病理生理學(xué)缺血再灌VIP

1、朱曉輝朱曉輝病理生理學(xué)教研室病理生理學(xué)教研室2概述概述原因及條件原因及條件發(fā)生機(jī)制發(fā)生機(jī)制功能代謝變化功能代謝變化防治的病生基礎(chǔ)防治的病生基礎(chǔ)31955, Sewell結(jié)扎狗冠狀動(dòng)脈后，突然恢復(fù)血流，結(jié)扎狗冠狀動(dòng)脈后，突然恢復(fù)血流，部分動(dòng)物立即死亡；部分動(dòng)物立即死亡；1960, Jennings證實(shí)再灌注會(huì)引起心肌超微結(jié)構(gòu)證實(shí)再灌注會(huì)引起心肌超微結(jié)構(gòu)不可逆壞死；不可逆壞死；1968, Ames率先報(bào)道率先報(bào)道腦腦缺血缺血-再灌注損傷；再灌注損傷；1972, Flore率先報(bào)道率先報(bào)道腎腎缺血缺血-再灌注損傷；再灌注損傷；1978, Modry率先報(bào)道率先報(bào)道肺肺缺血缺血-再灌注損傷；再灌注損傷

2、；1981, Greenberg率先報(bào)道率先報(bào)道腸腸缺血缺血-再灌注損傷；再灌注損傷；概述概述4幾種反?，F(xiàn)象幾種反常現(xiàn)象氧反常氧反常( (oxygen paradox)鈣反常鈣反常( (calcium paradox)缺氧液缺氧液含氧液含氧液損傷損傷 無鈣液無鈣液富鈣液富鈣液損傷損傷 pHpH反常反常( (pH paradox)迅速糾正缺血組織酸中毒迅速糾正缺血組織酸中毒損傷損傷 缺血損害缺血損害短時(shí)間不完全缺血短時(shí)間不完全缺血可逆性損傷可逆性損傷長時(shí)間不完全缺血長時(shí)間不完全缺血梗死梗死治療原則：盡早恢復(fù)血液再灌。治療原則：盡早恢復(fù)血液再灌。血液再灌注后，缺血性損傷進(jìn)一步加重。血液再灌注后，缺

3、血性損傷進(jìn)一步加重。Why？56組織器官缺血組織器官缺血reperfusionreperfusion功能恢復(fù)功能恢復(fù)結(jié)構(gòu)修復(fù)結(jié)構(gòu)修復(fù)功能障礙功能障礙 結(jié)構(gòu)受損結(jié)構(gòu)受損 缺血缺血- -再灌注損傷再灌注損傷可逆性缺血性損傷可逆性缺血性損傷ischemia-reperfusion injury概念概念缺血性損傷缺血性損傷進(jìn)一步加重進(jìn)一步加重7概述概述原因及條件原因及條件發(fā)生機(jī)制發(fā)生機(jī)制功能代謝變化功能代謝變化防治的病生基礎(chǔ)防治的病生基礎(chǔ)8原因及條件原因及條件 組織器官缺血后恢復(fù)血供組織器官缺血后恢復(fù)血供原因原因在組織器官缺血基礎(chǔ)上在組織器官缺血基礎(chǔ)上血液再灌注血液再灌注 體外循環(huán)下的心臟手術(shù)體外循環(huán)

4、下的心臟手術(shù)如如: :休克時(shí)疏通微循環(huán)、休克時(shí)疏通微循環(huán)、器官移植器官移植、斷肢再植等斷肢再植等如如: :溶栓療法、冠脈再通、溶栓療法、冠脈再通、動(dòng)脈搭橋術(shù)后等動(dòng)脈搭橋術(shù)后等 某些新醫(yī)療技術(shù)的應(yīng)用某些新醫(yī)療技術(shù)的應(yīng)用9條件條件缺血時(shí)間缺血時(shí)間缺血程度缺血程度低壓低壓 低溫低溫 低低pH 低鈉低鈉 低鈣低鈣再灌注條件再灌注條件原因及條件原因及條件10概述概述原因及條件原因及條件發(fā)生機(jī)制發(fā)生機(jī)制功能代謝變化功能代謝變化防治的病生基礎(chǔ)防治的病生基礎(chǔ)缺血缺血- -再灌注損傷再灌注損傷11發(fā)生機(jī)制發(fā)生機(jī)制 自由基自由基的損傷的損傷 (Injury of free radical) 鈣超載鈣超載 (Cal

5、cium overload) 白細(xì)胞的激活白細(xì)胞的激活 (Neutrophil activation)12Free radical自由基自由基 概念與分類概念與分類 Injury of free radical概概念念-外層電子軌道上有外層電子軌道上有單個(gè)不配單個(gè)不配對(duì)電子對(duì)電子的原子、原子團(tuán)和分子的原子、原子團(tuán)和分子的總稱。的總稱。13 概念與分類概念與分類 Injury of free radical包括四類：包括四類： 非脂性自由基（氧自由基）非脂性自由基（氧自由基） 脂性自由基脂性自由基 活性氧（單線態(tài)氧和過氧化氫）活性氧（單線態(tài)氧和過氧化氫） 其他自由基其他自由基14Oxygen f

