劉楊生物醫(yī)療工程領域的微系統(tǒng)技術與應用

1、生物醫(yī)療工程領域的微系統(tǒng)技術與應用 劉楊1103409048 上海交通大學微納科學技術研究院 摘要 生物微機電系統(tǒng)（BioMEMS）集微傳感器、微驅動器、微流體系統(tǒng)、微光學系統(tǒng)及微機械元件于一體，廣泛應用于生物學、醫(yī)學和生物醫(yī)學工程等領域，是一個新的交叉學科。本文概述了BioMEMS的研究內(nèi)容和發(fā)展方向，給出了BioMEMS的一些研究成果。 關鍵詞 生物微機電系統(tǒng)；生物芯片；生物傳感器Micro-system Technology and Application of Biomedical engineeringLIU Yang（Research Institute of Micro/Nano

2、 Science and Technology) Abstract Biomedical microsystems(BioMEMS)integrate microscale sensors,actuators,mincrofluidics,micro-optics,and structural element,which have been applied in many areas of biology,medicine,and biomedical engineering.BioMEMS is a new research field.This paper presents an intr

3、oductory overview of the technology and the development of BioMEMS.Some representative examples of BioMEMS are presented Key words BioMEMS; biochip ; biosensor引言 近年來,科學家們在微機電系統(tǒng)(MEMS)、納米技術和分子生物學領域取得了無可爭議的進步和突破，將這些技術結合起來形成功能更強大的分析系統(tǒng)成為目前人們科學探索的目標。生物MEMS（BioMEMS）將MEMS技術應用在生物、醫(yī)學領域，研究適合于生物領域的微器件和微制造系統(tǒng)，是最具

4、吸引力的。特別是在尋找新基因、DNA測序、疾病診斷、藥物篩選等方面，是最有應用前途的研究方向。 BioMEMS的研究內(nèi)容主要包括在生物體外進行生物醫(yī)學診斷的微系統(tǒng)和在生物體內(nèi)進行生物醫(yī)學治療的微系統(tǒng)。微機械制造技術使BioMEMS具有微米量級的特征尺寸，得以實現(xiàn)器件和系統(tǒng)的微型化，使生物醫(yī)學的診斷和治療可以快速、自動化、高通量、較少損傷的完成。BioMEMS技術批量生產(chǎn)能力更極大地降低了生物醫(yī)學診斷和治療的成本，因此BioMEMS技術已成為21世紀科學研究和商品化的主要研究目標。1 生物體外微系統(tǒng)生物體外BioMEMS研究是在生物體外進行生物醫(yī)學診斷和治療的微系統(tǒng)，研究主要包括生物芯片、生物傳

5、感器及相關微流體系統(tǒng)，是一個較廣的研究領域，其中最具代表性的是生物芯片技術。該技術一經(jīng)問世，就受到人們的廣泛關注，是DNA測序、疾病診斷、藥物開發(fā)等不可缺少的工具。1.1 生物芯片技術生物芯片主要是指通過微加工技術和微電子技術在固體芯片表面構建的微型生物化學分析系統(tǒng)，具有分析速度快、分析自動化、微型化、極高的樣品并行處理能力和生產(chǎn)成本低等優(yōu)點。生物芯片主要分為兩大類：陣列芯片和芯片實驗室，陣列型芯片又包括基因芯片、蛋白芯片、組織芯片、細胞芯片等。基因芯片是生物芯片技術中發(fā)展最成熟和最先實現(xiàn)商品化的產(chǎn)品，它是基于核酸探針互補雜交技術原理而研制的。通過聚合酶鏈式反應（PCR)，將DNA分子擴增成千

