格式申報資料撰寫要求原料藥

1、CTD格式申報資料撰寫要求（原料藥）一、目 錄3.2.S 原料藥3.2.S.1 基本信息3.2.S.1.1 藥品名稱3.2.S.1.2 結(jié)構3.2.S.1.3 理化性質(zhì)3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2.1生產(chǎn)商3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制3.2.S.2.3物料控制3.2.S.2.4關鍵步驟和中間體的控制3.2.S.2.5工藝驗證和評價3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)3.2.S.3 特性鑒定3.2.S.3.1結(jié)構和理化性質(zhì)3.2.S.3.2雜質(zhì)3.2.S.4 原料藥的質(zhì)量控制3.2.S.4.1質(zhì)量標準3.2.S.4.2分析方法3.2.S.4.3分析方法的驗證批檢驗報告3.2.S.4

2、.5質(zhì)量標準制定依據(jù)3.2.S.5對照品3.2.S.6包裝材料和容器3.2.S.7穩(wěn)定性穩(wěn)定性總結(jié)上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案3.2.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)二、申報資料正文及撰寫要求3.2.S.1 基本信息3.2.S.1.1藥品名稱提供原料藥的中英文通用名、化學名，化學文摘（CAS）號以及其它名稱（包括國外藥典收載的名稱）。3.2.S.1.2 結(jié)構提供原料藥的結(jié)構式、分子式、分子量，如有立體結(jié)構和多晶型現(xiàn)象應特別說明。3.2.S.1.3 理化性質(zhì)提供原料藥的物理和化學性質(zhì)（一般來源于藥典和默克索引等），具體包括如下信息：性狀(如外觀，顏色，物理狀態(tài))；熔點或沸點；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配

3、系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），粒度等。3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.生產(chǎn)商生產(chǎn)商的名稱（一定要寫全稱）、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場所的地址、電話、傳真等。3.2.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過程控制（1）工藝流程圖：按合成步驟提供工藝流程圖，標明工藝參數(shù)和所用溶劑。如為化學合成的原料藥，還應提供其化學反應式，其中應包括起始原料、中間體、所用反應試劑的分子式、分子量、化學結(jié)構式。（2）工藝描述：按工藝流程來描述工藝操作，以注冊批為代表，列明各反應物料的投料量及各步收率范圍，明確關鍵生產(chǎn)步驟、關鍵工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標。（3）生產(chǎn)設備：提供主要和特殊設

4、備的型號及技術參數(shù)。（4）說明大生產(chǎn)的擬定批量范圍。3.2.S.2.3 物料控制 按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式列明生產(chǎn)中用到的所有物料（如起始物料、反應試劑、溶劑、催化劑等），并說明所使用的步驟。示例如下：物料控制信息物料名稱質(zhì)量標準生產(chǎn)商使用步驟提供以上物料的質(zhì)量控制信息，明確引用標準，或提供內(nèi)控標準（包括項目、檢測方法和限度），并提供必要的方法學驗證資料。對于關鍵的起始原料，尚需根據(jù)相關技術指導原則、技術要求提供其制備工藝資料。3.2.S.2.4關鍵步驟和中間體的控制 列出所有關鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟）及其工藝參數(shù)控制范圍。列出已分離的中間體的質(zhì)量控制標準，包括項目

5、、方法和限度，并提供必要的方法學驗證資料。3.2.S.2.5 工藝驗證和評價 對無菌原料藥應提供工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告。對于其他原料藥可僅提供工藝驗證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，但應同時提交上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進行驗證的承諾書。驗證方案、驗證報告、批生產(chǎn)紀錄等應有編號及版本號，且應由合適人員（例如QA、QC、質(zhì)量及生產(chǎn)負責人等）簽署。3.2.S.2.6 生產(chǎn)工藝的開發(fā) 提供工藝路線的選擇依據(jù)（包括文獻依據(jù)和/或理論依據(jù)）。提供詳細的研究資料（包括研究方法、研究結(jié)果和研究結(jié)論）以說明關鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。詳細說明在工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括

6、批量、設備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）及相關的支持性驗證研究資料。提供工藝研究數(shù)據(jù)匯總表，示例如下：工藝研究數(shù)據(jù)匯總表批號試制日期試制地點試制目的/樣品用途注1批量收率工藝注2樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)性狀等注1：說明生產(chǎn)該批次的目的和樣品用途，例如工藝驗證/穩(wěn)定性研究；注2:說明表中所列批次的生產(chǎn)工藝是否與S.2.2項下工藝一致，如不一致，應明確不同點。3.2.S.3. 特性鑒定3.2.S.3.1 結(jié)構和理化性質(zhì)（1）結(jié)構確證結(jié)合合成路線以及各種結(jié)構確證手段對產(chǎn)品的結(jié)構進行解析，如可能含有立體結(jié)構、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑或者多晶型問題要詳細說明。提供結(jié)構確證用樣品的精制方法、純度、批號，如用到對照品，應

