爆發(fā)性1型糖尿病

1、暴發(fā)性1型糖尿病暴發(fā)性1型糖尿病(fulminant type 1 diabetes,FTlD)是由日本學者Imagawa等于2000年首次報道的1型糖尿病的新亞型，暫歸類于1B型。發(fā)病前l(fā)2周內(nèi)多有上呼吸道感染或胃腸道不適等前驅(qū)癥狀。本病起病急驟，胰島B細胞迅速破壞，消失高血糖癥狀1周內(nèi)即發(fā)生糖尿病酮癥(DK)或DKA，發(fā)病時血糖很高而HbA1c多接近正常，常伴血清胰酶水平上升。部分患者心電圖消失一過性轉(zhuǎn)變，嚴峻者可消失橫紋肌溶解及急性腎衰竭，如果治療不當或不準時，可導致死亡。三、臨床分析(一)流行病學本病發(fā)病人群以黃種人為主，尤以日本人發(fā)病率最高，可能與其對本病的生疏較深有關(guān)。近年來，在亞

2、洲其他國家及高加索人、西班牙裔美國人中也有報道。Imagawa等對一組日本人群的統(tǒng)計顯示，F(xiàn)TlD占以DKA就診患者的20，該商量還顯示成人l型糖尿病中，本病占7.1，但在兒童1型糖尿病中該病的發(fā)病率較成人少。據(jù)韓國統(tǒng)計，在16歲以下的新診斷1型糖尿病中，F(xiàn)TlD占1.33。本病發(fā)病年齡從l80歲不等，平均為(39.1±15.7)歲，大于1A型。男女患病比例相當，男性患病率隨著年齡的增加而增加，而女性發(fā)病年齡往往較男性小，且多數(shù)與妊娠相關(guān)，大多在孕中晚期及產(chǎn)后2周內(nèi)發(fā)病。Imagawa等發(fā)現(xiàn)FTlD發(fā)病時其BMI高于1A型(20.7±3.9對18.8±2.8)kg

3、/m2。另外，據(jù)日本調(diào)查，F(xiàn)T1D常在5月份發(fā)病，為一般月份的2倍，而來自中國的一項對育齡期女性的調(diào)查顯示，妊娠相關(guān)性FT1D(fulminant type 1 diabetes associated with pregnancy，PF)與非妊娠相關(guān)性FTlD_(fhlminant type 1 diabetes not associated with pregnancy，NPF)相比無地區(qū)及季節(jié)差異性。近年各地區(qū)患病率有所增加可能與臨床醫(yī)師對本病的生疏提高有關(guān)，但真正的發(fā)病率及患病率有待進一步統(tǒng)計。(二)病因與發(fā)病機制本病簡略發(fā)病機制尚未完全清晰，普遍認為在遺傳背景基礎(chǔ)上，病毒感染、自身免疫

4、及妊娠可能與本病發(fā)生有關(guān)。商量顯示，人類白細胞抗原(HLA)是FT1D與1A型的易感基因，但二者HLA單倍型有差異，F(xiàn)TlD的主要易感單倍體為DRBl*0405DQBl*0401，而1A型易感單倍體為DRBl*0901DQBl*0301。在遺傳易感基礎(chǔ)上，病毒感染是引發(fā)FT1D的關(guān)鍵因素。日本一項全國性調(diào)查發(fā)現(xiàn)FT1D患者?？刹《狙錓gA抗體滴度較1A型及正常對比組明顯上升。免疫組化試驗證明，在FT1D患者的胰島細胞和胰腺外分泌組織中發(fā)現(xiàn)腸病毒衣殼，且病毒的模式識別受體(pattem recognition receptors)在胰島細胞和浸潤胰島的單核細胞中顯著表達，而在1A型患者和正常對

