02臨床試驗方案設計

1、臨床試驗方案設計一、定義：試驗方案（ Protocol ）：敘述試驗的背景、理論基礎和目的，以及試驗設計、 方法和組織，包括統(tǒng)計學考慮、 試驗執(zhí)行和完成的條件。 方案必須由參加試驗的 主要研究者、研究機構和申辦者簽章并注明日期。二、GCP第四章有關試驗方案的敘述第十六條 臨床試驗開始前應制定試驗方案， 該方案由 研究者與申辦者 共同商定并簽字，報 倫理委員會審批 后實施。第十七條 臨床試驗方案應包括以下內容：（一）試驗題目；（二）試驗目的，試驗背景，臨床前研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與該試驗有關的臨床試驗結果、 已知對人體的可能危險與受益， 及試驗藥物存在人種差異的 可能；（三）申辦者的名稱和地址

2、， 進行試驗的場所， 研究者的姓名、 資格和地址；（四）試驗設計的類型，隨機化分組方法及設盲的水平；（五）受試者的入選標準，排除標準和剔除標準，選擇受試者的步驟，受試 者分配的方法；（六）根據統(tǒng)計學原理計算要達到試驗預期目的所需的病例數；（七）試驗用藥品的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數、療程和 有關合并用藥的規(guī)定，以及對包裝和標簽的說明；（八）擬進行臨床和實驗室檢查的項目、測定的次數和藥代動力學分析等；（九）試驗用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲藏條件；（十）臨床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施；（十一）中止臨床試驗的標準，結束臨床試驗的規(guī)定； （十二）療效評定標準，包括評

3、定參數的方法、觀察時間、記錄與分析； （十三）受試者的編碼、隨機數字表及病例報告表的保存手續(xù)； （十四）不良事件的記錄要求和嚴重不良事件的報告方法、處理措施、隨訪的方式、時間和轉歸；（十五）試驗用藥品編碼的建立和保存， 揭盲方法和緊急情況下破盲的規(guī)定； （十六）統(tǒng)計分析計劃，統(tǒng)計分析數據集的定義和選擇； （十七）數據管理和數據可溯源性的規(guī)定； （十八）臨床試驗的質量控制與質量保證；（十九）試驗相關的倫理學；（二十）臨床試驗預期的進度和完成日期；（二十一）試驗結束后的隨訪和醫(yī)療措施； （二十二）各方承擔的職責及其他有關規(guī)定；（二十三）參考文獻。第十八條 臨床試驗中，若確有需要，可以按規(guī)定程序對試

4、驗方案作修正。三、臨床試驗方案設計的重要性（1）是臨床試驗的主要文件（2）是實施GCP勺重要環(huán)節(jié)（ 3）是倫理審核的重點內容（ 4）是進行研究、監(jiān)查、稽查勺重要依據（ 5）是對藥品進行有效性、安全性評價勺可靠保證四、臨床試驗方案設計勺原則（一）臨床試驗方案設計中必須設立對照組1. 目勺和意義 ：目勺 ：比較新藥與對照藥治療結果勺差別有無統(tǒng)計學意義 意義 ：判斷受試者治療前后勺變化是試驗藥物， 而不是其它因素入如病情勺 自然發(fā)展或受試者機體內環(huán)境勺變化所引起。但兩組病人其它條件必須均衡。2. 對照試驗勺類型： 平行對照試驗和交叉對照試驗（ 1 ） 平行對照試驗 優(yōu)點： 組間可比性強，各種干擾因素

5、可因隨機分配而平衡； 結果及結論較可靠，常與隨機、盲法結合，具有說服力。缺點： 需消耗較大勺人力、物力和時間合格的受試對象f 試驗組分層隨機分組一對照組A陽性結果”陰性結果陽性結果”陰性結果(2)交叉對照試驗合格的 受試對象隨機分配f 陽性陰性陽性陰性清除期清除期B藥 k陽性一陰性陽性A藥陰性優(yōu)點：隨機分配，設立對照，論證強度好； 自身對照，可減少個體差異的影響； 所需樣本量少。缺點： 觀察期長，為清除治療殘余效應影響； 殘效清除期無任何治療，對某些病例病情不利； 難以保證每一觀察病例都能完成兩個階段的治療，且同意病例不 可能在兩個階段保持完成相同的病情； 使用受限，常以某些病情較穩(wěn)定的慢性疾

