常用的五大類降脂藥

1、僅供個人參考For personal use only in study and research; not for commercial use常用的五大類降脂藥 高脂血癥根據(jù)發(fā)生異常改變的血脂成分的不同，可分為以下四種：1.單純性高膽固醇血癥（正常人的血總膽固醇應低于5.2mmol/L，如超過5.7mmol/L，即可診斷為高膽固醇血癥）。2.單純性高甘油三酯血癥（指血甘油三酯超過1.7mmol/L）。3.混合型高脂血癥（指既有血漿膽固醇水平升高，又有血漿甘油三酯水平升高）。4.低高密度脂蛋白血癥（高密度脂蛋白小于40mg/dl）。 目前，在臨床上常用的降脂藥物有許多，歸納起來大體上可分為五

2、大類。 1 他汀類 三甲基戊二酰輔酶A（HMGCoA）還原酶抑制劑，即膽固醇生物合成酶抑制劑（他汀類藥物），是細胞內(nèi)膽固醇合成限速酶，即HMGCoA還原酶的抑制劑，為目前臨床上應用最廣泛的一類調(diào)脂藥物。由于這類藥物的英文名稱均含有“statin”，故常簡稱為他汀類。 現(xiàn)已有5種他汀類藥物可供臨床選用：（1）洛伐他汀（lovastatin），常見藥物有美降之、羅華寧、洛特、洛之特等，血脂康的主要成分也是洛伐他汀。（2）辛伐他?。╯imvastatin），常見藥物為舒降之、理舒達、京必舒新、澤之浩、蘇之、辛可等。（3）普伐他汀（pravastatin），常用藥有普拉固、美百樂鎮(zhèn)。（4）氟伐他?。╢

3、luvastatin），常見藥有來適可。（5）阿托伐他?。╝torvastatin），常見藥為立普妥、阿樂。 他汀類藥物是目前治療高膽固醇血癥的主要藥物。該類藥物最常見的不良反應主要是輕度胃腸反應、頭痛。與其他降脂藥物合用時可能出現(xiàn)肌肉毒性。 2 貝特類 貝特類藥物的主要適應癥為：高甘油三酯血癥或以甘油三酯升高為主的混合型高脂血癥。目前臨床應用的貝特類藥物，主要有環(huán)丙貝特、苯扎貝特、非諾貝特及吉非貝齊。據(jù)臨床實踐，這些藥物可有效降低甘油三酯2243，而降低TC僅為615，且有不同程度升高高密度脂蛋白的作用。該藥常見的不良反應為胃腸反應、惡心、腹瀉，嚴重者可導致肝損害。 3 煙酸類 煙酸類藥物屬

4、B族維生素，當用量超過其作為維生素作用的劑量時，可有明顯的降脂作用。該類藥物的適用范圍較廣，可用于除純合子型家族性高膽固醇血癥，及I型高脂蛋白血癥以外的任何類型高脂血癥。但是，該藥的速釋制劑不良反應大，我們一般不單獨應用。對于煙酸的降脂作用機制，目前醫(yī)學界尚不十分明確。緩釋制劑大大減少，主要為顏面潮紅。 4 膽酸螯合劑 這類藥物也稱為膽酸隔置劑。有考來烯胺（Cholestyramine），常用藥物有降膽寧。該藥常見的不良反應為胃腸反應、惡心、便秘或腹瀉，腸梗阻或頭痛等。 5 膽固醇吸收抑制劑 此類藥物主要通過抑制腸道內(nèi)飲食和膽汁中膽固醇的吸收，來達到降低血脂的目的。目前，該類藥物上市很少。 總

