小腸在減重手術(shù)改善糖代謝中的作用和機制--.06.30-修改課件

1、小腸在減重手術(shù)改善糖代謝中的作用小腸在減重手術(shù)改善糖代謝中的作用(zuyng)(zuyng)和機和機制制The Role of Small Intestine in Diabetes Remission after Bariatric Surgery山東大學(xué)山東大學(xué)(shn dn d xu)(shn dn d xu)齊魯醫(yī)院齊魯醫(yī)院 胡三元胡三元 第一頁，共四十二頁。1980年意外(ywi)發(fā)現(xiàn)自1980年來，美國東開羅萊納大學(xué)的Pories WJ對608名病態(tài)肥胖(fipng)的人群實施了胃旁路術(shù)，偶然發(fā)現(xiàn)：146名合并T2DM的患者和152名伴IGT的患者，手術(shù)后分別有82.9%和98.7

2、%的血糖、胰島素和HbA1c能長期控制在正常水平，且相當(dāng)一部分可不再采用降糖治療措施Pories WJ, et al. Annals of Surgery. 1995; 222(3):339-52.Prof. Pories開啟了代謝性手術(shù)治療肥胖(fipng)合并T2DM的新時代開開端端第二頁，共四十二頁。 Henry Buchwald, et al. JAMA. 2004;292(14):1724-1737 回回顧顧(hug)(hug)2004年，一項涵蓋136項研究、包括22094名患者(hunzh)的meta分析顯示，胃旁路術(shù)對糖尿病的治愈率為83.7%，改善率為93.2%。該文章目前已

3、被引用2270次，是減重與糖尿病外科領(lǐng)域最著名的文章之一。第三頁，共四十二頁。2012年，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志2篇前瞻性研究肯定了減重手術(shù)對2型糖尿病的治療(zhlio)效果。指引指引(zhyn)(zhyn)Philip R , et al. N Engl J Med 2012; 366:1567-1576Geltrude, et al. N Engl J Med 2012; 366:1577-1585第四頁，共四十二頁。2015年，Lancet雜志發(fā)表了胃腸道代謝手術(shù)和內(nèi)科(nik)治療對2型糖尿病的5年效果的RCT研究。糖尿病緩解率（HbA1c6.0%）-5年結(jié)果，手術(shù) ：50% VS. 內(nèi)科

4、(nik)治療：0% 第五頁，共四十二頁。2003-2013年全世界各類減重手術(shù)(shush)比例RYGB和SG是目前國際上開展最為廣泛的兩種手術(shù)方式。SG所占總胃腸道代謝手術(shù)的比例均呈顯著(xinzh)上升趨勢。Angrisani L, et al. Bariatric Surgery Worldwide 2013. Obes Surg. 2015;25(10):1822-32.第六頁，共四十二頁。我中心(zhngxn)2006年12月開展國內(nèi)首例腹腔鏡袖狀胃切除術(shù)第七頁，共四十二頁。第八頁，共四十二頁。2009年，ADA診療(zhnlio)指南首次將減肥手術(shù)納入糖尿病治療方式1。2011年

5、，IDF發(fā)表聲明，認可減肥手術(shù)是治療2型糖尿病的措施，并建議(jiny)符合條件的患者及早考慮手術(shù)治療2。2010年，中國(zhn u)2型糖尿病防治指南，新增手術(shù)治療糖尿病的相關(guān)內(nèi)容3。2011年，中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會聯(lián)合外科學(xué)分會共同頒布了手術(shù)治療糖尿病專家共識4。2013版中國2型糖尿病防治指南完善了手術(shù)治療糖尿病的相關(guān)內(nèi)容。2014年11月中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會肥胖和糖尿病外科醫(yī)師委員會 推出中國肥胖和2型糖尿病外科治療指南 1.ADA. Diabetes Care.2009 Jan;32 Suppl 1:S3-S5. 2. 3.中國2型糖尿病防治指南(2010年版).北京大學(xué)醫(yī)學(xué)