6、病為宜，對急性、重癥病例不宜米用。3. 對照藥的選擇：陽性對照和安慰劑對照陽性對照：原則上應選擇同一家族藥物中公認較好的品種安慰劑對照：常用于輕癥或功能性疾病患者，不用于急、重或較重器質性病變的病人(二) 隨機化概念與盲法試驗1. 隨機化概念：臨床對照試驗中各組病例的分配必須實行隨機化。隨機化是指將 病例分配進入試驗藥組或對照藥組不以人們的意志為轉移， 完全按照隨機編排的 序號入組。目的：隨機納入，減少偏因干擾，排除分配誤差，保證可比性。 方法：根據不同試驗的要求，可采用隨機數字表、計算機隨機、配對隨機、分層 隨機、區(qū)組隨機。2. 盲法試驗 單盲法 ：醫(yī)護人員不設盲、病人設盲，試驗藥和對照藥外

7、觀有區(qū)別。 雙盲法 ：醫(yī)護人員和病人均設盲， 試驗藥和對照藥外觀和氣味均無區(qū)別。 雙盲、雙模擬法： 試驗藥 A 和對照藥 B 的外觀或氣味不相同又無法改變 時，可制備二種安慰劑外觀或氣味分別與 A和B相同，分組服藥時，服A藥組加 服B安慰劑，服B藥組加服A藥安慰劑，則兩組均分別服用一真一假兩種藥。（三）病人的依從性試驗方案中應設計門診病例最好不超過 1/3 。 病人能否按時按規(guī)定要求服藥將直接影響臨床試驗結果。 門診病人的依從性 明顯不如住院病人。 對如何提高門診病人的依從性應在方案設計中考慮到， 提出 具體措施。（四）有效性評價我國新藥有效性評價采用 4 級評定標準，以痊愈 +顯效的病例數

8、統(tǒng)計有效率。 痊愈：癥狀、體征、實驗室（化驗等）檢查與專業(yè)特異指標均轉為正常。 顯效：以上 4 個方面之一未恢復正常。進步：有 2 個方面未恢復正常。 無效：治療 3 天后無變化或惡化。（五）安全性評價1. 評價標準：凡臨床試驗中出現(xiàn)的與治療目的無關的各種反應， 包括異常癥狀、 體征、實 驗室或特殊檢查異常，均應準確記錄即隨訪。不良時間與所試藥物（試驗藥、對照藥）的相關性評定： 5級評定：1-肯定有關、 2-很可能有關、 3-可能有關、 4-可能無關、 5-肯定無關。1+2+3的病例數總和不良反應率 =入選病例總數2. 嚴重不良事件報告制度臨床試驗方案設計中必須明文規(guī)定：嚴重不良事件一經發(fā)現(xiàn)必

9、須在 24小時內報告申辦單位的監(jiān)察員或/和申辦者代表，同時在 24小時內報告主要研究者 （組長單位項目負責人）。應按我國GCP規(guī)定，立即報告當地藥品監(jiān)督管理當局 和衛(wèi)生行政領導。嚴重不良事件按照國際規(guī)定包括以下幾種： 死亡、威脅生命、致殘或喪失部 分生活能力、需住院治療、延長住院時間、導致先天畸形。（六）實施標準操作規(guī)程（SOP為確保臨床試驗方案中所設計的內容能被準確無誤的內容能被準確無誤地執(zhí)行和落實，方案設計中應強調為時臨床試驗標準操作規(guī)程（SOP的重要性和必要性。SOP并不包括在臨床試驗方案中，應另行制訂，包括試驗前SOP試驗中SOP與試驗后SOP五、各期臨床試驗方案設計要點（一）n期臨床

10、試驗方案設計要點1. 需遵守以下基本原則與指導原則赫爾辛基宣言、藥品注冊管理辦法、藥物臨床試驗質量管理規(guī)范、WHO的 GCF指導原則、ICH-GCF指導原則、新藥（西藥）臨床研究指導原則等。2. 倫理學要求：應充分權衡對受試者健康預期的受益和風險。3. 科學要求 符合GCP及新藥臨床研究指導原則中的技術要求、藥品注冊管理辦法中的注冊要求。 應規(guī)定明確的診斷標準，以及觀察療效與不良反應的技術指標和判斷指 標為正常或異常的標準。 必須設對照組進行盲法隨機對照試驗 病例數估計：SFDA規(guī)定的最低病例數要求，U期需進行盲法隨機對照 試驗 100 對，即試驗藥與對照藥各 100 例共計 200 例。 明確規(guī)定病例入選標準、排除標準、退出標準。（二）川期臨床試驗方案設計要點 按照藥品注冊管理辦法規(guī)定應在新藥申報生產前完成，在U期臨床 試驗之后進行。 病例數：試驗組應300例，未具體規(guī)定對照組的例數?？筛鶕囼炈?適應癥多少、病人來源多寡來考慮。 對照試驗：原則上與U期盲法隨機對照試驗相同，但川