5、之，調(diào)脂治療應在非藥物治療基礎(chǔ)上，根據(jù)血脂異常類型、藥物的作用機制以及調(diào)脂治療的目標來選擇調(diào)脂藥物。在治療中應充分發(fā)揮他汀類的作用，做到早期、足量、合理使用。盡早使用調(diào)脂藥，起始劑量應充分。對于介入術(shù)后或搭橋患者，強化降低膽固醇治療，比常規(guī)劑量有更大獲益。在治療達標后，還應在醫(yī)生指導下制定一個長久的治療計劃，有效地長期控制血脂，使其維持在較低的水平。達標后，只要沒有特殊情況，就應繼續(xù)使用他汀類藥物。只要LDLC不低于50mg/dl（1.30mmol/L），可不必減量。 貝特類降脂藥物抗動脈粥樣硬化機制研究進展 貝特類（纖維酸衍生物）作為一類常用的調(diào)脂藥，能顯著降低甘油三酯，中度降低總膽固醇和低

6、密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），并能升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。目前，因大量臨床試驗證據(jù)的支持，貝特類在臨床上逐漸得到了人們的重視。這類藥物的抗動脈粥樣硬化機制與過氧化物酶體增生物激活受體（PPAR）的激活密切相關(guān)。試驗結(jié)果表明，貝特類的抗動脈粥樣硬化機制，不僅與調(diào)脂作用有關(guān)，還在于其能改善非脂質(zhì)性危險因素。本文將對其抗動脈粥樣硬化的機制作一綜述。 1 貝特類藥物對血脂代謝的作用 1.1 增強脂蛋白脂酶活性 貝特類可通過激活PPAR從轉(zhuǎn)錄水平誘導脂蛋白脂酶表達，促進富含甘油三酯的脂蛋白（極低密度脂 蛋白、乳糜微粒和中間密度脂蛋白等）顆粒中甘油三酯成分的水解1 。此外，激活的PPAR可

7、抑制肝細胞 載脂蛋白C-（Apo-C）基因的轉(zhuǎn)錄2 ，但不影響載脂蛋白E（ApoE）的合成，從而使富含甘油三酯的脂蛋白中的Apo-C/ApoE比率下降，促進富含甘油三酯脂蛋白的有效清除。 1.2 促進肝臟攝取脂肪酸和抑制肝臟合成甘油三酯 在動物實驗中，貝特類可誘導肝臟特異性脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白和乙酰輔酶A合成酶，促進肝臟攝取脂肪酸并轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A，提高脂肪酸經(jīng)-氧化途徑的代謝分解率，同時減少乙酰輔酶A羧化酶的合成，使游離脂肪酸的代謝方向從合成甘油三酯轉(zhuǎn)為脂肪酸分解。貝特類尚可以通過人類的線粒體-氧化途徑影響脂肪酸的攝取、轉(zhuǎn)化以及分解代謝過程。此外，貝特類還抑制脂肪組織的激素敏感性脂酶以減少脂肪酸的

8、 生成，進一步抑制肝臟合成甘油三酯3 。 1.3 升高高密度脂蛋白膽固醇和促進膽固醇逆轉(zhuǎn)運 2014年各行業(yè)工程師考試備考資料及真題集錦安全工程師 電氣工程師 物業(yè)管理師 注冊資產(chǎn)評估師 注冊化工工程師 PPAR可激活與HDL代謝相關(guān)的5個關(guān)鍵基因，其通過調(diào)控這些基因的表達調(diào)節(jié)HDL的代謝：一方面，通過影響Apo-AI，Apo-AII和脂蛋白脂肪酶基因的表達，促進HDL合成；另一方面，增加三種HDL受體三磷酸腺苷結(jié)合轉(zhuǎn)運體A1、CD-36及B族型清道夫受體的表達，從而加速肝外細胞膽固醇的流出和被肝 細胞所攝取，促進膽固醇逆向轉(zhuǎn)運4 。 1.4 減少中性脂質(zhì)在VLDL和HDL之間的交換 貝特類通