6、出版社,2011.5. 4. 手術(shù)治療糖尿病專家共識.中國實用外科雜志.2011;31(5):90-3. 5.中國肥胖和2型糖尿病外科治療指南；中國實用外科雜志，2015,34（11）：1005，減重手術(shù)列入糖尿病治療指南第九頁，共四十二頁。重磅：國際糖尿病指南(zhnn)百年來最猛改動！ 2016年5月24日， “代謝(dixi)手術(shù)作為2型糖尿病治療方案：國際糖尿病組織聯(lián)合聲明”在ADA官方雜志Diabetes Care發(fā)布，該指南得到包括ADA、國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）、英國糖尿病學(xué)會（DUK）、中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會（CDS）等45個國際組織的官方支持和認可。第十頁，共四十二頁。機制研

7、究(ynji)空白，對外科醫(yī)生的批評：外科醫(yī)生頭腦簡單只知其表，不知其里SCIENCE.2008第十一頁，共四十二頁。代謝(dixi)手術(shù)為什么能改善糖代謝(dixi)？代謝(dixi)手術(shù)體重(tzhng)下降胰島素抵抗下降血糖改善體重沒下降血糖改善-？第十二頁，共四十二頁。 國內(nèi)最早從事減重手術(shù)治療糖尿病機制研究的單位之一 截至2015年9月，已獲得7項國家自然科學(xué)基金、6項省部級基金資助 截至2016年4月，已發(fā)表(fbio)28篇SCI收錄論文，是國內(nèi)該領(lǐng)域研究發(fā)表SCI論文最多的單位之一。 減重手術(shù)(shush)后糖代謝改善的機制研究SINCE 2006第十三頁，共四十二頁。 SG術(shù)

8、后GK大鼠血Ghrelin顯著下降、糖尿病得以(dy)緩解。Li F, et al. J Gastrointest Surg. 2009 SG、SGDJB術(shù)后：空腹Ghrelin下降(xijing)、GLP-1、PYY升高。Sun Dong, et al. Obes Surg. 2012SG & SGDJB胃的作用-Ghrelin學(xué)說(xu shu) 胃腸道激素 第十四頁，共四十二頁。 Ghrelin：主要由胃產(chǎn)生，對促進食欲(shy)、增加脂肪積聚、調(diào)節(jié)能量代謝平衡、形成肥胖和胰島素抵抗有重要作用。 GLP-1、PYY的作用：提高胰島素敏感性、增強胰島功能、抑制胰島凋亡、促進胰島增值

9、胃腸道激素(j s)我們的研究表明(biomng)，DJB、SG術(shù)后Ghrelin、GLP-1、PYY等胃腸道激素發(fā)生顯著變化。第十五頁，共四十二頁。Ghrelin缺陷(quxin)大鼠 vs. 對照組大鼠SG手術(shù)降糖效果無明顯差異RYGB術(shù)后患者給予GLP-1R 拮抗劑后不影響(yngxing)其手術(shù)降糖效果減重手術(shù)改善糖代謝的效果(xiogu)不依賴于Ghrelin、GLP-1等胃腸道激素的變化第十六頁，共四十二頁。代謝手術(shù)共同的特點(tdin)-食物很快接觸小腸第十七頁，共四十二頁。Wang Tiantian, et al. Ann Surg. 2008. IT和DJB均能有效的緩解T2

10、DM IT和DJB術(shù)后GLP-1升高(shn o)，與T2DM緩解有關(guān)DJB vs.IT近端小腸和遠端小腸均與術(shù)后糖代謝改善(gishn)相關(guān)第十八頁，共四十二頁。Liu Shaozhuang. Ann Surg.2012 曠置近端小腸和轉(zhuǎn)位遠端小腸之間具有交互作用。 曠置近端小腸、轉(zhuǎn)位遠端小腸和兩者的融合手術(shù)緩解T2DM的機制相同(xin tn)-胰島素敏感性改善，胰島功能改善有限。胰島素敏感性改善，胰島功能改善有限。DJB vs.IT vs.DJBIT vs.sIT近端小腸(xiochng)和遠端小腸(xiochng)密切相關(guān)第十九頁，共四十二頁。 曠置胃/袖狀胃切除、曠置近端小腸、上提遠

11、端小腸均可以獨立的改善糖代謝(dixi) 曠置胃/袖狀胃切除改善糖代謝的作用與小腸密切相關(guān) 近端小腸、遠端小腸密切相關(guān)，小腸作為一個整體參與胃腸道代謝手術(shù)治療2型糖尿病的機制。小腸在減重手術(shù)小腸在減重手術(shù)(shush)(shush)緩解糖尿病中起到關(guān)鍵作用！緩解糖尿病中起到關(guān)鍵作用！The entire small intestine mediates diabetes remission The entire small intestine mediates diabetes remission after surgery.after surgery.三點結(jié)果、一個(y )結(jié)論第二十頁，共四

