林旭-清潔驗證培訓稿

1、林旭林旭 Email： Mobile：139-98828773 QQ: 913829868Slide Slide 1 1清潔驗證清潔驗證河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局-制藥企業(yè)質量受權人制藥企業(yè)質量受權人20142014年第一期年第一期 GMPGMP培訓班培訓班2014-04-22 2014-04-22 石家莊石家莊清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 2 2 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局課程內容第一部分：清潔驗證涉及歷史事件第二部分：清潔及清潔驗證-GMP規(guī)范/指南要求第三部分：驗證管理體系（重點清潔驗證）論述第四部分：

2、清潔驗證技術方面討論第五部分：清潔驗證各論篇清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 3 3 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局第一部分清潔驗證涉及歷史事件清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 4 4 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局1 1、FDA 1988 FDA 1988 CholestyramineCholestyramine resin resin2 2、FDA FDA 19891992 vs. Barr Laboratories and the 19891992 vs. Barr Labor

3、atories and the WolinWolin Decision Decision3 3、Roches Roches ViraceptViracept( (維拉賽特錠維拉賽特錠) )4 4、ActavisActavis（阿特維斯）（阿特維斯） Totowa Totowa5 5、Novartis VaccinesNovartis Vaccines清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 5 5 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局第二部分第二部分清潔及清潔驗證-GMP規(guī)范/指南要求清潔驗證-Cleaning validationSlide Slid

4、e 6 6 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局CFDA GMP(2010CFDA GMP(2010修訂版修訂版)-)-關于清潔方法關于清潔方法/ /清潔驗證的基本要求清潔驗證的基本要求章章/ /附錄附錄節(jié)節(jié)條款編號條款編號簡要概述簡要概述第五章 設備 第四節(jié)使用和清潔 第84、85條強調清潔方法及清潔后存儲條件第七章 確認與驗證 第143條強調清潔方法需要經過驗證附錄 2 原料藥 第24條強調清潔方法驗證的基本理念和要求清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 7 7 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局清潔驗證指南清潔驗證指南CFDAC

5、FDA2010 GMP2010 GMP原料藥實施指南原料藥實施指南FDAFDA清潔驗證指南（清潔驗證指南（7/937/93）Validation of Cleaning Processes (7/93)Validation of Cleaning Processes (7/93)GUIDE TO INSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSESGUIDE TO INSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSESAPICAPIC活性藥物成分清潔驗證指南（活性藥物成分清潔驗證指南（20002000）Guidance on

6、 aspects ofGuidance on aspects ofcleaning validation in active pharmaceutical ingredient cleaning validation in active pharmaceutical ingredient Plants December 2000Plants December 2000PDAPDAPDA PDA 技術報告（技術報告（2929、4949）TR 29 Points to consider for cleaning validationTR 29 Points to consider for clea

7、ning validationTR49 Points to consider for biotechnology cleaning TR49 Points to consider for biotechnology cleaning validation validation 清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 8 8 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局GMPGMP驗證的定義（驗證的定義（1 1）v FDA cGMP驗證定義： Validation is “Establishing documented evidence Establishin

8、g documented evidence that provides a high degree of assurance high degree of assurance that a specific process will consistently produce a product meeting its pre-determined specifications and quality attributes.”.（GUIDELINE ON GENERAL PRINCIPLES OF PROCESS VALIDATION 1987 ）v Process validation: Th

9、e collection and evaluation collection and evaluation of data, from the process design stage through commercial productionprocess design stage through commercial production, which establishes establishes scientificscientific evidence evidence that a process is capable of consistently delivering qual

10、ity products. (Guidance for Industry Process Validation: General Principles and Practices 2011) 清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 9 9 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局v 歐盟cGMP 驗證定義： Action of proving, in accordance with the principles of GMP, that any procedure, process equipment, material, activity of sys

11、tem actually leads to the expected results 通過符合GMP原則的活動來證明任何程序，工藝設備，物料，系統(tǒng)活動實際上會導致預期的結果備注：QUALIFICATIONQUALIFICATIONAction of proving that any equipment works correctly and actually leads to the expected results. The word validation is sometimes widened to incorporate the concept of qualificationGMPG

