系統(tǒng)生物學(xué)方式在中醫(yī)藥研究中的運(yùn)用VIP

1、系統(tǒng)生物學(xué)方式在中醫(yī)藥研究中的運(yùn)用【摘要】系統(tǒng)生物學(xué)作為21世紀(jì)的一門新興科學(xué)，其研究方式和研究思路與傳統(tǒng)的中醫(yī)學(xué)有很多相似的地方。運(yùn)用系統(tǒng)生物學(xué)方式有助于揭露中醫(yī)證候的科學(xué)內(nèi)涵和開展中藥現(xiàn)代化研究。系統(tǒng)生物學(xué)的技術(shù)平臺為組學(xué)，其中蛋白質(zhì)組學(xué)為明確中醫(yī)證候的本質(zhì)和中藥復(fù)方的作用提供了實(shí)驗(yàn)方式；相關(guān)于基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)等分子生物學(xué)手腕來講，代謝組學(xué)加倍直接、快速和簡便，專門是為中醫(yī)藥防治腎臟疾病的研究提供了有效的方式?！娟P(guān)鍵詞】系統(tǒng)生物學(xué)；證候；中醫(yī)現(xiàn)代化；蛋白質(zhì)組學(xué)Abstract:Systemsbiologyisanewscienceofthe21stcentury,whichresemb

2、lestraditionalChinesemedicine(TCM)inmanyaspectssuchasstudymethodanddesign.AdoptionofsystemsbiologyapproachwoulddomuchhelpR)rexploringthescientificconnotationofTCMsyndromeandthemodernizationofChineseherbalmedicine.Itstechnologicalplatforms,suchasgenomics,proteomicsandmctabonomics,providepowerfultools

3、forthestudyoftheessenceofTCMsyndromeandthefunctionofherbalcompoundrecipe.Comparedwithothermolecularbiologicalmethods,suchasgenomicsandproteomics,metiibonomicsmethodismoredirectandmoreconcise,especiallyforprovidinganeffectivemethodforthestudyofTCMtherapyinpreventingandtreatingkidncvdiseases.JKeywords

4、:systemsbiology;syndromecomplex;modernization(traditionalChinesemedicine);proteomics21世紀(jì)中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究面臨新的挑戰(zhàn)。隨著人類基因組打算的完成和后基因組時期的到來，生命科學(xué)發(fā)生了本質(zhì)的飛躍，為中醫(yī)藥現(xiàn)代化進(jìn)展提供了新的契機(jī)。應(yīng)運(yùn)而生的系統(tǒng)生物學(xué)與中醫(yī)藥研究的思路和方式不謀而合，為復(fù)雜的中醫(yī)證候?qū)W說和方藥體系研究帶來了希望。中醫(yī)中藥在我國已有二千連年的進(jìn)展歷史，形成了一套系統(tǒng)的理論體系，積存了豐碩的診療體會，在廣大人民群眾中具有深刻阻礙。但是古老樸素的中醫(yī)學(xué)長期以直觀方式作為熟悉的要緊手腕，缺乏還原的分析方式

5、，無法搜集準(zhǔn)確、客觀且能夠反映中醫(yī)藥最本質(zhì)特點(diǎn)的定性定量指標(biāo)，是制約中醫(yī)藥進(jìn)展和中醫(yī)中藥國際化的瓶頸問題。中醫(yī)學(xué)有兩大特點(diǎn)：一是整體觀，強(qiáng)調(diào)人與自然界之間的聯(lián)系，和人體作為一個有機(jī)整體，各臟腑器官之間在生理和病理狀態(tài)下彼此關(guān)聯(lián)；二是辨證論治，由此產(chǎn)生“同病異治”和“異病同治”等思想。中醫(yī)學(xué)對疾病的熟悉注意到整體和個別和共性和個性的特點(diǎn)，從動態(tài)的角度去考慮問題，由此取得良好的醫(yī)治成效。但是，中醫(yī)學(xué)這些精華，目前尚未用現(xiàn)代科學(xué)的語言加以詮釋，并非能被西方所同意。系統(tǒng)生物學(xué)的理想確實(shí)是要取得一個盡可能接近真正生物系統(tǒng)的理論模型，這些模型不僅能夠模擬生物系統(tǒng)的行為，而且能夠用來預(yù)測該系統(tǒng)受到干擾后以后