12、十二頁。 胃腸道激素(j s)（Hormones） 腸道重構(gòu)（Reprogramming） 腸道菌群(Gut Microbiota) 膽汁酸(Bile Acids) 腸-腦-肝對話(Gut-Brain-Liver Crosstalks)小腸的具體(jt)作用是什么？第二十一頁，共四十二頁。分泌胃腸道激素（Hormones）IT術(shù)后T2DM緩解與GLP-1升高(shn o)有關(guān)小腸(xiochng)分泌GLP-1第二十二頁，共四十二頁。DJB術(shù)后大鼠上提空腸段明顯增粗，膽胰段腸管(chnggun)明顯變細SG術(shù)后上段小腸明顯增粗小腸結(jié)構(gòu)(jigu)重構(gòu)形態(tài)學(xué)變化Reprogramming第二十三

13、頁，共四十二頁。對照組Roux袢膽胰袢common袢DJB術(shù)后上提空腸袢小腸絨毛和腸隱窩高度(god)明顯增加，腸細胞表現(xiàn)出不同程度的肥大和增生。小腸(xiochng)結(jié)構(gòu)重構(gòu)組織學(xué)變化(binhu)第二十四頁，共四十二頁。1.DJB術(shù)后，Roux limb腸細胞基底側(cè)GLUT-2表達上調(diào)，葡萄糖的攝取和利用增加;2.代謝組學(xué)結(jié)果提示：更多的葡萄糖進入(jnr)磷酸戊糖途徑以供生物合成，未進入(jnr)三羧酸循環(huán)氧化供能。腸道重構(gòu)代謝(dixi)變化第二十五頁，共四十二頁。 局部的代謝改變使得更多的葡萄糖在腸道局部被利用，未進入全身循環(huán)，從而改善了全身糖代謝，這一變化不依賴于體重(tzhng)

14、降低、胃腸道激素改變和胰島素敏感性的增加。 發(fā)表于SCIENCE的一項研究也得到了與我們相似的結(jié)論（Saeidi N, Meoli L, Nestoridi E, et al. Reprogramming of intestinal glucose metabolism and glycemic control in rats after gastric bypass.J. Science, 2013, 341(6144):406-10.） 目前，我們正在運用蛋白質(zhì)組、代謝組學(xué)、宏基因組學(xué)等聯(lián)合分析SG和DJB術(shù)后各段小腸的功能改變，結(jié)合形態(tài)學(xué)變化，分析術(shù)后糖代謝改善的機制。第二十六頁，共四十

15、二頁。腸道菌群Gut Microbiota能量能量(nngling)攝攝取取脂質(zhì)代謝脂質(zhì)代謝(dixi)膽汁酸膽汁酸炎癥炎癥(ynzhng)狀狀態(tài)態(tài)第二十七頁，共四十二頁。小腸在減重手術(shù)改善糖代謝中的作用和機制-.06.30-修改代謝(dixi)手術(shù)、腸道菌群、糖尿病HOW？腸道對菌群定植反應(yīng)迅速，手術(shù)引起的胃腸道解剖變化和腸內(nèi)容物的變化迅速引起了各段腸道菌群的變化第二十八頁，共四十二頁。小腸在減重手術(shù)改善糖代謝中的作用和機制-.06.30-修改Alterations of Gut MicrobiotaPCA主成分分析、聚類分析：四組對比表現(xiàn)(bioxin)出組內(nèi)相對集中，組間相對離散的特點，

16、表明四組間腸道菌群構(gòu)成有顯著性差異。正常對照正常對照vs vs 假手術(shù)假手術(shù)(shush)(shush)組組 vs DJB vs DJB 術(shù)后緩解術(shù)后緩解 vs DJBvs DJB術(shù)后復(fù)發(fā)術(shù)后復(fù)發(fā)第二十九頁，共四十二頁。小腸在減重手術(shù)改善糖代謝中的作用和機制-.06.30-修改DJBDJB緩解組緩解組VS.VS.假手術(shù)組：假手術(shù)組：厚壁菌門升高、擬桿菌門和變形菌門降低(jingd)，大腸桿菌術(shù)后降低；DJBDJB術(shù)后復(fù)發(fā)組術(shù)后復(fù)發(fā)組VS.VS.緩解組：緩解組：厚壁菌門降低、擬桿菌門和變形菌門升高，大腸桿菌升高。第三十頁，共四十二頁。小腸在減重手術(shù)改善糖代謝中的作用和機制-.06.30-修改脂多