6、上萬倍，通過熒光染色技術和芯片掃描系統(tǒng)，采集各反應點的熒光強弱和熒光位置，經(jīng)相關軟件分析圖像，即可以獲得有關生物信息。蛋白質是一切生命活動的基礎，受基因表達的調控，因而以檢測樣品中的mRNA為基礎的蛋白芯片是當今研究中倍受關注的研究手段。蛋白芯片是檢測蛋白質之間相互作用的芯片，主要基于抗原抗體特異性反應的原理，將多種蛋白質結合在固相基質上，檢測疾病發(fā)生，發(fā)展過程中所分泌的一些具有特異性的蛋白成分，蛋白芯片是直接從體液中檢測特定蛋白質分子標志物。蛋白生物芯片可分為兩種，一種被稱為“捕獲式蛋白芯片”另一種被稱為“交互式蛋白芯片”。第一代的蛋白芯片和DNA芯片一樣是作為一種定性分析的工具，可用于分析

7、樣品之間相關蛋白的相對表達豐度；還可以作為DNA芯片的補充,用于研究蛋白和基因表達之間的關系。未來將主要被應用于疾病診斷和藥物開發(fā)等領域。組織芯片和細胞芯片技術是近年來基因芯片（DNA芯片）技術的發(fā)展和延伸。它們將整個細胞或組織樣本布置在載體表面，通過辨認與細胞或組織特異性成鍵配體，對某一個或多個特定的基因或與其相關的表達產(chǎn)物進行研究。盡管目前組織芯片和細胞芯片的產(chǎn)品還不是很多，但由于該市場在未來5年內(nèi)將出現(xiàn)迅猛發(fā)展，相信會有更多、質量更好的芯片面試。芯片實驗室是生物芯片技術發(fā)展的最終目標，由Manz等人在Transducer89年會上提出。它將樣品制備、生化反應以及檢測分析的整個過程集成化，

8、形成微型分析系統(tǒng)。采用由加熱器、微泵、微閥、微流量控制器、傳感器和探測器等組成的這一分析系統(tǒng)進行由反應物到產(chǎn)物的化學過程的分析；并進行化學信息與電、光信號的轉換芯片分析系統(tǒng)集樣品的注入、移動、混合、反應、分離、檢測于一體，具有分析速度快、樣品用量少、集成度高、自動化、便于攜帶等優(yōu)點。1.2 生物芯片的制備 陣列型芯片按其結構分為二維平面點陣結構和三維結構。傳統(tǒng)的生物芯片為二維平面點陣結構，它們以膜、玻璃、硅等固相介質為載體，通過全自動、半自動或手工操作的方法在載體表面點樣，制作的方法包括接觸點加法、分子印章法、DNA合成法、噴墨法和原位合成法。這些方法可以再載體表面高密度地排列大量的生物探針，

9、點陣密度可以達到每平方厘米105。在聚合酶鏈式反應擴增DNA的研制中，人們設計了一種微陣列阱式DNA三維擴增結構，擴增容積可根據(jù)需要設計,DNA探針點樣在阱中，避免了PCR過程反應產(chǎn)物的交叉及污染，同時DNA探針的長度不受限制，使得測量結果更加準確、可靠。第一個微型三維PCR芯片由美國Lawrence Livermoro國家實驗室的Northrup等人在1993年完成，腔容量為50ul，一個循環(huán)周期約為1min。三維基因芯片的加工基于MEMS技術，硅石制造生物芯片的首選材料，通過氧化光刻、CVD生長、摻雜、金屬化、干法和濕法刻蝕、鍵合等表面和體硅/玻璃工藝，在硅片、玻璃表面加工包含微流道和微槽

10、的基因芯片。同樣通過MEMS技術，可加工包含各種微泵、微閥、加熱器、溫度傳感器、微流道以及微槽的芯片實驗室，將整個實驗室的分析功能濃縮固化在芯片上。采用硅、玻璃制備微陣列阱式芯片具有費時、費力、成本高等缺點，尋求更有效、更廉價的制造材料，制備適合于生物領域的微器件，是目前BioMEMS工藝研究的又一熱點。近年來，以聚合物為材料的微模型技術正逐步興起，其中聚二甲基硅氧烷（PDMS）是最具前途的微模型材料。基于PDMS的微模型技術具有微米量級的復制保真性，易于制造和鍵合、可大規(guī)模生產(chǎn)、低成本和特殊的光學性質（在230-700nm波長范圍內(nèi)透光）等優(yōu)點。這一微模型制造技術在生物芯片微制造領域具有廣泛