6、的行為L1L系統(tǒng)生物學(xué)表現(xiàn)了一種整合的思想和傳統(tǒng)生物學(xué)向“大生物學(xué)”過渡的一種趨勢，是研究從“組成”到“功能”的升華這與中醫(yī)學(xué)對人體生理病理的熟悉和醫(yī)治疾病的方式有“異曲同工”的地方。系統(tǒng)生物學(xué)的誕生給中醫(yī)學(xué)研究帶來了希望，將有助于揭露中醫(yī)學(xué)整體觀和辨證論治思想的科學(xué)內(nèi)涵。1系統(tǒng)生物學(xué)將增進(jìn)中醫(yī)藥學(xué)的進(jìn)展系統(tǒng)生物學(xué)(systemsbiology),又譯為“系統(tǒng)集成生物學(xué)”或“系統(tǒng)綜合生物學(xué)”，是最近幾年來繼人類基因組打算以后，科學(xué)界關(guān)注的又一個研究熱點(diǎn)。2003年9月，美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院開設(shè)了20年來該院第一個新系，關(guān)注的核心確實(shí)是系統(tǒng)生物學(xué)3L2005年6月，中國科技大學(xué)與中國科學(xué)院合作成立

7、了國內(nèi)第一個基于理論科學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究的系統(tǒng)生物學(xué)系，將生物學(xué)、數(shù)學(xué)和工程學(xué)整合起來融入醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域。隨著功能基因組時期的到來，系統(tǒng)生物學(xué)已成為醫(yī)學(xué)研究的一個極為重要的工具L4L它的技術(shù)平臺為組學(xué)，包括基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、彼此作用組學(xué)、表型組學(xué)和運(yùn)算機(jī)生物學(xué)等系統(tǒng)生物學(xué)有助于揭露中醫(yī)證候的科學(xué)內(nèi)涵目前中醫(yī)證候研究的關(guān)鍵問題在于如何應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)開辟一條新的途徑，這一途徑應(yīng)既能符合“實(shí)體結(jié)構(gòu)”原那么，揭露證這一病理產(chǎn)物的物質(zhì)實(shí)體，又能遵循“功能模擬”原那么，探討其外在和潛在的表現(xiàn)規(guī)律61。最近幾年來系統(tǒng)生物學(xué)及相關(guān)技術(shù)的快速進(jìn)展，為咱們從多學(xué)科、多視角進(jìn)一步熟悉中醫(yī)證的本質(zhì)提

8、供了重要的方式學(xué)基礎(chǔ)和技術(shù)條件。通過基因組學(xué)研究，成立不同證候類型的基因變異及基因表達(dá)不同譜和功能基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)；再通過不同證候類型的不同蛋白質(zhì)組學(xué)和關(guān)鍵的功能蛋白質(zhì)的鑒定及定量研究，結(jié)合中醫(yī)理論，那么有可能從多個層次說明中醫(yī)辨證論治的科學(xué)內(nèi)涵，同時也可能發(fā)覺與證候相對應(yīng)的特異性基因和功能蛋白標(biāo)志物，為臨床辨證提供客觀依據(jù)。例如，王米渠等口用基因芯片方式研究中醫(yī)寒證患者，發(fā)覺察證的基因表達(dá)譜有顯著不同，在59條不同表達(dá)基因中，絕大多數(shù)與代謝（能量代謝、蛋白質(zhì)代謝等）有關(guān)，說明寒證患者的代謝網(wǎng)絡(luò)有別于常人，使寒證診斷客觀化、現(xiàn)代化成為可能。Chen等8采納代謝組學(xué)研究發(fā)覺，腎陽虛模型動物的代謝網(wǎng)絡(luò)

