diào)節(jié)GJC 存在多種功能狀態(tài)， 如通道的開放與關(guān)閉，開放時間的

5、長短，開放時受損傷影響及通道電導(dǎo)發(fā)生改變等。已有大量研究表明，GJC 的開閉受多種不同因素的影響， 這些因素主要包括細(xì)胞內(nèi)pH 值、游離鈣離子濃度、神經(jīng)體液因素、生長因子、蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)因子以及磷酸化狀態(tài)等。細(xì)胞內(nèi)pH 值降低和鈣離子濃度下降都可導(dǎo)致GJC 功能的減弱甚至關(guān)閉，導(dǎo)致細(xì)胞間失去耦聯(lián)，電化學(xué)信息傳導(dǎo)受到影響。而Cx 磷酸化水平是影響GJC功能的主要方面。Cx 大多數(shù)都屬于磷蛋白，它們處于不同的磷酸化水平。2000 年，Beardslee 等9發(fā)現(xiàn)在急性缺血的心肌組織中，GJ 的失耦聯(lián)與Cx 的磷酸化水平有關(guān)。隨著缺血程度的加重， 磷酸化的Cx43 水平下降，去磷酸化的Cx43 水平升高

6、，影響到細(xì)胞間的電耦聯(lián)，導(dǎo)致傳導(dǎo)異常以及易形成折返性心律失常。Poelzing 等10在犬起搏誘發(fā)心衰模型中，發(fā)現(xiàn)Cx43 平均下降40%及細(xì)胞間興奮偶聯(lián)和傳導(dǎo)速率的下降與動作電位時程( APD) 的跨壁離散度的增加相關(guān)。同樣是在犬心衰模型中，Akar 等11在研究心衰Cx43 的改變和傳導(dǎo)過程改變時域上的關(guān)系時發(fā)現(xiàn)Cx43 的下調(diào)、側(cè)邊化、脫磷酸化增加與APD 延長同時存在，復(fù)極的異常在重構(gòu)進(jìn)程的早期及左室舒張壓末期改變之前出現(xiàn)。CV 的減慢是與左室機械功能障礙伴隨出現(xiàn)的末期現(xiàn)象。Sato 等12發(fā)現(xiàn)在20 周時， 55% 的Cx43 下降和35% 40% 傳導(dǎo)速率的下降同時存在，并且伴隨心

7、室復(fù)極離散度的增加，以及心律失常的易感性增加。Cx43 重構(gòu)可能是通過導(dǎo)致APD 的變化、各向異性傳導(dǎo)、CV 的減慢等來增加心律失常易感性的。1.3正常心臟縫隙連接蛋白的表達(dá)與分布在哺乳動物細(xì)胞中廣泛存在縫隙連接蛋白(connexin,CX)，迄今為止，已發(fā)現(xiàn)人有21 種CX，小鼠有20 種CX13。在心肌細(xì)胞有CX40、CX43 與CX45 表達(dá)，心室肌中以CX43 的表達(dá)為主。CX43分子四次跨膜，形成兩個細(xì)胞外與三個細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，1242 氨基酸殘基構(gòu)成通道部分，243382 氨基酸殘基為胞漿內(nèi)的碳末端，其位于胞內(nèi)的碳末端片段的長度因組織與種屬差異而改變。心肌細(xì)胞內(nèi)合成的CX 以六聚體在

8、細(xì)胞膜閏盤處形成半通(hemichannel)，也稱為連接子(connexon)，其中心為直徑1.5 nm 的親水通道。相鄰心肌細(xì)閏盤處的兩個半通道形成一個縫隙連接13。在閏盤部位，縫隙連接一般與心肌縱軸平行，由橋粒結(jié)構(gòu)延續(xù)過來，位于兩個粘附斑( 垂直于心肌縱軸) 之間。在電鏡下觀察，縫隙連接呈現(xiàn)五層膜的典型特征?？p隙連接呈簇狀(cluster) 分布，縫隙連接簇的大小變異較大，既有僅含十幾個縫隙連接的簇，也有數(shù)千個縫隙連接聚集在一起形成的簇，而且一般在閏盤周邊的縫隙連接簇中，縫隙連接的數(shù)量較多14。CX 的半衰期較短，為1.5 至5 h13。單純CX40 構(gòu)成的縫隙連接的電傳導(dǎo)速度最高，CX