12、MP驗證的定義（驗證的定義（2 2）清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 1010 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局v CFDA GMPCFDA GMP（20102010修訂版）修訂版） 驗證定義：驗證定義：（三十二）確認（三十二）確認證明廠房、設施、設備能正確運行并可達到預期結果的一系列活動。（三十八）驗證（三十八）驗證證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產工藝或系統(tǒng)能夠達到預期結果的一系列活動。GMPGMP驗證的定義（驗證的定義（3 3）清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 1111 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北

13、省食品藥品監(jiān)督管理局第三部分第三部分清潔驗證管理體系-論述清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 1212 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局第一節(jié)第一節(jié)驗證文件管理驗證文件管理清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 1313 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局驗證文件層次劃分驗證文件層次劃分驗證文件管理驗證文件管理清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 1414 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局不同等級驗證文件流程圖不同等級驗證文件流程圖驗證文件管理驗證

14、文件管理清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 1515 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局 企業(yè)應依據(jù)GMP法規(guī)、指南及結合企業(yè)產品/生產工藝特點，建立一份清潔驗證主計劃或功能類似的文件，以指導和規(guī)范企業(yè)內部清潔驗證活動； 通常CVMP將作為企業(yè)清潔驗證管理的最上層管理文件，但是有另外一種做法，即企業(yè)首先制定一份清潔驗證方針（通常以SOP形式出現(xiàn)）對清潔驗證做出原則性要求； 再基于清潔驗證方針制定/編寫清潔驗證主計劃，此做法更適合具有多個生產基地（跨地區(qū)、跨國）的制藥企業(yè)。1.1.清潔驗證主計劃（清潔驗證主計劃（CVMPCVMP）驗證文件管理驗證

15、文件管理清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 1616 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局清潔驗證主計劃（清潔驗證主計劃（CVMPCVMP）續(xù)）續(xù)模塊模塊1 1模塊模塊2 2模塊模塊3 3模塊模塊4 4模塊模塊5 5計劃目的 噴淋裝置覆蓋測試清潔驗證實施階段定義基于清潔程序參數(shù)及日常使用的監(jiān)控參數(shù)建立設計空間日常監(jiān)控及驗證狀態(tài)維護清潔程序適用范圍所使用的清潔系統(tǒng) (例如, CIP, COP,人工清潔) 清潔程序特定方法安慰劑程序使用變更控制及再驗證要求職責指定清潔劑成分及作用原理中間體與成品清潔方法異同方面闡述設備保存方法研究參考文獻被驗證設備列

16、表 清潔程序開發(fā)要求 非產品接觸表面的清潔驗證策略，如凍干機 微生物污染（微生物負荷、內毒素）術語、定義列表 生產清潔程序定義風險評估管理的使用，確定驗證活動的范圍 采樣技術清潔驗證先決條件預清潔方法采用技術的培訓污染物制備方法分析方法與清潔程序相關最差條件的定義和使用 (例如，流速、步驟持續(xù)時間) 使用產品專屬性及非專屬性方法的理論驗證對象分組方法限度計算設備專用、共用及一次性使用方法驗證文件管理驗證文件管理清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 1717 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局目的、責任人員; 清潔對象（設備）描述清潔程序; 檢測設

17、備清潔試驗次數(shù)挑戰(zhàn)性條件選擇（殘留物、設備、清潔程序參數(shù)）2.2.清潔驗證方案，包括以下基本部分：清潔驗證方案，包括以下基本部分：采樣程序及相應使用理由（可鏈接相關獨立文件）回收率數(shù)據(jù)分析方法可接受標準（包括偏差范圍）再驗證要求必不可少：設備P&ID，并標記取樣位置（棉簽、淋洗水）驗證文件管理驗證文件管理清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 1818 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局 GMP檢查主要文件； 設備描述、清洗方法描述、取樣方法、回收率結果及接受標準的描述； 驗證過程中發(fā)生的偏差、變更記錄及處理結果； 清潔驗證結果闡述； 日常采樣測試