11、的應用前景。PDMS芯片的基本制備過程包括：（1）負模具的制備;(2)混合物的成模;(3)PDMS芯片的封裝。制備負模具的材料包括SU-8光刻膠、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA)、硅等材料。采用SU-8光刻膠和PUMA作模具，通常只能獲得二維的結構，三維的結構通過兩個或多個二維結構的鍵合來實現(xiàn)。硅模具可直接獲得三維的結構，避免了兩個二維結構的精確對準。通過感應耦合等離子體（ICP)刻蝕硅，可獲得足夠深的反應池和流道以及垂直的側壁。PSMS混合物經(jīng)過脫氣、澆鑄、固化、脫模、氧等離子體處理等工藝，直接獲得三維的PDMS芯片。1.3 生物傳感器生物傳感器是獲取生物、醫(yī)學信息的工具，通過接收器和換能器將生

12、物信號轉化為電學信號。自1962 Clark發(fā)明酶電極傳感器，電極型生物傳感器取得了長足的進步，微生物傳感器、免疫傳感器、細胞傳感器、組織切片傳感器相繼問世。電極型生物傳感器將生物敏感膜（酶、微生物、抗體、細胞、組織）設置在轉換電極表面，通過酶促反應生成氧氣、氨氣、氫氣，從而改變電極的電流或電壓輸出信號。MEMS技術的發(fā)展為提高生物傳感器的靈敏度、降低成本、減小器件尺寸等方面提供了廣闊的空間。基于MEMS技術制備的生物傳感器逐步商品化，其中最具代表性的是微懸臂梁式生物傳感器。懸臂梁式生物傳感器基于掃描力顯微鏡（SFM）的工作原理,通過在微懸臂梁的一個表面涂覆特殊的生物活性物質,被測物質經(jīng)擴散進

13、入生物敏感層,在懸臂梁表面發(fā)生物理吸附或化學吸附并產(chǎn)生機械響應。懸臂梁納米量級的機械響應包括表面應力變化、熱轉換、質量變化等。這些物理變化或化學反應的結果通過換能器被轉換成電學信號記錄下來。由于其獨特的結構和極小的幾何尺寸,懸臂梁對微弱力的變化非常敏感,因此可以高分辨率探測微量、痕量生物分子。2 生物體內(nèi)微系統(tǒng) 生物體內(nèi)微系統(tǒng)是指在生物體內(nèi)進行生物醫(yī)學診斷和治療的微系統(tǒng)，研究內(nèi)容主要包括植入治療微系統(tǒng)、微型給藥系統(tǒng)、精密外科工具、植入微器件、微型人工器官、微型成像器件等。這些微系統(tǒng)中融入了關鍵的MEMS技術，如微傳感器、微驅動器、微泵、微閥、微針等。是一個極具挑戰(zhàn)性的研究方向。在生物目標或環(huán)境

14、需要在微米量級控制的條件下，微驅動器起著非常重要的作用。MEMS技術集成微驅動器于微系統(tǒng)中，使微系統(tǒng)可以進行復雜的控制和操作。驅動方式包括壓電、靜電、磁、氣、熱、形狀記憶合金等。微操縱器在驅動器的控制下可以操縱細胞、組織及其他生物目標，同樣微型手術刀在微馬達的控制下使手術位置可以控制得非常精確。超聲手術刀的應用可以容易、快速地切開生物組織。 植入治療微系統(tǒng)包括胸腔鏡、內(nèi)窺鏡等，這些微系統(tǒng)通過觸覺或視覺傳感器、驅動器、人-機對話界面等實現(xiàn)人體內(nèi)器官的診斷和治療。給藥微系統(tǒng)包括植入式給藥微系統(tǒng)和注射式給藥微系統(tǒng)，基于MEMS技術制備的微型給藥系統(tǒng)可以精確控制藥物的劑量，減小病人的疼痛，減小藥物的毒