6、ree radical1. 氧自由基氧自由基 概念與分類概念與分類 Injury of free radical-由氧誘發(fā)的自由基。由氧誘發(fā)的自由基。.15L . ，LO . ，LOO .2. 脂性自由基脂性自由基 概念與分類概念與分類-指氧自由基與多價(jià)不飽和脂指氧自由基與多價(jià)不飽和脂肪酸作用后生成的中間產(chǎn)物。肪酸作用后生成的中間產(chǎn)物。 Injury of free radical163. 活性氧活性氧 概念與分類概念與分類-氧分子的同一外層軌道中氧分子的同一外層軌道中有兩個(gè)自旋方向相反的電子。有兩個(gè)自旋方向相反的電子。 Injury of free radical17Cl ，CH3 ，NO

7、4. 其他自由基其他自由基 概念與分類概念與分類-外層電子軌道上均有一個(gè)外層電子軌道上均有一個(gè)不配對(duì)電子不配對(duì)電子 Injury of free radical18O2._OH.e_O2e_+2H+H2O2e_+H+H2Oe_+H+H2OO24e_+4H+2H2OOO自由基的代謝自由基的代謝19 黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶增多增多 中性粒細(xì)胞激活中性粒細(xì)胞激活 自由基自由基生成增多的機(jī)制生成增多的機(jī)制 Injury of free radical 線粒體膜損傷線粒體膜損傷 兒茶酚胺自氧化增加兒茶酚胺自氧化增加20黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶增多增多 自由基自由基生成增多的機(jī)制生成增多的機(jī)制21ATP

8、ADPAMP次黃嘌呤次黃嘌呤 黃嘌呤脫氫酶黃嘌呤脫氫酶(XD)90%黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶(XO)10%CaCa2 蛋白酶蛋白酶黃嘌呤黃嘌呤O O2尿酸尿酸O2._+ H2O2+ O2._H2O2+缺血缺血ATP XOXO再灌注再灌注OHOH.O O2 自由基自由基生成增多的機(jī)制生成增多的機(jī)制22中性粒細(xì)胞激活中性粒細(xì)胞激活中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞耗氧量耗氧量趨化物等趨化物等NADPH NADHNADPH NADH氧化酶氧化酶O2._吞噬活動(dòng)吞噬活動(dòng)組織缺血組織缺血再灌注再灌注O O2 2呼呼吸吸爆爆發(fā)發(fā)激活激活respiratory burst 自由基自由基生成增多的機(jī)制生成增多的機(jī)制23 線

9、粒體膜損傷線粒體膜損傷細(xì)胞色素氧化酶失調(diào)細(xì)胞色素氧化酶失調(diào)Ca2+入線粒體入線粒體 缺血缺血ATP e_再灌注再灌注 自由基自由基生成增多的機(jī)制生成增多的機(jī)制24兒茶酚胺自身氧化兒茶酚胺自身氧化 自由基自由基生成增多的機(jī)制生成增多的機(jī)制兒茶酚胺兒茶酚胺交感交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)缺血缺血ATP e_再灌注再灌注25 自由基自由基的損傷作用的損傷作用(lipid peroxidation)指脂肪酸指脂肪酸，尤其是不飽和脂肪酸被尤其是不飽和脂肪酸被氧化生成過氧化物氧化生成過氧化物，同時(shí)產(chǎn)生大量自同時(shí)產(chǎn)生大量自由基的過程。由基的過程。1. 膜膜脂質(zhì)過氧化脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)增強(qiáng)26脂肪酸脂肪酸氧

10、化氧化脂質(zhì)脂質(zhì)交聯(lián)交聯(lián)穿膜穿膜糖蛋白糖蛋白氨基酸氨基酸氧化氧化磷脂磷脂蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)斷裂交聯(lián)斷裂交聯(lián)膜表面膜表面蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)自由基自由基脂脂-蛋白蛋白 交聯(lián)交聯(lián)二硫二硫交聯(lián)交聯(lián) 自由基自由基的損傷作用的損傷作用27破壞膜的正常結(jié)構(gòu)破壞膜的正常結(jié)構(gòu)改變血管的正常功能改變血管的正常功能自由基及其他活性物質(zhì)自由基及其他活性物質(zhì) 線粒體受損，線粒體受損，ATPATP生成生成 自由基自由基的損傷作用的損傷作用1. 膜膜脂質(zhì)過氧化脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)增強(qiáng)282. 蛋白質(zhì)功能抑制蛋白質(zhì)功能抑制1. 膜膜脂質(zhì)過氧化脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)增強(qiáng) 自由基自由基的損傷作用的損傷作用氨基酸殘基氧化氨基酸殘基氧化PrPr二硫鍵形成二硫鍵