18、及標準的推薦（驗證狀態(tài)維持的措施日常采樣測試及標準的推薦（驗證狀態(tài)維持的措施/ /手段）手段） 附件：原始數(shù)據(jù)，包括計算 清潔驗證產生的相關記錄（操作人員簽字、生產部門核對、QA部門審核、質量管理負責人最終批準）。質量管理負責人最終批準）。3.3.清潔驗證報告清潔驗證報告：驗證文件管理驗證文件管理清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 1919 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局4 4、清潔程序、清潔程序 詳細的清洗程序應記錄在SOP中，制定SOP - 驗證的先決條件，參照設備說明書制定詳細的規(guī)程，規(guī)定每一臺設備的清潔程序，確保每個操作人員都能以可

19、重復的方式對其清潔，并獲得相同的清潔效果。清潔規(guī)程的要點： 拆卸方法預洗/檢查要求清潔（清潔劑、方法、時間、溫度范圍）淋洗（用符合藥典標準的水、固定的方法和固定的時間） 裝配：按說明書、示意圖要求裝配干燥：明確方式和參數(shù)檢查：符合設定標準，包括目檢貯存：保持設備及系統(tǒng)清潔完好狀態(tài)的方法，如倒置、放在層流罩下、在線滅菌、規(guī)定存放時間。驗證文件管理驗證文件管理清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 2020 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局驗證文件的保存驗證文件的保存藥品生產質量管理規(guī)范藥品生產質量管理規(guī)范（20102010年修訂）年修訂）第一百六十

20、二條第一百六十二條每批藥品應當有批記錄，包括批生產記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄和藥品放行審核記錄等與本批產品有關的記錄。批記錄應當由質量管理部門負責管理，至少保存至藥品有效期后一年。質量標準、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、穩(wěn)定性考察、確認、驗證確認、驗證、變更等其他重要文件應當長期保存。長期保存。 “長期”如何理解和定義？驗證文件管理驗證文件管理清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 2121 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局第二節(jié)第二節(jié)確認確認/ /驗證驗證VSVS風險評估風險評估藥品生產質量管理規(guī)范（藥品生產質量管理規(guī)范（20102010年修訂）年修訂

21、）第七章 確認與驗證第一百三十八條企業(yè)應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應當確認或驗證的范圍和程度應當經過風險評估來確定。經過風險評估來確定。清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 2222 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局1、驗證是工藝、設備風險控制措施風險控制措施有效性證明手段和證據(jù)；證明手段和證據(jù)；2、驗證范圍和程度完全基于被驗證對象風險評估結果確定。解析：確認確認/ /驗證驗證VSVS風險評估風險評估清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 23

22、23 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局確認或驗證范圍及程度風險評價流程圖確認確認/ /驗證驗證VSVS風險評估風險評估清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 2424 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局影響系統(tǒng)定義：影響系統(tǒng)定義：1.1.直接影響系統(tǒng)直接影響系統(tǒng)對產品質量有直接影響，除需參照GEP 外還需進行確認。2. 2. 間接影響系統(tǒng)間接影響系統(tǒng)對產品質量無直接影響，但一般會對“直接影響”系統(tǒng)有支持作用，僅需遵守GEP。由于其可影響“直接影響”系統(tǒng)的性能和操作，因此：二者的分界點應認真評估應保證通過“間接影響”的鏈接，“直接影響

23、”系統(tǒng)能夠檢測或阻止影響產品質量的問題。3.3.無影響系統(tǒng)無影響系統(tǒng)對產品質量無影響，僅需遵循GEP。一個系統(tǒng)的設計和應用范圍可以決定其是否有直接影響，因此，應認識設計的重要性，即“Design for Impact”影響設計 確認確認/ /驗證驗證VSVS風險評估風險評估清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 2525 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局確認確認/ /驗證驗證VSVS風險評估風險評估清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 2626 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局p系統(tǒng)影響性評估（S