9、過有效降低血漿中的甘油三酯水平，抑制膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白的活性，減少VLDL和HDL之間的中性脂質(zhì)（甘油三酯和膽固醇）交換，避免形成含有較多甘油三酯的HDL，減慢HDL和Apo-AI的清除速率3 。 此外，貝特類尚可通過增強LDL與LDL受體之間的親和力，促進LDL的清除。 2 貝特類藥物抗炎作用 核因子B（NF-B）是調(diào)節(jié)免疫炎癥相關(guān)基因的重要轉(zhuǎn)錄因子，對多種炎癥因子（IL-2、IL-6）、黏附分子（VCAM-1、ICAM-1）、趨化因子（MCP-1）等起關(guān)鍵性的調(diào)控作用。貝特類藥物可通過上調(diào)I-B（NF-B的抑制蛋白家族）表達，加速細胞核內(nèi)的NF-B滅活，從而抑制由NF-B驅(qū)動的炎性因子基因的

10、轉(zhuǎn)錄活性，縮短炎癥反應的持續(xù)時間。此外，貝特類藥物還通過生理性干擾c-Jun氨基末端區(qū)域，降低轉(zhuǎn)錄因子 活化蛋白1與DNA的結(jié)合活性，從而調(diào)控炎性因子的轉(zhuǎn)錄活性，抑制炎癥反應5 。 此外，貝特類還可抑制C反應蛋白（CRP）的表達，且該作用獨立于其降脂作用。有研究表明，非諾貝 特可顯著降低高甘油三酯血癥病人高敏CRP水平6 。 腫瘤壞死因子-（TNF-） 是一種多功能細胞因子，具有廣泛的生物學特性，可由內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞和單核巨噬細胞分泌。PPAR激動劑可呈劑量依賴性地抑制大鼠心肌細胞內(nèi)脂多糖介導的TNF-表達7。有臨床試驗證實，非諾貝特可顯著降低高甘油三酯血癥病人的TNF-血漿水平8 。 白

11、細胞介素-6（IL-6）是一種具有多重免疫調(diào)節(jié)功能的細胞因子。PPAR激動劑可抑制人主動脈平滑 肌細胞的IL-6表達，降低高脂血癥病人的血漿IL-6濃度9 。此外，有報道稱，非諾貝特可顯著抑制單核 細胞分泌IL-1，降低IIb型高脂蛋白血癥病人的IL-1水平10 。 CD40-CD40L系統(tǒng)作為免疫炎癥反應中細胞信息通道的關(guān)鍵因子，在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā) 揮著重要作用。體外試驗表明，非諾貝特可降低人臍靜脈內(nèi)皮細胞中由CRP所誘導的CD40、CD40L表達11 。 同時，也有臨床研究證實，非諾貝特可降低混合性高脂血癥病人的可溶性CD40L和IL-1水平12 。 3 貝特類藥物對凝血-纖

12、溶系統(tǒng)的作用 高脂血癥時常伴凝血-纖溶系統(tǒng)異常，甘油三酯水平升高是凝血及纖溶活性改變的重要原因之一。越來越多的研究表明貝特類藥物對凝血-纖溶系統(tǒng)有積極影響，其能降低促凝血因子，如因子-磷脂復合物、 凝血因子、片段F1+2和血小板的活性，減少纖溶酶原激活物抑制物的產(chǎn)生5,13,14 。 此外，貝特類尚可降低基礎(chǔ)狀態(tài)下和IL-6刺激下人肝細胞纖維蛋白原基因的表達。同時，有臨床 資料表明，非諾貝特可降低纖維蛋白原及部分凝血因子水平。姜妮等5 發(fā)現(xiàn)，苯扎貝特可降低年輕心梗存 活患者血漿纖維蛋白原濃度，減少冠脈事件發(fā)生率。Branchi等15 對比研究了數(shù)種貝特類和他汀類調(diào)脂藥對血漿纖維蛋白原水平的影響