7、說明對照品來源、純度及批號；提供具體的研究數(shù)據(jù)和圖譜并進行解析。具體要求參見化學藥物原料藥制備和結(jié)構確證研究的技術指導原則。（2）理化性質(zhì)提供詳細的理化性質(zhì)信息，包括：性狀(如外觀，顏色，物理狀態(tài))；熔點或沸點；比旋度，溶解性，吸濕性，溶液pH, 分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），粒度等。3.2.S.3.2 雜質(zhì)以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)（包括有機雜質(zhì)，無機雜質(zhì)，殘留溶劑和催化劑），分析雜質(zhì)的來源（合成原料帶入的，生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物或者是降解產(chǎn)生的），并提供控制限度。示例如下：雜質(zhì)情況分析雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構雜質(zhì)來源雜質(zhì)控制限度是否定入質(zhì)量

8、標準對于降解產(chǎn)物可結(jié)合加速穩(wěn)定性和強力降解試驗來加以說明；對于最終質(zhì)量標準中是否進行控制以及控制的限度，應提供依據(jù)。對于已知雜質(zhì)需提供結(jié)構確證資料。3.2.S.4 原料藥的質(zhì)量控制3.2.S.4.1質(zhì)量標準 按下表方式提供質(zhì)量標準，如放行標準和貨架期標準的方法、限度不同，應分別進行說明。檢查項目方法（列明方法的編號）放行標準限度貨架期標準限度外觀溶液的顏色與澄清度溶液的pH鑒別有關物質(zhì)殘留溶劑水分重金屬硫酸鹽熾灼殘渣粒度分布晶型其他含量3.2.S.4.2 分析方法提供質(zhì)量標準中各項目的具體檢測方法。 4.3分析方法的驗證按照化學藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術指導原則、化學藥物質(zhì)量標準建立的規(guī)范化

9、過程技術指導原則、化學藥物雜質(zhì)研究技術指導原則、化學藥物殘留溶劑研究技術指導原則等以及現(xiàn)行版中華人民共和國藥典附錄中有關的指導原則提供方法學驗證資料，可按檢查方法逐項提供，以表格形式整理驗證結(jié)果，并提供相關驗證數(shù)據(jù)和圖譜。示例如下：含量測定方法學驗證總結(jié)項目驗證結(jié)果專屬性線性和范圍定量限準確度精密度溶液穩(wěn)定性耐用性3.2.S.4.4 批檢驗報告提供不少于三批連續(xù)生產(chǎn)樣品的檢驗報告。3.2.S.4.5 質(zhì)量標準制定依據(jù)說明各項目設定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。如和已上市產(chǎn)品進行了質(zhì)量對比研究，提供相關研究資料及結(jié)果。3.2.S.5 對照品藥品研制過程中如果使用了藥典對照品，

10、應說明來源并提供說明書和批號。藥品研制過程中如果使用了自制對照品，應提供詳細的含量和純度標定過程。3.2.S.6 包裝材料和容器（1）包材類型、來源及相關證明文件：項目包裝容器包材類型注1包材生產(chǎn)商包材注冊證號包材注冊證有效期包材質(zhì)量標準編號注1：關于包材類型，需寫明結(jié)構材料、規(guī)格等。例如，復合膜袋包裝組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯復合膜袋。提供包材的檢驗報告（可來自包材生產(chǎn)商或供應商）。（2）闡述包材的選擇依據(jù)。（3）描述針對所選用包材進行的支持性研究。3.2.S.7 穩(wěn)定性3.2.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié)總結(jié)所進行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標和考察結(jié)果，對變化趨勢進行分析，并提出貯存條件和有效期。可以表格形式提供以上資料，具體可參見制劑項下。3.2.上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案 應承諾對上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進行長期留樣穩(wěn)定性考察，并對每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進行長期留樣穩(wěn)定性考察，如有異常情況應及時通知管理當局。提供后續(xù)的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總以表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結(jié)果，并將穩(wěn)定性研究中的相關圖譜作為附件。色譜數(shù)據(jù)和圖譜提