9、43 其次，CX45 則最低13。然而令人費解的是，CX40 與CX43 構(gòu)成的縫隙連接的傳導(dǎo)速度可進(jìn)一步增加13。在CX40 與CX43 共表達(dá)條件下，CX40 比例越低，縫隙連接傳導(dǎo)速度越快16。心肌中表達(dá)的三種CX 的分布存在明顯的差異。CX43 只在心室與心房肌表達(dá)；CX40 在心房肌、竇房結(jié)、房室結(jié)與His-Purkinje 系統(tǒng)表達(dá)；而CX45主要在竇房結(jié)、房室結(jié)與His-Purkinje 系統(tǒng)中表達(dá)17。在竇房結(jié)界嵴的邊緣存在CX45 與CX43 共表達(dá)，可能為竇房結(jié)起搏信號的退出通路。心室肌縫隙連接僅由CX43 形成，大多在閏盤附近；心房肌的縫隙連接則由CX40 與CX43 混

10、合組成，除閏盤存在縫隙連接外，在心肌細(xì)胞的側(cè)面也存在縫隙連接。在心肌表達(dá)的三種CX 中，CX45 表達(dá)量最低，但心房肌中CX45 的表達(dá)量高于心室肌。有研究顯示在房室結(jié)還有低電導(dǎo)的CX30.2 表達(dá)，可能與保障心房與心室有序收縮有關(guān)。CX 的表達(dá)亦存在明顯的種屬差異，如大鼠心房肌檢測不到CX40 的表達(dá)，豚鼠傳導(dǎo)系統(tǒng)中也檢測不到CX40 的表達(dá)；小鼠房室結(jié)有CX30.2 的表達(dá)，而人的房室結(jié)則有CX31.9的表達(dá)14。2 縫隙連接與心血管疾病 2.1縫隙連接與心力衰竭當(dāng)各種不同心臟疾病因素（如血管疾病、缺血性心肌病、高血壓及瓣膜病等）引起心臟前后負(fù)荷增加時， 機體可作出一系列結(jié)構(gòu)和功能的代償反

11、應(yīng)，如交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強，腎素血管緊張素系統(tǒng)激活，心肌代償性肥厚以及各種神經(jīng)體液因子的參與等。各種代償機制在早期可起到保護(hù)性作用，但隨著時間及病情的演變，這些代償最終將產(chǎn)生負(fù)面影響，而心肌能量供應(yīng)和利用發(fā)生障礙，心肌纖維化引起心肌結(jié)構(gòu)改變和重構(gòu)， 必然導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生。有報道研究顯示GJ 參與心力衰竭發(fā)生的過程， 其中關(guān)于Cx43 蛋白的報道較多。有報道分析， 在心力衰竭發(fā)生時，Cx43 有著規(guī)律性的變化，早期Cx43 增加18，晚期Cx43 減少并伴有分布異常18，19。有研究顯示，在血管緊張素、腎上腺素2 受體、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF） 以及第二信使cAMP 等培育的乳鼠心肌細(xì)胞中都發(fā)現(xiàn)

12、Cx43 受到不同程度的影響2023。Wiegerinck 等24在兔心衰模型中發(fā)現(xiàn)，Cx43 中參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的N-鈣粘素和-連環(huán)蛋白并不改變，這提示Cx43 降解的增強可能起著重要作用。與Cx43 相互作用的蛋白變化也可能是一個原因。內(nèi)皮素-1( ET-1) 與一些心血管疾病的發(fā)病有關(guān)，在最近一項關(guān)于其與心衰關(guān)系的研究中25，作者發(fā)現(xiàn)心臟過表達(dá)ET-1 可以減少Cx40、Cx43 和Nav1.5 的表達(dá)、Na + 通道的傳導(dǎo)來改變電重構(gòu)，從而導(dǎo)致心衰。并且，作者發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子、Na + /H+ 交換體、激活的c-Src 可能會導(dǎo)致Cx 的活性受損。Bruce 等26在研究ZO-1 與心衰中