15、負作用，提高治療效果。用于注射給藥的微針主要以氮化硅為材料，同時利用犧牲層技術制備微流道#微針的直徑可以減小到幾十微米，長度幾百微米，可以在沒有碰到病人皮膚神經(jīng)的條件下完成注射。大腦深部刺激探針是植入式微器件的一個研究成果，該研究采用摻雜多晶硅制備電極和微孔，用于神經(jīng)的再生長，幫助帕金森氏綜合癥患者調節(jié)腦內(nèi)信號的正常傳輸，減小病人的物理震顫。人工視網(wǎng)膜是最具代表性的微型人工器官，基于CMOS技術研制的人工視網(wǎng)膜由微陣列式光電二極管(MPD)組成，MPD將光信號轉換微電流信號，通過微電極，電流信號再傳輸?shù)浇M織或神經(jīng)細胞，是失明人改善視力的一條極好途徑。3 微系統(tǒng)在臨床生物醫(yī)療上的應用3.1 智能

16、膠囊消化內(nèi)窺鏡系統(tǒng) 膠囊內(nèi)鏡以微機電系統(tǒng)(MEMS)技術為核心，又稱為“智能膠囊消化道內(nèi)窺鏡系統(tǒng)”或“醫(yī)用無線內(nèi)窺鏡系統(tǒng)”，由膠囊和記錄分析系統(tǒng)組成。膠囊為藥丸形，內(nèi)置有攝像與信號傳輸?shù)戎悄苎b置，外包無毒耐酸堿塑料，為一次性使用品。它通過受檢者口服進入人體消化道系統(tǒng)，借助消化道蠕動使其在消化道內(nèi)運動并拍攝沿途腸道內(nèi)壁圖像，醫(yī)生在受檢者體外借助圖像記錄儀和影像工作站系統(tǒng)就可清楚地了解受檢者的整個消化道情況，從而對其病情做出診斷，膠囊最后自行排泄出體外。專家介紹，膠囊內(nèi)鏡具有檢查方便、無創(chuàng)傷、無導線、無痛苦、無交叉感染、不影響患者的正常工作等優(yōu)點，克服了傳統(tǒng)方法不能較好檢查小腸部位的“盲區(qū)”弊端，

17、擴展了醫(yī)生的消化道檢查視野，是當今消化道疾病尤其是小腸疾病診斷的首選方法，被醫(yī)學界譽為21世紀內(nèi)窺鏡發(fā)展的革命與方向。3.2 人體腔道生理參數(shù)檢測微系統(tǒng) 這類系統(tǒng)主要由“微型電子膠囊”、“便攜式數(shù)據(jù)記錄儀”、“數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)”等部分組成。外形尺寸一般不大于中10X25mm，大多由微型壓力傳感器功能模塊、微型溫度傳感器功能模塊、微處理功能模塊、徼信號發(fā)射功能模塊、微型電源管理模塊組成，只要患者將其吞下，它就會通過傳感器檢測患者體內(nèi)器官的酸性程度或其它樣本，并根據(jù)預置程序分析處理檢測結果。目前，用于人體生理參數(shù)檢測微系統(tǒng)種類較多，如“血液分析微系統(tǒng)”、“糖尿病檢測微系統(tǒng)”、“腎病檢測微系統(tǒng)”、“尿蛋