9、明顯偏離正常動物，而用溫陽中藥干與后，模型動物的代謝譜回歸至正常范圍，呈現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)修復(fù)的結(jié)果。系統(tǒng)生物學(xué)有助于開展中藥現(xiàn)代化研究中藥作為一個復(fù)合體系，多是配方利用，作用靶點(diǎn)多，涉及多個基因和細(xì)胞，從整體上調(diào)劑人體的平穩(wěn)和內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)固。中藥既需要研究單味藥及復(fù)方中各化學(xué)成份的理化性質(zhì)及生物活性，又需要研究化學(xué)成份間的反映規(guī)律及對人體的阻礙。西方醫(yī)學(xué)對中藥復(fù)方的研究方式往往是采納解剖麻雀的方式拆方實(shí)驗(yàn)，最終找出作用明確的活性成份，如此并非能反映中醫(yī)藥學(xué)君、臣、佐、使的配伍規(guī)律。因此，中藥要想繼續(xù)維持壯大的生命力，既不能囿于“整體觀”而拒絕進(jìn)展，也不能僅停留在提取、提純有效成份的水平上，而應(yīng)該以中醫(yī)藥理

10、論為指導(dǎo)，借助現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)的先進(jìn)研究方式，上升到對中藥系統(tǒng)性的研究，成立一個全新的與現(xiàn)代學(xué)科同質(zhì)的理論體系系統(tǒng)生物學(xué)不同于以還原論為基礎(chǔ)的生物學(xué)，僅關(guān)切個別的基因或蛋白質(zhì)，抹煞各部份之間及部份與整體之間的作用和聯(lián)系；也不同于操縱論，僅研究輸入與輸出，而是在以往分子生物學(xué)提供的大量基因、蛋白質(zhì)等系統(tǒng)組成信息的基礎(chǔ)上將單個生物分子放在整體中加以研究10,并以了解整體層次的功能為最終目的。系統(tǒng)生物學(xué)的方式學(xué)和相關(guān)技術(shù)有助于提高中藥復(fù)方研究的整體水平，揭露復(fù)方治病機(jī)制，從而為真正了解經(jīng)典復(fù)方中各藥配伍應(yīng)用的精華提供可能的方式和可利用的技術(shù)平臺。最近幾年來在生命科學(xué)領(lǐng)域快速進(jìn)展起來一系列先進(jìn)技術(shù)與手腕，

11、如基因表達(dá)持續(xù)分析法、基因芯片、蛋白質(zhì)芯片與生物質(zhì)譜、雙向電泳、多維色譜/質(zhì)譜聯(lián)用、生物信息學(xué)與運(yùn)算機(jī)技術(shù)等，為現(xiàn)時期在系統(tǒng)生物學(xué)水平（基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)等）上開展中藥研究提供了可行的操作平臺。2蛋白質(zhì)組學(xué)為明確中醫(yī)證候的本質(zhì)和中藥復(fù)方的作用提供了實(shí)驗(yàn)方式中醫(yī)證候有4個特點(diǎn)。（1）整體性：主張?zhí)烊撕弦?，是對多因素的整體綜合，追求陰陽平穩(wěn)與和諧；（2）時空性：隨時刻、狀態(tài)和環(huán)境等因素發(fā)生轉(zhuǎn)變，是機(jī)體即時性功能狀態(tài)的反映，具有動態(tài)的概念；（3）傳變性：相關(guān)證型間能夠彼此阻礙，并依照必然規(guī)律發(fā)生傳變，說明證候復(fù)雜的彼此關(guān)系；（4）個體不同性：同病異證和異病同證表現(xiàn)了機(jī)體先天分賦及功能狀態(tài)