13、Cx43 的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，在先天性擴張型心肌病和缺血性心肌病中，均存在ZO-1 的顯著性增加和Cx43 的下降。ZO-1 的mRNA 并沒有改變，熒光雙標(biāo)檢測證實ZO-1 和Cx43 的共定位在受損的心肌中均增加。免疫共沉淀表明了二者的相互作用。因此推斷ZO-1 通過與Cx43 相互作用，在充血性心衰Cx43 的下調(diào)中起作用。刺激 腎上腺素受體可以上調(diào)Cx43也有相關(guān)報道27。2.2縫隙連接與心肌缺血及再灌注損傷縫隙連接與心肌缺血和心肌病的關(guān)系缺血性心血管病而非梗死缺血心肌研究發(fā)現(xiàn)，Cx43 表達(dá)和分布改變時的缺血性心肌電重構(gòu)是心律失常的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。急性心肌缺血時Cx43 迅速降解的非均一性研究顯示

14、，急性短時間（1 h）心肌缺血時Cx43 已開始大量降解，缺血區(qū)的各局部和各層面降解程度呈明顯不均一28， 同時， 急性心肌缺血時Cx43 降解對傳導(dǎo)速度影響的研究發(fā)現(xiàn)缺血局部心肌的傳導(dǎo)速度明顯不均一，某些區(qū)域出現(xiàn)持久的傳導(dǎo)阻滯， 而這些阻滯區(qū)域的心肌Cx43 均出現(xiàn)嚴(yán)重的降解， 提示Cx43的嚴(yán)重降解是心肌缺血時局部區(qū)域持久傳導(dǎo)阻滯的重要解剖學(xué)基礎(chǔ)29 。缺血- 再灌注導(dǎo)致心肌縫隙連接的變化主要有：CX43 去磷酸化、表達(dá)降低以及在細(xì)胞膜側(cè)面形成大量縫隙連接側(cè)面化(lateralization)。進(jìn)一步研究表明，在細(xì)胞膜側(cè)面形成縫隙連接的為去磷酸化的CX43，而在原來閏盤部位的形成縫隙連接的

15、CX43磷酸化水平未發(fā)生改變30。電鏡觀測顯示，這些分布于心肌細(xì)胞側(cè)面的縫隙連接，一部分形成雙層細(xì)胞膜，可能為具有功能的縫隙連接；另一部分為喪失功能的內(nèi)吞縫隙連接或為CX43 半通道。這些位于閏盤外與細(xì)胞側(cè)面膜上的CX43 半通道可短暫開放，與心肌細(xì)胞ATP 釋放、水腫以及膜電位改變有關(guān)31。缺血預(yù)適應(yīng)可對抗縫隙連接的這些變化31。在生理情況下，Cx43 處于磷酸化狀態(tài)， 即使在缺血的前幾分鐘仍然保持其磷酸化狀態(tài)不變。但研究發(fā)現(xiàn)，缺血時間延長，胞內(nèi)Ca2和H濃度升高，三磷酸腺苷濃度下降，代謝產(chǎn)物蓄積等，均使Cx43 發(fā)生脫磷酸化和電脫耦聯(lián)32，33。Cx43 形成的GJ 在缺血初期和持續(xù)期也有

16、不同改變：缺血初期促分裂原活化蛋白激酶和蛋白激酶C 激活， 后者觸發(fā)了脫磷酸化過程，致使細(xì)胞間通訊下降，通道電導(dǎo)率下降；缺血持續(xù)期則Cx43 數(shù)量減少，細(xì)胞間耦聯(lián)減少34。另外，缺血促進(jìn)了細(xì)胞閏盤區(qū)域Cx43 向非細(xì)胞閏盤區(qū)域的重新分布35。最新的研究還發(fā)現(xiàn)， 缺血期Cx43 形成的GJ 持續(xù)介導(dǎo)著細(xì)胞間通訊， 使缺血心肌細(xì)胞的強直收縮在相鄰細(xì)胞間傳播， 同時也使相鄰細(xì)胞平衡了缺血細(xì)胞中的Ca2超載36。應(yīng)用離體細(xì)胞模型研究發(fā)現(xiàn)，通過顯微注射法向第一個細(xì)胞注射含鈣的胞外介質(zhì)誘發(fā)過強收縮后，相鄰第二個細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度隨之升高，并在數(shù)秒內(nèi)發(fā)生過強收縮，但給予GJ 阻滯劑庚醇，則可以防止相鄰細(xì)胞的過

