藥物研發(fā)與毒性篩選(20151130)

1、TelTel3994309213922746546 39943092E-mail: Benefit / Risk藥理學(xué)藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)和識別發(fā)現(xiàn)和識別外源性毒物外源性毒物的的“潛在危潛在危害害”的的“證證據(jù)據(jù)”探討作用原探討作用原理，為解毒理，為解毒和安全使用和安全使用提供提供“理論理論基礎(chǔ)基礎(chǔ)”系統(tǒng)的毒系統(tǒng)的毒性研究，性研究，明確安全明確安全性范圍。性范圍。評價評價危險度評估和管危險度評估和管理理法規(guī)法規(guī)及措施的及措施的制訂。制訂。毒性試驗(yàn)毒性試驗(yàn)外源毒物的識別外源毒物的識別劑量反應(yīng)建模與外推建模劑量反應(yīng)建模與外推建模風(fēng)險背景風(fēng)險背景人群數(shù)據(jù)和暴露數(shù)據(jù)人群數(shù)據(jù)和暴露數(shù)據(jù)

2、vStrategy and Implementation Plan for Advancing Regulatory Science for Medicinal Products開展安全性評價新方法研究：特別是基于生物標(biāo)記物的開展安全性評價新方法研究：特別是基于生物標(biāo)記物的評價技術(shù)。例如，將細(xì)胞、基因芯片、蛋白質(zhì)組學(xué)和代評價技術(shù)。例如，將細(xì)胞、基因芯片、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)數(shù)據(jù)與動物實(shí)驗(yàn)、臨床研究整合。謝組學(xué)數(shù)據(jù)與動物實(shí)驗(yàn)、臨床研究整合。體外實(shí)驗(yàn)以及計算機(jī)輔助建模方法的研究體外實(shí)驗(yàn)以及計算機(jī)輔助建模方法的研究細(xì)胞株、遺傳工程改造的生物組織模型等方法的開發(fā)細(xì)胞株、遺傳工程改造的生物組織模型等方法

3、的開發(fā)（Preclinical Lead Optimization Technologies, PLOTs)QSAR， in silico toxicology（Preclinical Lead Optimization Preclinical Lead Optimization Technologies, PLOTs)Technologies, PLOTs)1)1)、一般毒性、一般毒性ADME/T模型及藥物相互作用模型模型及藥物相互作用模型(CYP450s、Pgp、Caco-2、Cocktail)心臟毒性篩選試驗(yàn)心臟毒性篩選試驗(yàn)?zāi)I臟毒性腎臟毒性 2)、遺傳毒性、遺傳毒性(Mouse Lymp

4、homa Assay, MLA)3)、生殖毒性、生殖毒性4)4)、局部毒性、局部毒性成像技術(shù)的應(yīng)用成像技術(shù)的應(yīng)用MRI =MRI =磁共振成像磁共振成像; CT =; CT =電腦斷層掃描電腦斷層掃描; USG = ; USG = 超聲波掃描術(shù)超聲波掃描術(shù)y; MRSI =y; MRSI =磁共振波磁共振波譜成像譜成像; PET =; PET =正電子成像術(shù)正電子成像術(shù); SPECT =; SPECT =單光子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描單光子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描; IR = ; IR = 紅外紅外; ; fPET = fPET = 功能性正電子成像術(shù)功能性正電子成像術(shù); fMRI =; fMRI =功能

5、性磁共振成像功能性磁共振成像; OI = ; OI = 光學(xué)成像光學(xué)成像QSAR， in silico toxicology 藥物早期虛擬篩選程序藥物早期虛擬篩選程序虛虛擬擬庫庫專專利利指指導(dǎo)導(dǎo)設(shè)設(shè)計計庫庫類類藥藥原原則則藥藥代代性性質(zhì)質(zhì)潛潛在在毒毒性性受受體體結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)計算機(jī)輔助藥物毒性篩選模型計算機(jī)輔助藥物毒性篩選模型P450酶酶抑制劑與抑制劑與P450s的的相互作用模型相互作用模型分子對接和分子對接和動力學(xué)模擬動力學(xué)模擬結(jié)合自由能結(jié)合自由能預(yù)測預(yù)測化合物的構(gòu)效關(guān)系模型化合物的構(gòu)效關(guān)系模型化合物的結(jié)構(gòu)和活性（毒性）化合物的結(jié)構(gòu)和活性（毒性）計算機(jī)輔助藥物毒性篩選模型計算機(jī)輔助藥物毒性篩選模型

6、vDILIsim - drug induced liver injury (DILI)Tox Effects in Drug DesignTox EffectAcute (LD50)Organ-specific effectsMutagenicityReproductive effectsCarcinogenicityProgramsTopkat, AB/LD50AB/Tox* (next version)Many programs, AB/ToxMany programs, AB/Tox*Many programs, AB/Tox* 轉(zhuǎn)基因和基因敲除動物模型：肝毒性轉(zhuǎn)基因和基因敲除動物模型：肝毒性轉(zhuǎn)基因和基因敲除動物模型：致癌試驗(yàn)轉(zhuǎn)基因和基因敲除動物模型：致癌試驗(yàn)v通過分析基因、蛋白質(zhì)表達(dá)和代謝成分的差異，可以預(yù)測通過分析基因、蛋白質(zhì)表達(dá)和代謝成分的差異，可以預(yù)測出新藥的毒作用機(jī)制和潛在的毒作用靶器官；彌補(bǔ)物種間出新藥的毒作用機(jī)制和潛在的毒作用靶器官；彌補(bǔ)物種間差異，更好地預(yù)測藥物對人體的毒性和毒作用機(jī)制。差異，更好地預(yù)測藥物對人體的毒性和毒作用機(jī)制。v基于毒理機(jī)制設(shè)計相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)，可在臨床前研究中選基于毒理機(jī)制設(shè)計相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)，可在臨床前研究中選擇更為合適的動物模型、選擇理想的觀察指標(biāo)。擇更為合適的動物模型、選擇理想的觀察指標(biāo)。v探究藥物的毒性作用機(jī)制、作用靶點(diǎn)，