13、，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用藥4個月后，非諾貝特和苯扎貝特可使血漿纖維蛋白原水平降低10%15%，而辛伐他汀和普伐他汀對血漿纖維蛋白原水平無影響。 4 貝特類藥物對脂聯(lián)素表達和胰島素抵抗的影響 脂聯(lián)素是脂肪細胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽或蛋白質(zhì)。脂聯(lián)素作為一種胰島素增敏激素，可以促進骨骼肌細胞的脂肪酸氧化和糖吸收，明顯增強胰島素的糖異生作用，抑制肝糖元合成，是機體脂質(zhì)代謝和血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡中的重要調(diào)節(jié)因子。通過升高血漿脂聯(lián)素水平或增強其作用部位敏感性，可預防或 治療伴胰島素抵抗的相關(guān)性疾病，例如代謝綜合癥、糖尿病和動脈粥樣硬化13 。 在胰島素抵抗動物模型中，PPAR激動劑可改善其胰島素敏感性，減少體脂含

14、量16 。其機制在于，貝特類可減少脂肪酸介導、胰島素刺激的血糖在骨骼肌的分布，降低血漿甘油三酯水平進而減少骨骼肌甘油三酯含量從而改善胰島素敏感性。此外，貝特類尚可通過延長胰島素反應，直接刺激胰島細胞致胰島素 分泌增加和誘導細胞表面脂聯(lián)素受體表達等作用而改善胰島素抵抗5,17,18 。 一系列臨床試驗也表明，貝特類對脂聯(lián)素表達和胰島素抵抗有積極影響。非諾貝特可改善代謝綜合癥 病人的胰島素抵抗19 。對于原發(fā)性高甘油三酯血癥病人，非諾貝特在未降低體重時，仍可降低其血漿甘油三酯，升高HDL-C，并顯著升高脂聯(lián)素水平，改善胰島素抵抗。這提示，非諾貝特升高脂聯(lián)素水平的作用 獨立于其減少體脂含量的作用6

15、。另一項研究也表明，非諾貝特單藥或與阿托伐他汀合用2月治療混合型 高脂血癥病人，均可升高血漿脂聯(lián)素水平，改善胰島素抵抗，而阿托伐他汀單藥治療無此作用20 。 5 貝特類藥物對內(nèi)皮功能的作用 內(nèi)皮細胞的遷移是促使動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要機制之一。在動脈粥樣硬化晚期，內(nèi)皮細胞的遷移參與粥樣斑塊中新生血管的形成，從而增加斑塊破裂、出血的風險。新生血管的形成還為炎性因子進入斑塊提供了重要通道。PPAR激動劑可通過抑制大血管及微血管內(nèi)皮細胞遷移，對與代謝紊亂有關(guān)的血管病理改變起到保護作用。非諾貝特在10µmol/L即有抗遷移作用，20µmol/L時則顯著抑制血管內(nèi)皮生長因 子誘導的

16、內(nèi)皮細胞遷移5 。 目前認為內(nèi)皮功能不全是冠心病發(fā)病的關(guān)鍵機制之一。內(nèi)皮功能不全時，血管壁可繼發(fā)炎性細胞粘附并釋放炎癥因子，甚至激活凝血機制形成血栓。因此，保護和改善內(nèi)皮功能成為動脈粥樣硬化防治的重要措施。研究表明，環(huán)丙貝特、苯扎貝特和非諾貝特均可明顯改善血流介導的內(nèi)皮擴張功能，而吉非貝齊則無此作用13 。該作用的機制可能在于以下兩方面：首先，血流介導的內(nèi)皮擴張功能被證明與血漿總膽固醇、LDL-C和非HDL-C顯著相關(guān)，故認為貝特類改善內(nèi)皮依賴性舒張功能與其降脂作用有關(guān)；其次，PPAR激 動劑可刺激一氧化氮合酶生成，降低血管壁氧化應激，增加一氧化氮的生物活性，從而改善內(nèi)皮功能13,21,22