17、強收縮37。2.3 縫隙連接通道與心律失常心律失常作為心血管疾病中的常見病及多發(fā)病之一，嚴(yán)重影響并威脅人類健康，其致殘率、病死率居于心血管疾病之首；特別是近年來，隨著老齡化人口的快速增長，其發(fā)病率亦呈直線攀升，更受到了學(xué)者們的高度重視和關(guān)注， 成為心血管領(lǐng)域研究的熱點之一。然而，目前心律失常的發(fā)病機制尚不清楚，具體還有待進(jìn)一步的探索和研究。心律失?？赡艿臋C制主要包括自律性增高、折返形成、鈣超載以及離子通道的異常等。而心律失常的發(fā)生除與上述原因?qū)е碌男募〖?xì)胞興奮性異常有關(guān)外， 維持心臟電活動的整體性若受到影響時也可導(dǎo)致心律失常的發(fā)生。心臟電活動整體性異常主要包括心肌興奮性不均一、電沖動傳導(dǎo)的紊亂

18、，傳導(dǎo)速度的減慢或不均一以及傳導(dǎo)各向異性的特點改變等。而這些功能的異常與GJC 負(fù)責(zé)心肌細(xì)胞間電化學(xué)傳導(dǎo)耦聯(lián)密切相關(guān)。因此，心律失常的發(fā)生機制被認(rèn)為有GJC 的參與并維持其發(fā)生、發(fā)展。同時，正常心肌的GJ 主要集中在細(xì)胞的端端連接處， 且GJ 的端端連接用于電沖動的快速傳導(dǎo)， 而側(cè)側(cè)連接有助于平衡側(cè)面相連的心肌細(xì)胞間電沖動的提前和滯后， 協(xié)調(diào)電沖動沿肌束縱軸連續(xù)傳導(dǎo)38。而在一定條件下（如缺血、壞死、纖維化等）， 激動不能沿縱軸傳導(dǎo)而沿橫軸方向傳導(dǎo)，就有可能再返回原觸發(fā)點而引起折返。端端及側(cè)側(cè)GJ 的減少可引起電沖動沿縱軸或橫軸的傳導(dǎo)速度減慢或不均一，甚至引起傳導(dǎo)阻（dispersionof

19、repolarization， DOR）以及傳導(dǎo)方向發(fā)生改變，引發(fā)心律失常。同時，復(fù)極化的離散度與心律失常及心源性猝死亦存在關(guān)聯(lián)。Poelzing 等39發(fā)現(xiàn)表層細(xì)胞與中層細(xì)胞間電生理的不同是形成折返性室性心律失常的基礎(chǔ)， 而通過GJC 的細(xì)胞間的耦聯(lián)被認(rèn)為是能減弱透壁細(xì)胞類型的電生理的不同。心室GJC 的失耦聯(lián)是DOR 的基礎(chǔ)， 而DOR 在疾病狀態(tài)下的擴大又可使GJC 發(fā)生重構(gòu)。GJ 重構(gòu)的基本機理可概括為在基礎(chǔ)狀態(tài)下GJ 中Cx 的含量、正確的調(diào)控機制、傳導(dǎo)特性以及通過特異Cx 磷酸化的降解動力學(xué)來調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞間的交流或耦聯(lián)。某些病理因素刺激可誘導(dǎo)GJ 的異常，細(xì)胞間解耦聯(lián)而影響電活動的

20、傳播導(dǎo)致心律失常的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)激綜合征所有房室旁道均存在Cx43 表達(dá)，但其分布卻有所不同，由此推測，可能因為不同的Cx43 表達(dá)和分布造成預(yù)激綜合征傳導(dǎo)途徑上的電生理差異40。在心房顫動動物實驗中，也發(fā)現(xiàn)GJ 中的Cx43 表達(dá)明顯增加，心房肌細(xì)胞間的傳導(dǎo)性也明顯加強， 且通過射頻消融7 d后， 消融區(qū)鄰近心肌細(xì)胞上的Cx43 顯著下降，消融后纖維化區(qū)域幸存的簇狀心房肌細(xì)胞上的Cx43數(shù)量則明顯增加，并伴有明顯的分布異常41。在房性心律失常方面，有報道指純合子Cx43 缺陷鼠在體表心電圖上呈現(xiàn)自發(fā)性房性心動過速傾向42。Hagendorff 等43也證實Cx40 缺陷鼠經(jīng)食管快速刺激