17、糖脂多糖(du tn)（ Lipopolysaccharide,LPS）大腸桿菌是脂多糖的來源，是導(dǎo)致體內(nèi)低水平慢性炎癥(ynzhng)、繼而導(dǎo)致糖尿病的重要原因?qū)ρ蠰PS的檢測顯示，DJB緩解組（DJB-RM）LPS水平降低，復(fù)發(fā)組再次升高，與大腸桿菌的變化趨勢相同。因此，我們推測DJB術(shù)后糖尿病的緩解與術(shù)后變形菌門、大腸桿菌水平降低、繼而引起LPS降低有關(guān)。第三十一頁，共四十二頁。小腸在減重手術(shù)改善糖代謝中的作用和機制-.06.30-修改國際同類國際同類(tngli)研究研究 關(guān)于減重手術(shù)后腸道菌群變化的研究已多見于報道，主要是基于肥胖個體的研究而且(r qi)結(jié)果不一，對糖尿病個體術(shù)后

18、腸道菌群變化的研究較少。 研究結(jié)果顯示，RYGB 和SG 術(shù)后，肥胖個體腸道菌群的豐富性顯著增加，部分變形菌門、擬桿菌門升高而厚壁菌門顯著下降。而Ryan 等的報道與之相反，SG 術(shù)后糖尿病小鼠擬桿菌門顯著下降。1. Kong LC, et al. Gut microbiota after gastric bypass in human obesity: increased richness and associations of bacterial genera with adipose tissue genes. Am J Clin Nutr. 2013.2. Tremaroli V, e

19、t al. Roux-en-Y Gastric Bypass and Vertical Banded Gastroplasty Induce Long-Term Changes on the Human Gut Microbiome Contributing to Fat Mass Regulation. Cell Metab.2015.3. Ryan KK, et al.FXR is a molecular target for the effects of vertical sleeve gastrectomy. Nature.2014.第三十二頁，共四十二頁。小腸在減重手術(shù)改善糖代謝中的

20、作用和機制-.06.30-修改腸道菌群和膽汁酸Gut Microbiota Synthesis of Bile AcidsProduction of Secondary BAs小腸(xiochng)膽汁酸吸收增加第三十三頁，共四十二頁。小腸在減重手術(shù)改善糖代謝中的作用和機制-.06.30-修改血清(xuqng)總膽汁酸水平升高主要是結(jié)合型膽汁酸升高，未結(jié)合型膽汁酸無統(tǒng)計學(xué)差異膽汁酸各組分呈現(xiàn)不同變化DJB術(shù)后膽汁酸變化(binhu)第三十四頁，共四十二頁。小腸在減重手術(shù)改善糖代謝中的作用和機制-.06.30-修改 術(shù)后肝臟膽汁酸合成酶降低 調(diào)控結(jié)合(jih)型膽汁酸合成的酶增加肝臟(gnzng

21、)膽汁酸轉(zhuǎn)運體未見升高腸道中膽汁酸轉(zhuǎn)運體升高術(shù)后血清總膽汁酸水平(shupng)升高，并非肝臟膽汁酸合成增多，主要歸因于腸道重吸收增強。第三十五頁，共四十二頁。小腸在減重手術(shù)改善糖代謝中的作用和機制-.06.30-修改腸道菌群和膽汁酸膽汁酸FXR TGR5Host Metabolism腸道菌群可影響膽汁酸的合成和次級膽汁酸的生成(shn chn)，通過FXR、TGR5受體對代謝產(chǎn)生影響第三十六頁，共四十二頁。小腸在減重手術(shù)改善糖代謝中的作用和機制-.06.30-修改腸-腦-肝對話(duhu)(Gut-Brain-Liver Crosstalks) 在生理狀態(tài)下，小腸可以感受內(nèi)容物中的脂肪和葡萄糖等，通過腸-腦-肝對話(duhu)機制調(diào)節(jié)機體糖代謝。 糖尿病狀態(tài)下，腸-腦-肝對話機制受損。我們推測，減重術(shù)后受損的腸