18、白檢測微系統(tǒng)”、“腫瘤細胞凋亡參數(shù)檢測微系統(tǒng)”、“智能膠囊式測壓系統(tǒng)”、“膠囊復合維生素檢測微系統(tǒng)”等等。如“智能膠囊式測壓系統(tǒng)”膠囊體積小(10mmX20mm)，工作壽命長(130一200小時)，可以完整記錄慢性便秘(STC)患者全結腸的高幅傳輸波(HAPCs)數(shù)量。3.3 人體消化道施藥診療微系統(tǒng)該系統(tǒng)由“控釋藥物芯片”、“生物傳感器”、“藥物池”、“電池”等部件組成。藥物控釋系統(tǒng)膠囊內(nèi)安裝有微型處理器和控制施藥量的微型泵，病人只需像吞服普通膠囊一樣吞下，它可通過感應消化道內(nèi)不同部分的酸堿度確定施藥部位，并根據(jù)預置程序向患處釋放適量藥物，還可在體外裝置的監(jiān)測與控制下，實現(xiàn)消化道特定部位藥物

19、遙控釋放。3.4 微型手術刀由MEMS組成的微型手術刀可用于精細手術，可切除視網(wǎng)膜上的傷疤組織。由MEMS組成的注入式微型醫(yī)療器械可進入血管之中，刮除導致心臟病的油脂沉積物，也可除去人體動脈里的膽固醇或疏通被堵塞的血管，甚至可探測并清除人體內(nèi)的癌細胞，在一定程度上能夠取代某些疾病傳統(tǒng)的外科手術治療和介入治療。3.5 微膠囊化組織細胞移植 可在人體顱內(nèi)、腹腔、血管內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、脊髓蛛網(wǎng)膜下等部位進行組織細胞的移植，在治療糖尿病、巴金森氏癥、甲狀腺機能減退癥、頑固性疼痛等疾病方面，開辟了全新的治療方法與途徑。3.6 微膠囊基因分析和遺傳診斷微加工技術制造各種微泵、微閥、微攝子、微溝槽、微器皿和

20、微流量計的器件適合于操作生物細胞和生物大分子。用于治療神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病及基因缺陷性等疾病的生物微膠囊技術研究已經(jīng)取得了很大的進展。另外，微膠囊作為基因運載工具或基因工程細胞移植的免疫隔離工具，還可針對侏儒癥、老年癡呆、基因缺損等更多種疾病的治療。3.7 重大疾病監(jiān)測與預警微系統(tǒng)針對社區(qū)、農(nóng)村與家庭對疾病檢測與早期預警微系統(tǒng)的需求，圍繞心血管疾病、惡性腫瘤、糖尿病、肝炎和艾滋病等傳染病的檢測與早期預警，基于微納制造技術，研究開發(fā)高性能低成本生化分析微系統(tǒng)、面向急救的血氣電解質快速分析微系統(tǒng)、便攜式分子診斷生化檢測微系統(tǒng)、心血管疾病多參數(shù)監(jiān)測微系統(tǒng)、冠心病快速檢測微系統(tǒng)等。4 國內(nèi)外微系統(tǒng)研發(fā)應

21、用狀況自20世紀90年代以來，微型化的技術手段與生命科學日益緊密結合，并得到了迅猛發(fā)展。與此同時先后涌現(xiàn)出諸如基因芯片、微陣列、微全分析系統(tǒng)、芯片上實驗室等技術概念和產(chǎn)品，并仍在源源不斷地推出各種性能優(yōu)良的微結構、微器件、微裝置和微系統(tǒng)。4.1 國外概況 MEMS技術自20世紀80年代末開始受到世界各國的廣泛重視，其主要技術途徑有三種：一是以美國為代表的以集成電路加工技術為基礎的硅基微加工技術；二是以德國為代表發(fā)展起來的LIGA技術；三是以日本為代表發(fā)展的精密加工技術。1987年，美國UC Berkeley大學發(fā)明了基于表面犧牲層技術的微馬達，引起國際學術界的轟動，人們看到了電路與執(zhí)行部件集成