5、比組中沒有表達或表達極弱。自身免疫在FT1D發(fā)病過程中也起著重要作用。病毒感染可觸發(fā)自身免疫反應(yīng)，其分子機制可能是，在病毒感染時細胞中顯著表達的趨化因子配體10、干擾素和白細胞介素18等細胞趨化因子或細胞毒素相互作用，激活樹突細胞、巨噬細胞和自身免疫性T細胞介導的免疫反應(yīng)。通過內(nèi)源性和外源性途徑觸發(fā)細胞凋亡，細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力也是激活內(nèi)源性凋亡途徑的因素之一。絕大多數(shù)文獻報道FT1D患者發(fā)病時胰島相關(guān)抗體(islet related autoantibodies，IRA)陰性。日本的一項全國性調(diào)查顯示GADAb陽性率只有4.7，且滴度很低：但有一篇文獻報道，患者外周血谷氨酸脫羧酶反應(yīng)性T細胞增多，

6、且后期GADAb消失轉(zhuǎn)陽，其與FT1D是否有相關(guān)性還有待于進一步商量。近期有報道顯示，發(fā)生藥物超敏反應(yīng)綜合征(druginduced hypersensitivity syndmme，DIHS)的患者其FT1D發(fā)生率較一般人群高，平均發(fā)病年齡偏大，為53.4歲從消失DIHS到發(fā)生FT1D平均時間為39.9d，其易感基由于HLAB62。由此推測，在遺傳易感基礎(chǔ)上，DIHS引發(fā)的免疫反應(yīng)與本病的發(fā)生有關(guān)。其機制可能是T淋巴細胞和巨噬細胞介導的免疫反應(yīng)釋放炎性細胞因子，破壞胰島B細胞，導致本病發(fā)生。妊娠女性是本病的高危人群，妊娠期新發(fā)生的1型糖尿病幾乎都是FT1D。商量發(fā)現(xiàn)，PF患者其HLA單倍型與

7、NPF有明顯差異。PF的發(fā)病除了與HLA抗原的特質(zhì)有關(guān)，妊娠期間的特別生理轉(zhuǎn)變，與本病的發(fā)生可能有關(guān)，但簡略機制有待進一步商量。(三)臨床表現(xiàn)1前驅(qū)癥狀：70患者發(fā)病前常有類感冒樣癥狀或胃腸道不適，多在發(fā)病前2周內(nèi)消失。感冒樣癥狀如發(fā)熱、頭痛、咳嗽、咽痛等；胃腸道不適中，最常見的為腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐等。另外，低血糖癥狀可消失在本病發(fā)病之前，可能由于細胞迅速破壞，其內(nèi)已合成的胰島素在短期內(nèi)釋放人血所致，這在動物模型中已被證實。2高血糖及代謝紊亂表現(xiàn)：表現(xiàn)為嚴峻的煩渴、多飲、多尿等高血糖癥狀。幾乎全部患者在高血糖癥狀消失1周內(nèi)即發(fā)生DK，其中大約90為DKA，其酸中毒程度明顯較lA型嚴峻。在發(fā)

8、病時血糖很高而HbA1c多接近正常，大約一半患者HbA1c<6< span="">2_12，胰島素、C肽水平顯著降低，一般檢測不到IRA。3其他系統(tǒng)表現(xiàn)：(1)98患者血清胰酶水平上升但胰腺CT及超聲檢查多無明顯異常，極少數(shù)患者可有胰腺水腫，有學者通過尸檢發(fā)現(xiàn)胰腺病理性轉(zhuǎn)變，但這與急性胰腺炎不同。多數(shù)患者血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶可輕度上升；(2)相當部分患者可消失血清CK、CKMB、肌鈣蛋白、BNP上升，甚至心力衰竭，這在老年患者更多見。心電圖可消失一過性轉(zhuǎn)變，如心肌梗死、房顫、室顫、束支傳導阻滯或其他非特異性轉(zhuǎn)變等。DKA時的炎性反應(yīng)、酸中毒、電解質(zhì)紊