11、形成PrPr交聯(lián)、聚合交聯(lián)、聚合間接抑制鈉泵、鈣泵間接抑制鈉泵、鈣泵等的功能等的功能引起信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙引起信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙292. 蛋白質(zhì)功能抑制蛋白質(zhì)功能抑制3. 染色體畸變、染色體畸變、DNA斷裂斷裂80%由由OH.引起引起1. 膜膜脂質(zhì)過氧化脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)增強(qiáng) 自由基自由基的損傷作用的損傷作用30發(fā)生機(jī)制發(fā)生機(jī)制 自由基自由基的損傷的損傷 (Injury of free radical) 鈣超載鈣超載 (Calcium overload) 白細(xì)胞的激活白細(xì)胞的激活 (Neutrophil activation)31鈣超載鈣超載(calcium overload)細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)Ca2+異常異常 細(xì)

12、胞內(nèi)鈣超載細(xì)胞內(nèi)鈣超載細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷功能代謝障礙功能代謝障礙病因病因再灌注再灌注32 再灌注時(shí)為什么再灌注時(shí)為什么鈣超載？鈣超載？1. 1. NaNa+ +/Ca/Ca2+2+交換異常交換異常2. 2. 兒茶酚胺增多兒茶酚胺增多,PKA/PKC,PKA/PKC激活激活3. 3. 生物膜損傷生物膜損傷331. Na+/Ca2+交換異常交換異常正常正常雙向轉(zhuǎn)運(yùn)雙向轉(zhuǎn)運(yùn)3Na+/Ca2+ Ca2+3Na+ Ca2+胞胞(正正向轉(zhuǎn)運(yùn)向轉(zhuǎn)運(yùn))異常異常 Ca2+胞胞(反反向轉(zhuǎn)運(yùn)向轉(zhuǎn)運(yùn)) Ca2+3Na+ Ca2+ Ca2+ Ca2+調(diào)節(jié)調(diào)節(jié) Na+跨膜梯度跨膜梯度 Na+/Ca2+交換蛋白交換蛋

13、白 再灌注時(shí)為什么再灌注時(shí)為什么鈣超載？鈣超載？34 Ca2+3Na+1. Na+/Ca2+交換異常交換異常鈉泵鈉泵缺血缺血 胞內(nèi)胞內(nèi)Na+ 3Na+ ATP Na+ Ca2+再灌注再灌注Na+/Ca2+交換蛋白交換蛋白 Na+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ 再灌注時(shí)為什么再灌注時(shí)為什么鈣超載？鈣超載？35缺血缺血 胞內(nèi)胞內(nèi)Na+ H+ Ca2+3Na+ Na+ Ca2+再灌注再灌注Na+/Ca2+交換蛋白交換蛋白 Ca2+ 胞內(nèi)胞內(nèi)H+ Na+/H+交換蛋白交換蛋白 Na+ H+ H+ Ca2+1. Na+/Ca2+交換異常交換異常 H+ Na+ 再灌注時(shí)為什么再灌注時(shí)為什么鈣超載？鈣超載？

14、36 胞內(nèi)胞內(nèi)Na+ 胞內(nèi)胞內(nèi)H+ 1. Na+/Ca2+交換異常交換異常 再灌注時(shí)為什么再灌注時(shí)為什么鈣超載？鈣超載？371. 1. NaNa+ +/Ca/Ca2+2+交換異常交換異常2. 2. 兒茶酚胺增多兒茶酚胺增多,PKC,PKC激活激活3. 3. 生物膜損傷生物膜損傷 再灌注時(shí)為什么再灌注時(shí)為什么鈣超載？鈣超載？38缺血缺血 再灌注再灌注 Ca2+3Na+Na+/Ca2+交交換蛋白換蛋白 Ca2+ Na+ H+ 1GqPLC PIP2 IP3DAG Ca2+NE 再灌注再灌注鈣超載機(jī)制鈣超載機(jī)制 Na+/H+交換蛋白交換蛋白 Ca2+39缺血缺血 再灌注再灌注 Ca2+3Na+Na+