12、對各類環(huán)境和精神因素等的反映性，是多樣性的基礎(chǔ)。中醫(yī)證候的這些特點(diǎn)可能牽涉到多種蛋白從含量到結(jié)構(gòu)和功能的轉(zhuǎn)變，因此用以往的生物化學(xué)和分子生物學(xué)方式逐個尋覓分析證候相關(guān)蛋白質(zhì)不僅費(fèi)時費(fèi)力，也使系統(tǒng)地明白得證候本質(zhì)成為空中樓閣。另外，中藥成份復(fù)雜，不管是單味藥仍是復(fù)方，都是一個復(fù)雜的化學(xué)體系，藥物的各個成份別商結(jié)合到自己的作用靶點(diǎn)發(fā)揮作用，使本來已經(jīng)超級復(fù)雜的藥理作用機(jī)制研究加倍難以實(shí)施。運(yùn)用以往的生物化學(xué)和分子生物學(xué)方式逐個分析蛋白質(zhì)，無法從整體角度綜合全面地考慮問題，因此無法說明藥物與藥物之間和藥物與多系統(tǒng)和多靶點(diǎn)間的彼此作用機(jī)制。蛋白質(zhì)組是指由一個基因組和一種生物、組織或細(xì)胞表達(dá)的全數(shù)蛋白質(zhì)

13、11，蛋白質(zhì)組學(xué)是對某一研究對象所有蛋白質(zhì)進(jìn)行系統(tǒng)地鑒定、定量及功能研究的科學(xué)12。蛋白質(zhì)組學(xué)要緊包括3個部份：表達(dá)蛋白質(zhì)組學(xué)、結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)組學(xué)和功能蛋白質(zhì)組學(xué)1315二表達(dá)蛋白質(zhì)組學(xué)是指特定的細(xì)胞、組織或生物所產(chǎn)生全數(shù)蛋白質(zhì)的鑒定。結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)組學(xué)是指對上述全數(shù)蛋白質(zhì)精準(zhǔn)三維結(jié)構(gòu)的測定。功能蛋白質(zhì)組學(xué)的任務(wù)是說明上述全數(shù)蛋白質(zhì)所形成的類似于電路的功能網(wǎng)絡(luò)。蛋白質(zhì)組學(xué)最大的特點(diǎn)是能夠同時系統(tǒng)地分析大量蛋白質(zhì)，這恰正是中醫(yī)藥研究最急需解決的問題。咱們能夠利用功能蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)和策略，分析中醫(yī)證侯及經(jīng)單味藥或復(fù)方藥處置過的組織、細(xì)胞或體液表達(dá)的蛋白質(zhì)組，并比較醫(yī)治前后蛋白質(zhì)組的表達(dá)不同、蛋白質(zhì)功能結(jié)構(gòu)

14、及彼此作用的轉(zhuǎn)變，系統(tǒng)地對證候本質(zhì)和中藥的多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)調(diào)整作用機(jī)制進(jìn)行研究，最終揭露證候的物質(zhì)基礎(chǔ)和中藥單方及復(fù)方的作用機(jī)制和配伍規(guī)律。3代謝組學(xué)為中醫(yī)藥防治腎臟疾病的研究提供了有效的方式代謝組學(xué)作為一門新興的技術(shù)，是通過考察生物體系受刺激或擾動（某個特定的基因變異或環(huán)境轉(zhuǎn)變）后，所有低分子量代謝產(chǎn)物隨時空轉(zhuǎn)變的情形，來研究生物體系代謝途徑的一種方式16人代謝組學(xué)整體系統(tǒng)的研究策略與中醫(yī)藥理論思想不謀而合,是從事中醫(yī)藥復(fù)雜理論體系研究的理想手腕。因?yàn)?，代謝組學(xué)研究的是反映機(jī)體狀況的分子集合與其功能之間的關(guān)系，所有阻礙機(jī)體健康的因素都可反映在代謝組中，基因、環(huán)境、營養(yǎng)、藥物（外源物）和時刻（年