21、常誘發(fā)出心房快速心律失常。討論心肌細(xì)胞之間的縫隙連接是心電生理的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),同時考慮到心血管疾病的發(fā)生原因是多方面的，比如細(xì)胞膜的興奮、縫隙連接偶聯(lián)和組織結(jié)構(gòu)等。即使縫隙連接偶聯(lián)本身，也是由很多因素決定，包括通道門控、縫隙連接的組裝及連接蛋白的類型、重構(gòu)等。所以在心臟疾病的發(fā)生、進(jìn)展及預(yù)后過程中，心肌細(xì)胞間的縫隙連接起著重要的和不可替代的作用。而縫隙連接及其組成單位連接蛋白的數(shù)量、功能、分布受多種因素影響,也預(yù)示著對影響CX 的各種因素的干預(yù)將對控制心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后提供廣闊的研究和應(yīng)用前景。隨著對縫隙連接研究的不斷深入，以及現(xiàn)有的許多基礎(chǔ)及臨床實驗研究均表明其與心血管疾病有著密切關(guān)聯(lián)

22、，GJ理所當(dāng)然的成為研究心血管疾病新興熱點之一。但對疾病機制的探討還只是處于初級階段，許多作用機制還有待進(jìn)一步的研究和探索。當(dāng)然科學(xué)研究的進(jìn)步，需要諸多科研人員共同努力，只有不斷推進(jìn)科研成果，才能為更多臨床問題提供科學(xué)解答。參考文獻(xiàn)【1】·何勇 黃芪提取物對心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用J 中藥新藥與臨床藥理， 2008， 19 ( 2) : 100 102【2】·Saez JC，Contreras JE，Bukauskas FF， et al Gap junction in hemichannels in astrocytes of the CNSJ Acta physio

23、l Scand， 2003， 179( 1) : 9 22【3】·林榮， 郭繼鴻 心血管疾病的現(xiàn)代觀點M 北京： 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2005【4】·REAUME A G， DE SOUSA P A， KULKAMI S， et al Cardiac malformation in neonatal mice lacking connexin43 J Science，1995， 267（5205）： 18311834【5】·DUPONT E， MATSUSHITA T， KABA R A， et al Altered connexin expression in

24、human congeative heart failure J J Mol Cell Cardiol， 2001， 33（2）： 359371【6】·PETERS N S， GREEN C R， POOLE-WILSON P A，et al Reduced content of connexin43 gap junctions in ventricular myocardium from hypertrophied and ischemic human hearts JCirculation， 1993， 88（3）： 864875【7】·AKAR F G， SPRAGG

25、 D D， TUNIN R S， et al Mechanisms underlying conduction slowing and arrhythmogenesis in nonischemic dilated cardiomyopathy J Circ Res， 2004， 95（7）： 717725【8】·KAPRIELIAN R R， GUNNING M， DUPONT E， et alDownregulation of inmunodetectable connexin43 and decreased gap junction size in the pathogenes

26、is of chronic hibernation in the human left ventricle J Circulation， 1998，97 （7）：651 660【9】·BEARDSLEE M A， LERNER D L， TADROS P N， et alDephosphorylation and intracellular redistribution of ventricular connexin43 during electrical uncoupling induced by ischemiaJ Cire Res， 2000， 87（8）： 656662【10

27、】· Poelzing S，Rosenbaum DS Altered connexin43 expression produces arrhythmia substrate in heart failure J Am J Physiol Heart Circ Physiol，2004，287: H1 762【11】 ·Akar FG，Nass RD，Hahn S，et al Dynamic changes in conduction velocity and gap junction properties during development of pacing-induc

28、ed heart failure J Am J Physiol Heart Circ Physiol，2007，293: H1 223【12】 ·Sato T，Ohkusa T，Honjo H，et al Altered expression of connexin43 contributes to the arrhythmogenic substrate during the development of heart failure in cardiomyopathic hamster J Am J Physiol Heart Circ Physiol，2008，294: H1 1

29、64【13】·Sohl G, Willecke K. Gap junctions and the connexin protein family. Cardiovasc Res 2004; 62(2): 228232.【14】·Severs NJ, Bruce AF, Dupont E, Rothery S. Remodelling of gap junctions and connexin expression in diseased myocardium. Cardiovasc Res 2008; 80(1): 919.【15】 Desplantez T, Dupont

30、 E, Severs NJ, Weingart R. Gap junction channels and cardiac impulse propagation. J Membr Biol 2007; 218(13): 1328.【16】 Beauchamp P, Yamada KA, Baertschi AJ, Green K, Kanter EM, Saffitz JE, Kleber AG. Relative contributions of connexins 40 and 43 to atrial impulse propagation in synthetic strands of