15、/Ca2+交交換蛋白換蛋白 Ca2+ Na+ H+ GscAMP Ad Na+/H+交換蛋白交換蛋白 Ca2+ 再灌注時(shí)為什么再灌注時(shí)為什么鈣超載？鈣超載？L型鈣通道型鈣通道401. 1. NaNa+ +/Ca/Ca2+2+交換異常交換異常2. 2. 兒茶酚胺增多兒茶酚胺增多,PKC,PKC激活激活3. 3. 生物膜損傷生物膜損傷 再灌注時(shí)為什么再灌注時(shí)為什么鈣超載？鈣超載？413. 生物膜損傷生物膜損傷 Ca2+3Na+ 細(xì)細(xì)胞膜損傷胞膜損傷PLC Ca2+ Ca2+磷脂降解磷脂降解自由基自由基無鈣無鈣內(nèi)流內(nèi)流脂質(zhì)脂質(zhì)過氧化過氧化 線粒體、線粒體、溶酶體及肌溶酶體及肌漿網(wǎng)漿網(wǎng)膜損傷膜損傷 C

16、a2+鈣泵鈣泵 Ca2+ 再灌注時(shí)為什么再灌注時(shí)為什么鈣超載？鈣超載？42 鈣超載的損傷機(jī)制鈣超載的損傷機(jī)制 線粒體損傷線粒體損傷 激活多種酶激活多種酶 加重酸中毒加重酸中毒CaCa2+2+促進(jìn)自由基生成，激活磷脂促進(jìn)自由基生成，激活磷脂酶、蛋白酶酶、蛋白酶、核酶核酶 細(xì)胞膜細(xì)胞膜損傷損傷CaCa2+2+激活磷脂酶類激活磷脂酶類CaCa2+2+干擾線粒體能量代謝，損干擾線粒體能量代謝，損傷線粒體膜傷線粒體膜CaCa2+2+激活某些激活某些ATPATP酶，導(dǎo)致高能酶，導(dǎo)致高能磷酸鹽水解，釋放大量磷酸鹽水解，釋放大量H H+ +43發(fā)生機(jī)制發(fā)生機(jī)制 自由基自由基的損傷的損傷 (Injury of

17、free radical) 鈣超載鈣超載 (Calcium overload) 白細(xì)胞的激活白細(xì)胞的激活 (Neutrophil activation)44 白細(xì)胞的作用白細(xì)胞的作用 白細(xì)胞的激活白細(xì)胞的激活再灌注再灌注膜磷脂膜磷脂降解降解趨化因子趨化因子補(bǔ)體激肽補(bǔ)體激肽白細(xì)胞白細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞粘附粘附分子分子白細(xì)胞粘附白細(xì)胞粘附聚積激活聚積激活45 白細(xì)胞介導(dǎo)再灌注損傷白細(xì)胞介導(dǎo)再灌注損傷微血管損傷微血管損傷 白細(xì)胞的作用白細(xì)胞的作用細(xì)胞損傷細(xì)胞損傷46微血管血液流變學(xué)改變微血管血液流變學(xué)改變: :在在AMAM參與下，參與下，白細(xì)胞粘附白細(xì)胞粘附，微血管堵塞微血管堵塞; ;血小板黏血小板

18、黏附，形成微血栓附，形成微血栓 微血管口徑微血管口徑 : :血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，導(dǎo)致管腔狹窄，加重導(dǎo)致管腔狹窄，加重堵塞堵塞微血管通透性微血管通透性: :引起組織水腫和血引起組織水腫和血液濃縮液濃縮微血管損傷微血管損傷 白細(xì)胞介導(dǎo)再灌注損傷白細(xì)胞介導(dǎo)再灌注損傷47 無復(fù)流現(xiàn)象無復(fù)流現(xiàn)象(no-reflow phenomenon)血供中斷血供中斷組織缺血組織缺血恢復(fù)血供恢復(fù)血供缺血區(qū)缺血區(qū)灌注不全灌注不全微血管損傷微血管損傷 白細(xì)胞介導(dǎo)再灌注損傷白細(xì)胞介導(dǎo)再灌注損傷48 白細(xì)胞介導(dǎo)再灌注損傷白細(xì)胞介導(dǎo)再灌注損傷細(xì)胞損傷細(xì)胞損傷 內(nèi)皮細(xì)胞與激活的中性粒細(xì)胞釋放的多種致內(nèi)皮細(xì)胞與激活

19、的中性粒細(xì)胞釋放的多種致炎物的作用，如炎物的作用，如: :自由基、蛋白酶、溶酶體酶等。自由基、蛋白酶、溶酶體酶等。微血管損傷微血管損傷49SummaryIschemia InjuryReperfusion InjuryCalcium overloadNeutrophil activationInjury of free radicalReperfusion50概述概述原因及條件原因及條件發(fā)生機(jī)制發(fā)生機(jī)制功能代謝變化功能代謝變化防治的病生基礎(chǔ)防治的病生基礎(chǔ)51心肌舒縮功能心肌舒縮功能 心肌頓抑心肌頓抑(myocardial stunning) 心功能變化心功能變化 缺血心肌在恢復(fù)血液灌注后缺血心肌在恢復(fù)血液灌注后一段時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)一段時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)可逆性收縮功能可逆性收縮功能降低降低的現(xiàn)象。的現(xiàn)象