24、IA）： 評估系統(tǒng)的運行、控制、報警和故障狀況對產品質量的影響的過程。System Impact Assessment (SIA): The process of evaluating the impact of the operating, controlling, alarming, and failure conditions of a system on the quality of a product.p系統(tǒng)影響性評估將系統(tǒng)分為三類，即直接影響系統(tǒng)、間接影響系統(tǒng)和無影響系統(tǒng)。The impact assessment will be classified the system int

25、o three categories，such as direct impact system, indirect impact system and no impact system.p在進行影響評估時，將根據(jù)7個問題對各設備/系統(tǒng)進行評估。對于任何一個設備/系統(tǒng)，7個問題中只要有一個問題的答案是“Yes”，就將該設備/系統(tǒng)歸類為直接影響的系統(tǒng)。Impact of a equipment/system will be assessed according to the following 7 questions. For any equipment/system, if the answer

26、 is “yes” to any of the 7 questions, the component is classified as direct impact systemSystemImpactAssessment(SIA)清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 2727 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局SystemImpactAssessment(SIA)1 1系統(tǒng)是否與產品或工藝流直接接觸？ Does the system have direct contact with the product or process stream?2

27、2系統(tǒng)是否提供一種輔料，或系統(tǒng)是否生產（或直接接觸）某種與工藝接觸的成分、原料或溶劑？ Does the system provide an excipient, or does the system produce (or come in direct contact with) an ingredient, raw material or solvent that comes in contact with the process?3 3系統(tǒng)是否用于建立或控制生產環(huán)境中的重要或關鍵工藝參數(shù)？ Does the system establish or control critical or

28、key process parameters of the manufacturing environment?4 4系統(tǒng)是否是一種能夠影響產品質量的工藝控制系統(tǒng)，而且沒有可以用于對控制系統(tǒng)性能進行單獨驗證的系統(tǒng)？ Is the system a process control system that affects the products quality and there is no system for independent verification of control system performance in place?5 5系統(tǒng)是否用于清潔或滅菌操作？ Is the sys

29、tem used in cleaning or sterilizing operations?6 6 系統(tǒng)是否提供用于判定產品放行的數(shù)據(jù)？ Does the system provide data that is used to determine if a product should be accepted or rejected?7 7系統(tǒng)是否用于保持產品狀態(tài)，例如產品質量？Does the system preserve product status, such as product quality?清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 2828 河北

30、省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局部件關鍵性評估(CCA)(CCA)：通過對：通過對“直接影響系統(tǒng)直接影響系統(tǒng)”的關鍵性部件進行風險評估，確定其在整個系統(tǒng)中的風險程度，并建議控制措施降低其風險。并建議控制措施降低其風險。Component Criticality Assessment: Component Criticality Assessment: The component criticality assessment is used to assess the risks associated to the critical components of direct impa

31、ct systems to determine their risk levels in the entire system and to propose control measures to reduce these risks.CriticalComponentAssessment(CCA)清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 2929 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局通過評估, 部件都歸類為關鍵和非關鍵兩種.According to the assessment, components will be classified as cri

32、tical or not critical. 這種歸類將根據(jù)下列問題進行.The classification is going to be done based on the following questions. 七個問題中只要有一個問題的答案是“Yes”，就將該部件歸類為關鍵的部件。If the answer is “yes” to any of the 7 questions, the component is classified as critical.CriticalComponentAssessment(CCA)清潔驗證-Cleaning validationSlide Sl

33、ide 3030 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局CriticalComponentAssessment(CCA) 1-部件是否與產品、產品成分或產品內包材直接接觸？Does the component have direct contact with the product, product ingredients or product inner packaging? 2-與產品接觸的設備在清洗或消毒時需要使用溶劑，部件是否與這些溶劑或/和這些溶劑的配料有接觸？Is the component in contact with solvent, or/and their in

34、gredients, used to clean or to sterilize equipment in contact with the product? 3-部件的正常操作或控制對產品質量或功效具有直接的影響？Does the normal operation or control of the component have a direct effect on product quality orefficacy? 4-部件是否用于獲得，維護或測量/控制可以影響產品質量的關鍵工藝參數(shù)，而對控制系統(tǒng)性能無獨立的驗證？Does the component/function control