9、亂尤其是高脂肪酸等內(nèi)環(huán)境紊亂可影響心肌細胞傳導及細胞膜去極化，在一些患者還可引起一過性冠脈痙攣，心電圖消失一過性ST段抬高，極易誤診為急性心肌梗塞；(3)本病合并急性肺水腫、腦水腫、橫紋肌溶解導致急性l腎衰竭等也有報道。一般認為，上述表現(xiàn)與DKA時的內(nèi)環(huán)境紊亂、微循環(huán)障礙、缺血缺氧有關(guān)，往往提示病情嚴峻。如果治療準時得當，隨著高血糖和DKA的訂正，上述異常可以完全恢復(fù)，(四)診斷與鑒別診斷依據(jù)日本糖尿病學會2004年提出的標準，必須滿足以下3點才可確診FT1D：(1)高血糖癥狀消失l周內(nèi)即進展為DK或DKA(首診時血或尿酮體上升)；(2)首診時血糖288mg/dl且HbA1c<8.5&l

10、t; span="">；(3)發(fā)病時尿C肽值<10mg/d，或FCP<0.3ng/ml且刺激后(胰高糖素或進食)<0.5ng/ml。另外其他常見的臨床特點有：(1)70患者發(fā)病前有感冒樣癥狀或胃腸道癥狀：(2)在前驅(qū)癥狀消失12周內(nèi)消失血糖上升；(3)98患者血清胰酶(淀粉酶、脂肪酶、彈性蛋白酶1及磷脂酶)水平上升：(4)IRA常陰性；(5)可于妊娠期或產(chǎn)后發(fā)病。本病需與以下疾病鑒別：(1)主要與lA型鑒別，lA型發(fā)病年齡較輕，發(fā)病時HbA1c水平較高，IRA可呈陽性，結(jié)合FT1D的發(fā)病特點應(yīng)不難鑒別。(2)FT1D消失胃腸道癥狀及血尿淀粉酶上升，特

11、別是合并膽石癥者，應(yīng)與重癥胰腺炎所致的繼發(fā)性糖尿病、DKA鑒別。后者腹部癥狀、體征更明顯血淀粉酶上升大于正常上限3倍以上，胰腺cT或超聲等一般有急性胰腺炎的相應(yīng)轉(zhuǎn)變。(3)FT1D合并心肌酶學異常、心電圖轉(zhuǎn)變時，要與急性心肌梗死鑒別。后者常有冠心病的危險因素胸痛較猛烈，并具有特征性，心肌酶學及心電圖可消失一系列特征性動態(tài)轉(zhuǎn)變，肌鈣蛋白上升明顯。有些患者心電圖轉(zhuǎn)變還需與束支傳導阻滯、房顫等相鑒別。一般來說,FT1D心電圖轉(zhuǎn)變多為一過性，隨著代謝紊亂的訂正而消失。(五)治療1高血糖及代謝紊亂的治療：一旦懷疑本病應(yīng)立即樂觀治療，DKA的治療原則無特別。當DKA訂正后由于細胞功能極差，血糖波動大，強調(diào)

12、以胰島素強化治療方案掌握血糖，基礎(chǔ)胰島素最好選擇長效。條件允許，可考慮持續(xù)皮下胰島素輸注治療?？奢o以二甲雙胍、糖苷酶抑制劑削減血糖波動，削減胰島素劑量。另外需要特別細心管理，做好糖尿病訓練。2合并癥的治療：當消失血清胰酶上升、肝腎功能異常、心電圖轉(zhuǎn)變時，輕者無需特別處理，但需嚴密觀察一般隨著高血糖和DKA的訂正而改善。重者如合并心衰、橫紋肌溶解及急性腎衰竭時，在訂正代謝紊亂同時，需實行綜合治療措施。(六)預(yù)后FT1D起病急驟，病情兇險，預(yù)后較差。目前對本病的病死率尚無統(tǒng)計資料。FT1D患者細胞幾乎完全破壞，胰島功能遠比1A型差，迄今為止尚無p細胞功能恢復(fù)的報道。由于本病細胞功能極差，嚴峻低血糖