17、。 總之，貝特類藥物是一類多效性降脂藥，但其臨床益處在多大程度上歸功于其非調(diào)脂作用，目前尚無定論。 貝特類有潛力 作為在臨床用量上僅次于他汀類產(chǎn)品的貝特類降脂藥，在全球約占了4億多美元的份額，我國的貝特類約占調(diào)節(jié)血脂藥品市場份額的13%15%，其中進口藥品約占了一半，主要是德國寶靈曼的必調(diào)脂（苯扎貝特）、法國利博福尼的立平脂（非諾貝特）和德國史達德藥業(yè)的脂康平（苯扎貝特）等。 貝特類藥物是廣譜的全身性脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑，降低甘油三酯水平最有效，同時可減少LDL膽固醇和升高HDL膽固醇。是以降低甘油三酯和提高保護性的高密度脂蛋白為主的調(diào)脂藥物。該類藥物可改變LDL的分布，使之分布在更多的較大的漂浮顆粒上

18、，減少粥樣硬化。但是貝特類藥物對冠脈疾病的作用機制不明顯。該類藥物用于臨床較早，目前市場上較多的是非諾貝特、吉非羅齊、苯扎貝特和環(huán)丙貝特等。近年來，老藥新劑型的開發(fā)進一步帶動了該類產(chǎn)品市場的增長。 非諾貝特是第三代苯氧芳酸衍生物類調(diào)血脂藥物，也是目前貝特類中使用最多的藥物。2004年雅培公司的非諾貝特微粒Triocor的市場比上一年增長了37.63%，銷售額達7.79億美元。與此同時，美國FDA已批準法國利博福尼制藥集團的非諾貝特微?；瘎┬停唐访麨榱⑵街?，現(xiàn)已在許多國家上市。另一個品種是德國寶靈曼的苯扎貝特，商品名為必降脂，2000年在全球的銷售額為8520萬美元，在全球排名第417位。 其

19、次是法國賽諾菲圣德拉堡的環(huán)丙貝特，2000年的銷售額為5300萬美元。共有3個貝特類藥物被列入世界前500名暢銷藥品。 南方醫(yī)藥經(jīng)濟研究所時每信息公司提供的數(shù)據(jù)顯示，在他汀類產(chǎn)品的強烈攻勢下，我國近年來貝特類品種市場占有率略有下降。非諾貝特、吉非貝齊分別由2004年的11.59%、2.17%下降至2005年的10.39%、0.74%；苯扎貝特則略有上升，從0.17%升為0.30%。但從整體來看，呈下降水平。 非諾貝特的市場集中度較高。2005年所占市場份額最多的是法國利博福尼制藥公司的力平脂，占據(jù)了89%的份額，較2004年下降了3%；其次是上海愛的發(fā)制藥的利必非，市場份額為10%；其余廠家各

20、自的份額都不到0.1%。而此次上海愛的發(fā)推出的非諾貝特系列產(chǎn)品運用了愛的發(fā)制藥集團領(lǐng)先的藥物釋放技術(shù)，具有微丸制劑的獨特優(yōu)勢，能在人體胃腸道內(nèi)均勻釋放、規(guī)律吸收，藥效平穩(wěn)，副作用少，從而提高了高脂血癥患者的順應性，解決了貝特類藥物服用時受食物影響及安全性等局限。此舉有望改變目前非諾貝特的市場格局。 另外值得關(guān)注的是，國內(nèi)已有企業(yè)在貝特類領(lǐng)域開始新的研究與嘗試。據(jù)悉，國內(nèi)致力于原創(chuàng)性藥物研發(fā)的微芯生物，目前正著手于新的貝特類藥物的研究，并有所進展?！皬氖袌鼋嵌葋砜?，新型貝特類降脂藥，對中國人以甘油三酯升高為主的高血脂癥有較好的療效，因此仍有一定潛力?！痹摴狙芯咳藛T告訴記者。 隨著新劑型的開發(fā)和新產(chǎn)品的推出，以貝特類為代表的非他汀類調(diào)脂藥無疑將成為市場的挑戰(zhàn)者。業(yè)內(nèi)人士指出，雖說此市場沒有主流市場強大，但仍然具有較大的影響力，將構(gòu)成對降脂類主流藥物市場的