35、critical process elements that may affect product quality without independent verification of the control system performance? 5-部件的故障或報警是否對產品質量或功效具有直接影響？Does the failure or alarm of the component/function have a direct effect on product quality or efficacy? 6-從部件獲取的信息被記錄為批記錄、批放行數(shù)據(jù)或其它GMP相關文件的一部分？Is t

36、he information from this component recorded as part of the batch record, lot release data, or other GMP related documentation? 7- 部件用于創(chuàng)建或保持某種系統(tǒng)的關鍵狀態(tài)？Is the component used to create or preserve a critical status of system?清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 3131 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局工藝參數(shù)關鍵性決策樹CPP+

37、KPPCPP+KPP清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 3232 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)部件關鍵性評估的結果，對關鍵性部件要繼續(xù)進行風險評估。A further risk assessment will be performed for the critical components based on the component criticality assessment results.工具Tools:潛在失效模式與影響分析(FMEA)Potential Failure Mode and Effects Analysis確認

38、或驗證程度確認或驗證程度確認確認/ /驗證驗證VSVS風險評估風險評估清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 3333 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局Overviewofatypicalqualityriskmanagementprocess確認確認/ /驗證驗證VSVS風險評估風險評估清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 3434 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局確認確認/ /驗證驗證VSVS風險評估風險評估清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 3535 河北

39、省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局通過風險評估的結果來決定所需采用的適宜控制方法。具有一系列的選項來根據(jù)所確定的風險提供所需要的控制方法。其中包括但并不僅限于如下項目內容：The output of the risk assessment process isused to decide upon appropriate controls. A range of options is available to provide the required control depending on the identified risk.These include, but are not

40、 limited to:工藝設計或系統(tǒng)設計的更改Process design or system design changes 外部規(guī)程的應用The application of external rules 增加技術規(guī)格的詳細信息或格式Increase the technical specifications for more informationor format 增加設計審查的數(shù)量和詳細程度Increase the number and level of detail of design reviews 增加檢查確認工作的程度或力度增加檢查確認工作的程度或力度Increase the

41、extent or strength in the inspection and verification Increase the extent or strength in the inspection and verification activitiesactivities確認確認/ /驗證驗證VSVS風險評估風險評估清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 3636 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局案例分析清潔驗證與檢查評估矩陣表清潔驗證與檢查評估矩陣表 確認確認/ /驗證驗證VSVS風險評估風險評估清潔驗證-Cleaning valid

42、ationSlide Slide 3737 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局 非關鍵清潔程序：非直接接觸產品的“表面”（通常不必要驗證）； 關鍵清潔程序：直接接觸產品的表面、多產品用途的設施（需要做驗證）。清潔驗證覆蓋范圍討論分析清潔驗證覆蓋范圍討論分析清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 3838 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局v Normallyonlycleaningproceduresforproductcontactsurfacesoftheequipmentneedtobevalidated.Considerati

43、onshouldbegiventonon-contactparts.v Theintervalsbetweenuseandcleaningaswellascleaningandreuseshouldbevalidated.Cleaningintervalsandmethodsshouldbedetermined.v 通常只有接觸產品設備表面的清潔規(guī)程需要驗證。不接觸產品部分也應考慮。v 設備使用至清潔的時間，已清潔設備可保留的時間應被驗證。并確定清潔的“間隔”和清潔方法。歐盟GMP附錄-15清潔驗證覆蓋范圍討論分析清潔驗證覆蓋范圍討論分析清潔驗證-Cleaning validationSlid

44、e Slide 3939 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局FDA FDA 清潔驗證指南（清潔驗證指南（7/93 7/93 ） 針對同一產品不同批次之間（原液生產中不同批次的中間體生產），企業(yè)針對同一產品不同批次之間（原液生產中不同批次的中間體生產），企業(yè)僅需要執(zhí)行僅需要執(zhí)行“目檢合格目檢合格”的清潔確認，的清潔確認，無需清潔驗證。無需清潔驗證。 FDA GUIDE TO INSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSES 7/93FDA GUIDE TO INSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSE

45、S 7/93vDetermine the number of cleaning processes for each piece of equipment. Ideally, a piece of equipment or system will have one process for cleaning, however this will depend on the products being produced and whether the cleanup occurs between batches of the same product (as in a large campaig

46、n) or between batches of different products. When the cleaning process is used only between batches of . When the cleaning process is used only between batches of the same product (or different lots of the same intermediate in a the same product (or different lots of the same intermediate in a bulk

47、process) the firm need only meet a criteria of, visibly clean bulk process) the firm need only meet a criteria of, visibly clean for the equipment. for the equipment. Such between batch cleaning processes do not Such between batch cleaning processes do not require validationrequire validation. .清潔驗證

48、覆蓋范圍討論分析清潔驗證覆蓋范圍討論分析清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 4040 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局FDAFDA檢查員指南：藥品生產檢查程序檢查員指南：藥品生產檢查程序7356.002 2/1/2002 7356.002 2/1/2002 設施及設備章節(jié)設施及設備章節(jié)：1 1）污染物，包括污物、微生物、內毒素、化學物質或藥物化學成份）污染物，包括污物、微生物、內毒素、化學物質或藥物化學成份，空氣懸空氣懸浮粒子或來自非潔凈設備浮粒子或來自非潔凈設備；2 2）非專用設備清潔驗證失敗模式）非專用設備清潔驗證失敗模式；因此缺乏專用設

49、備清潔程序有效性證明。因此缺乏專用設備清潔程序有效性證明。Compliance Program Guidance Manual for FDA Staff: Drug Manufacturing Inspections Program 7356.002 2/1/2002Facilities and Equipment1) Contamination with filth, objectionable microorganisms, toxic chemicals or other drug chemicals, or a reasonable potential for contaminati

50、on, with demonstrated avenues of contamination, such as airborne or through unclean equipment2) Pattern of failure to validate cleaning procedures for non-dedicated equipment. Lack of demonstration of effectiveness of cleaning for dedicated equipment清潔驗證覆蓋范圍討論分析清潔驗證覆蓋范圍討論分析清潔驗證-Cleaning validationSl

51、ide Slide 4141 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局清潔驗證覆蓋范圍討論分析清潔驗證覆蓋范圍討論分析清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 4242 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局1、企業(yè)2012 年驗證主計劃中只列有工藝驗證、清潔驗證工作的名稱，無具體界定驗證受控內容;2、企業(yè)未以風險評估的方式確定確認與驗證的范圍；3、清潔驗證方案設計不完善，驗證報告中數(shù)據(jù)不全。第三節(jié)第三節(jié) GMPGMP現(xiàn)場檢查缺陷項現(xiàn)場檢查缺陷項- -案例分析案例分析清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 4343

52、 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局第四節(jié)第四節(jié)清潔程序設計、開發(fā)及驗證清潔程序設計、開發(fā)及驗證-基本流程基本流程清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 4444 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局開發(fā)活動驗證范圍研究期臨床商商業(yè)業(yè)化化生生產產期臨床期臨床藥品研究過程遵循的法規(guī)藥品生產質量管理規(guī)范（GMP）良好研究規(guī)范（GRP）藥品臨床試驗質量管理規(guī)范（GCP）藥品非臨床試驗質量管理規(guī)范（GLP）清潔程序設計、開發(fā)及驗證清潔程序設計、開發(fā)及驗證清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 4545 河北省食品

53、藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局FDA Guidance for Industry Process Validation: FDA Guidance for Industry Process Validation: General Principles and Practices 2011General Principles and Practices 2011清潔程序設計、開發(fā)及驗證清潔程序設計、開發(fā)及驗證清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 4646 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局設設計計階階段段實實施施階階段段維維護護階階段段文文