22、制作的可能性。20世紀90年代，發(fā)達國家先后投巨資并設立國家重大項目促進其發(fā)展。此后，世界上許多國家紛紛開始對消化道膠囊式微型診療系統(tǒng)的研究開發(fā)，推動著消化道疾病的診斷和治療朝著無痛、無創(chuàng)的方向發(fā)展。近年來，各類智能膠囊產(chǎn)品紛紛亮相，而且在功能上各有所長。比如，有能在消化道內(nèi)完成定點給藥的“遙控釋放膠囊”，還有能在消化道內(nèi)進行采樣的膠囊。美國Diagnostics公司開發(fā)的產(chǎn)品“聰明藥丸”(Smart pill)則專門用于探測消化道內(nèi)部的壓力、PH值等指標，這些數(shù)據(jù)對于“胃食管反流癥”等胃腸動力性疾病的診斷很重要；據(jù)報道，莫斯科大學化學系研制開發(fā)出能夠完全保護胰島素功效的醫(yī)用膠囊微系統(tǒng)，能夠代

23、替針劑注射，為糖尿病患者用藥提供了極大的方便。韓國科技部組織研制的“膠囊式機器人”更是能在體外遙控下完成藥物釋放、圖像采集、組織活檢和治療等多種功能。奧林巴斯醫(yī)療系統(tǒng)公司研制的“全方位制導膠囊內(nèi)窺鏡系統(tǒng)”，在體外控制膠囊運動方向與移動速度，內(nèi)置相機進行檢查消化道病變。荷蘭飛利浦電子公司稱他們發(fā)明了一種名為“i膠囊”，該膠囊內(nèi)安裝有一個微型處理器和一個控制施藥量的微型泵，病人只需像吞服普通膠囊一樣把它吃下，它就可以通過感應消化道內(nèi)不同部分的酸堿度確定施藥部位，并根據(jù)預置程序向患處釋放適量藥物。4.2 國內(nèi)概況 我國MEMS技術的研究始于20世紀90年代初，在“八五”、“九五”期間得到了科技部、中

24、國科學院、國家自然科學基金委和原國防科工委等單位的大力支持。經(jīng)過多年的發(fā)展，在多種微型傳感器、微型執(zhí)行器和微系統(tǒng)等方面具備一定的基礎和技術儲備，已在微型慣性器件和慣性測量組合、機械量微型傳感器和制動器、微流量器件和系統(tǒng)、生物傳感器和生物芯片、微型機器人和微操作系統(tǒng)、硅和非硅制造工藝等方面取得一定成果，已經(jīng)形成MEMS設計、加工、封裝、測試的一條龍體系，為保證我國MEMS技術的進一步發(fā)展提供了較好的平臺。許多大學和科研機構建立了產(chǎn)、學、研聯(lián)合的創(chuàng)新機制，自主設計制造面向醫(yī)療、消費電子、家電等行業(yè)的MEMS器件和微系統(tǒng)，培養(yǎng)出一支高素質的MEMS人才隊伍，在MEMS的研究與開發(fā)方面取得具有顯示度的研究成果，在國際上占領一席之地，取得顯著的社會效益和經(jīng)濟效益。如重慶金山科技集團自主研發(fā)的“醫(yī)用無線膠囊內(nèi)窺鏡系統(tǒng)”，于2002年10月列入科技部國際合作重點項目和國家“863計劃”，2004年初完成了膠囊內(nèi)鏡關鍵技術的開發(fā)，并于6月實現(xiàn)了第一代產(chǎn)品的定型，被命名為“0MOM”，準予臨床應用。它是中國第一個，也是世界上第二個用于臨床的膠囊內(nèi)鏡。2007年已申請20多項專利，現(xiàn)已獲得歐盟CE認證，并首次進入聯(lián)合國采購目錄。上海交大研制的無線膠囊內(nèi)窺鏡診斷系統(tǒng)體外接收器，成功實現(xiàn)了將體內(nèi)膠囊內(nèi)窺鏡傳輸出的圖像數(shù)據(jù)實時接收、存儲與再現(xiàn)，滿足了實時存儲內(nèi)窺鏡圖像的要求。膠囊內(nèi)鏡的誕生開辟了內(nèi)鏡技