15、齡）最終通過代謝組對表達(dá)施加阻礙，即代謝組學(xué)具有明顯的整體反映性的特點(diǎn)。因此，咱們以為代謝組學(xué)作為后基因組時期新的研究方式，最適合于中醫(yī)中藥多靶點(diǎn)、多系統(tǒng)的整體研究，最有可能反映中醫(yī)證候“內(nèi)實(shí)外虛”的本質(zhì)特點(diǎn)。在證候的研究上，引入代謝組學(xué)的平臺技術(shù)也是一項(xiàng)超級成心義的工作。代謝組學(xué)與中醫(yī)學(xué)在許多方面有相似的屬性。代謝組學(xué)研究通過對某一病證相關(guān)特定組分的共性加以分析、判定，能夠幫忙人們更好地明白抱病變進(jìn)程及機(jī)體內(nèi)物質(zhì)的代謝途徑和代謝狀況；同時，代謝組學(xué)還有助于初期發(fā)覺疾病生物標(biāo)志物而達(dá)到輔助臨床診斷的目的。它能夠通過檢測不同時刻患者的尿液或血液，對這些由疾病引發(fā)的代謝產(chǎn)物的響應(yīng)進(jìn)行分析，即代謝物

16、組的分析。其準(zhǔn)確性依托于儀器的性能，能夠提高診治的科學(xué)性和定量化水平17,最有可能揭露中醫(yī)證候的本質(zhì)。代謝組學(xué)研究中藥復(fù)方對腎病的醫(yī)治作用有其獨(dú)特的優(yōu)勢。代謝組學(xué)的研究對象主若是各類生物體液，如尿液和血液等18。腎臟作為一個水液代謝器官，要緊具有濾過、調(diào)劑和稀釋濃縮功能。對生物體液的研究，最有可能反映腎臟的生理病理特點(diǎn)。由于腎臟在人體代謝進(jìn)程中的重腹地位，腎臟疾病的代謝改變常常是很明顯的19。系統(tǒng)地研究腎臟疾病發(fā)病進(jìn)程中代謝物的轉(zhuǎn)變，從中找出有代表性的標(biāo)記物，通過代謝途徑追溯更深層次的病理生理改變，將有助于更好地熟悉疾病，達(dá)到初期診斷和醫(yī)治的目的。相關(guān)于傳統(tǒng)的診斷手法來講，代謝物的微小改變能夠

17、加倍靈敏地反映疾病的初期改變，而相關(guān)于基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)等分子生物學(xué)手腕來講，代謝組學(xué)加倍直接、快速和簡便。因此，咱們相信代謝組學(xué)將有助于說明“病、癥、證”結(jié)構(gòu)系統(tǒng)的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，明白得其內(nèi)涵；為標(biāo)準(zhǔn)證的診斷標(biāo)準(zhǔn)，探討證候的動態(tài)內(nèi)涵和演變規(guī)律和揭露證與疾病療效的相關(guān)性提供科學(xué)依據(jù)。4總結(jié)系統(tǒng)生物學(xué)是生命科學(xué)中的一個新興領(lǐng)域，代表21世紀(jì)生物醫(yī)學(xué)的以后，在醫(yī)藥方面的應(yīng)用具有無窮的潛力，將對基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床研究及藥物研發(fā)等產(chǎn)生重要阻礙。中醫(yī)藥的研究假設(shè)能與系統(tǒng)生物學(xué)相結(jié)合，將有可能從系統(tǒng)的角度詮釋中醫(yī)證候?qū)W的本質(zhì)及中醫(yī)藥多靶點(diǎn)、平穩(wěn)調(diào)理和標(biāo)本兼治的治病機(jī)制和分子機(jī)制，為中醫(yī)藥的研究提供新的思路?！緟⒖?/p>

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