54、 件件 流流 程程識別驗證需求風險評估設計識別CQAs和CPPs開發(fā)計劃實驗階段研究中試規(guī)模研究生產規(guī)模研究清潔SOP（草案）清潔工藝風險評估開發(fā)/轉移報告驗證計劃最終檢測接受標準分析方法及回收率研究確定取樣點確定挑戰(zhàn)試驗清潔驗證方案培訓驗證實施分析結果/調查報告驗證報告驗證維護計劃驗證維護數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)趨勢定期驗證/維護回顧改善清潔工藝藝清潔程序設計、開發(fā)及驗證清潔程序設計、開發(fā)及驗證清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 4747 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局SETP 1 ASETP 1 A、B B、C C、D D試驗研究階段試驗研究階段驗證實

55、施驗證實施Marketing InnovationMarketing Innovation準備階段準備階段SETP 3 ASETP 3 A、B B、C C、D DSETP 2 ASETP 2 A、B B、C C清潔程序設計、開發(fā)及驗證清潔程序設計、開發(fā)及驗證清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 4848 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局清潔程序設計階段清潔程序設計階段清潔程序設計、開發(fā)及驗證清潔程序設計、開發(fā)及驗證清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 4949 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局每

56、一步驟所清潔的目的及達到清潔效果！清潔程序開發(fā)階段清潔程序開發(fā)階段清潔程序設計、開發(fā)及驗證清潔程序設計、開發(fā)及驗證清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 5050 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局說明step2存在缺陷Dirty hold time清潔程序驗證實施階段清潔程序驗證實施階段清潔程序設計、開發(fā)及驗證清潔程序設計、開發(fā)及驗證清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 5151 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局提問：如何能夠使驗證工作在高效率、科學實施的前提下，最大可能地大幅度降低驗證耗費（人力

57、、物力、時間、資金）？答案：分組分組/ /家族家族/ /括號法括號法Grouping /Family approachGrouping /Family approach、BracketingBracketing清潔程序設計、開發(fā)及驗證清潔程序設計、開發(fā)及驗證清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 5252 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局分組法分組法/ /家族方法家族方法 Grouping/Family Approach/BracketingGrouping/Family Approach/Bracketingv 分組法是一項依據(jù)相近產品和或設備

58、相近產品和或設備合并考慮的驗證策略。驗證僅對組內有代表性代表性的對象進行驗證。組內產品或設備的“最差條件”作為“Representative”。v 分組的基本原理是依據(jù)風險方法去掉不重要或無價值的驗證工作。分組的基本要求是被清潔的產品或設備使用相同的清潔程序使用相同的清潔程序清潔程序設計、開發(fā)及驗證清潔程序設計、開發(fā)及驗證清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 5353 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局v 分組法分組法/ /家族方法家族方法- -產品分組產品分組 Grouping/Family Approach-Product GroupingG

59、rouping/Family Approach-Product Groupingv 前提條件：設備相同、清潔工藝相同前提條件：設備相同、清潔工藝相同p 產品可清潔性-最差條件（最難清潔、限度低）p 最差條件下確定的接受標準，同樣滿足其他產品p 執(zhí)行驗證方案,至少三個批次試驗p 驗證結論，挑戰(zhàn)性產品能夠通過測試，這意味著其他產品清潔效果的可靠性清潔程序設計、開發(fā)及驗證清潔程序設計、開發(fā)及驗證清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 5454 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局ADCB在同一設備上生產產品和工藝使用相同的清潔程序產品性質相似有代表性的產品

60、-最難清潔的特性.-不需要單獨的驗證，采用最差條件即可接受和有道理 分組法分組法/ /家族方法家族方法- -產品分組產品分組 Grouping/Family Approach-Product GroupingGrouping/Family Approach-Product Grouping清潔程序設計、開發(fā)及驗證清潔程序設計、開發(fā)及驗證清潔驗證-Cleaning validationSlide Slide 5555 河北省食品藥品監(jiān)督管理局河北省食品藥品監(jiān)督管理局產品名稱毒性溶解性已知的清潔問題顏色香味與味道批量A10ug/ml易溶無無10%B40ug/ml溶解無無20%C50ug/ml溶解無