13、的發(fā)生率也更高。FTlD的微血管并發(fā)癥發(fā)生率比lA型高。日本的FT1D委員會對全國4l例FT1D和76例1A型患者進行為期5年的追蹤觀察發(fā)現(xiàn)：二者HbA1c相當，但本病微血管病變的發(fā)生率明顯高于1A型，其中糖尿病視網(wǎng)膜病變、周圍神經(jīng)病變和糖尿病腎病發(fā)生率分別為9.8、12.2和12.2，而1A型則分別為0、1.3和2.6。但另一項對16例FT1D和60例lA型患者進行為期10年的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，兩者微血管病變的累積發(fā)病率無差異。四、本文病例的診斷、治療、隨訪情況及臨床特點本文卷首2個病例均完全符合FTl D的診斷標準，因此診斷明確。2例患者DKA訂正后改為每日4次胰島素強化降糖，血糖仍然波動較大，易

14、消失低血糖，呈現(xiàn)脆性糖尿病特點。這與胰島細胞功能極度低下有關(guān)。輔以糖苷酶抑制劑、二甲雙胍后能改善高血糖，削減低血糖及血糖波動，削減胰島素用量。2例患者出院時胰島素用量分別為0.57U·kg-1·d-1、0.73U·kg-1·d-1，其中病例1甘精胰島素用量為0.2 U·kg-1·d-1，諾和銳0.37 U·kg-1·d-1，口服二甲雙胍緩釋片0.5gbid、阿卡波糖50mg tid；病例2來得時用量為0.25 U·kg-1·d-1，諾和銳0.48 U·kg-1·d-1，口服二

15、甲雙胍緩釋片0.5g qd、伏格列波糖0.2mg qd。2例患者隨訪情況見表1。例1出院后20 d左右移居外地，電話隨訪血糖掌握良好。例2治療依從性相對較差，期間曾在外院轉(zhuǎn)變治療方案，HbA1c呈逐步上升趨勢。2例患者分別在發(fā)病約1個月和7個月時隨訪胰島細胞功能，結(jié)果均未見好轉(zhuǎn)跡象。例2動態(tài)觀察7個月，在2個多月時胰島細胞功能與發(fā)病時無明顯差異，但在7個月時呈明顯下降。究其緣由，是發(fā)病因素連續(xù)對胰島細胞產(chǎn)生破壞還是后期糖毒性的影響尚不清晰，但從前期不變而后期下降的趨勢來看，推測后者的可能性較大。2例患者糖尿病自身抗體隨訪仍然呈陰性。本文2例患者：(1)發(fā)病前分別有感冒樣癥狀或胃腸道癥

16、狀；(2)消失前驅(qū)癥狀l周內(nèi)血糖上升；(3)IRA陰性；(4)血清胰酶(淀粉酶、脂肪酶)水平上升。這些均符合前文所述FT1D最常見的臨床特點。但兩者發(fā)病年齡分別為58歲和62歲，明顯高于文獻所報道的平均發(fā)病年齡(39.1歲)，另外發(fā)病月份接近，在10月前后與日本報道的好發(fā)季節(jié)(5月)也有所不同。本文2例患者年齡較大，起初均被誤診為2型糖尿病。病例1曾一度被誤診為急性心肌梗塞。本文病例及文獻提示：(1)年齡較大的初發(fā)糖尿病患者消失進展迅速的嚴峻DKA時應(yīng)警惕FT1D可能；(2)DKA患者消失類似急性心肌梗塞等心電圖轉(zhuǎn)變、胰酶上升時，往往提示病情嚴峻，鑒別診斷應(yīng)慎重，并要考慮到FT1D可能；(3)對于以上呼吸道或胃腸道癥狀起病，常規(guī)治療效果不佳，病情惡化尤其消失高血