31、 neonatal and fetal murine cardiomyocytes. Circ Res 2006; 99(11): 12161224.【17】 Saez JC, Berthoud VM, Branes MC, Martinez AD, Beyer EC. Plasma membrane channels formed by connexins: their regulation and functions. Physiol Rev 2003; 83(4): 13591400.【18】·KOSTIN S， DAMMER S， HEIN S， et al Connexin

32、 43 expression and distribution in compensated and decompensated cardiac hypertrophy in patients with aortic stenosisJ Cardiovasc Res， 2004， 62（2）： 426436【19】·DUPONT E， MATSUSHITA T， KABA R A， et al Altered connexin expression in human congestive heart failure J J Mol Cell Cardiol， 2001， 33（2）：

33、 359371【20】·DODGE S M， BEARDSLEE M A， DARROW B J， et al Effects of angiotensin on expression of the gap junction channel protein connexion43 in neonatal rat ventricular myocytesJ J Am Coll Cardiol， 1998， 32（3）： 800807【21】·夏益， 張萍， 宋嬈， 等 2 受體對心肌縫隙連接蛋白Cx43的調(diào)節(jié)J 臨床心電學(xué)雜志， 2008（2）： 122125【22】

34、3;PIMENTEL R C， YAMADA K A， KL魪BER A G， et alAutocrine regulation of myocyte Cx43 expression by VEGF JCirc Res， 2002， 90（6）： 671677【23】· ARROW B J， FAST V G， KL魪BER A G， et al Functional and structural assessment of intercellular communicationIncreased conduction velocity and enhanced connexin

35、expression in dibutyryl cAMP-treated cultured cardiac myocytes J Circ Res， 1996， 79（2）： 174183【24】·Wiegerinck RF，van Veen TA，Belterman CN，et al Transmural dispersion of refractoriness and conduction velocity is associated with heterogeneously reduced connexin43 in a rabbit model of heart failur

36、eJ Heart Rhythm，2008，5( 8) : 1 178【25】·Mueller EE，Momen A，Masse S，et al Electrical remodelling precedes heart failure in an endothelin-1-induced model of cardiomyopathy J Cardiovasc Res，2011，89( 3) : 623【26】·Bruce AF，Rothery S，Dupont E，et al Gap junction remodelling in human heart failure

37、is associated with increased interaction of connexin43 with ZO-1 J Cardiovascular Research，2008，77: 757【27】·Salameh A，Krautblatter S，Karl S，et al The signal transduction cascade regulating the expression of the gap junction protein connexin43 by -adrenoceptors J British Journal of Pharmacology，

38、 2009，158: 198【28】·李玉光， 林吉進(jìn)， 王東明， 等 急性心肌缺血時連接蛋白43 迅速降解的非均一性研究J 中華心血管病雜志， 2002，30（9）： 550553【29】·林吉進(jìn)， 李玉光， 譚學(xué)瑞， 等 急性心肌缺血時連接蛋白43 降解對傳導(dǎo)速度影響的研究J 中國病理生理雜志， 2003，19（6）： 786788【30】·Severs NJ, Bruce AF, Dupont E, Rothery S. Remodelling of gap junctions and connexin expression in diseased myoc

39、ardium.Cardiovasc Res 2008; 80(1): 919.【31】· Evans WH, De Vuyst E, Leybaert L. The gap junction cellular internet: connexin hemichannels enter the signaling limelight. Biochem J 2006; 397(1): 114.【32】·SCHULZ R， GRES P， SKYSCHALLY A， et al Ischemic preconditioning preserves connexin43 phosp

40、horylation during sustained ischemia in pig hearts in vivo J FASEB J， 2003， 17（10）： 13551357【33】· LI W， HERTZBERG E L， SPRAY D C Regulation of connexin43 protein binding in astrocytes in response to chemical ischemia hypoxia J J Biol Chem， 2005， 280（9）： 79417948【34】· CRUCIANI V， MIKALSEN S

41、 O Connexins， gap junctional intercellular communication and kinases J Biol Cell， 2002，94（78）： 433443【35】· VETTERLEIN F， M譈HLFELD C， CETEGEN C， et alRedistribution of connexin43 in regional acute ischemic myocardium： in uence of ischemic preconditioning J AM J Physiol Heart Circ Physiol， 2006， 291（2）： 813819【36】·RUIZ-MEANA M， GARCIA-DORADO， LANE S， et alPersistence of gap junction communication during myocardial ischemia J Am J Physiol Heart Ci