06212103 外文文獻(xiàn)

1、一、檢索策略與結(jié)果1 檢索數(shù)據(jù)庫(kù)：中國(guó)知網(wǎng) 檢索關(guān)鍵字：紫杉醇的合成項(xiàng)目文獻(xiàn)期刊博碩士會(huì)議報(bào)紙外文文獻(xiàn)專(zhuān)利數(shù)量（條）9716548638142639303898檢索結(jié)果：檢索步驟簡(jiǎn)述：打開(kāi)“中國(guó)知網(wǎng)”首頁(yè) 在全文檢索一欄輸入關(guān)鍵字“紫杉醇的合成”點(diǎn)擊“檢索” 分別點(diǎn)擊文獻(xiàn)、期刊、博碩士、會(huì)議、報(bào)紙、外文文獻(xiàn)、專(zhuān)利。2 檢索數(shù)據(jù)庫(kù)：歐洲專(zhuān)利局 檢索關(guān)鍵字：synthesis of taxol 檢索結(jié)果： 25條檢索步驟簡(jiǎn)述：打開(kāi)“歐洲專(zhuān)利局官網(wǎng)”首頁(yè) 點(diǎn)擊“Searching for patents”在“Site search”下輸入關(guān)鍵字“synthesis of taxol”點(diǎn)擊“Searc

2、h”點(diǎn)擊右側(cè)“Find European and worldwide patent documents”在“Smart search”下輸入關(guān)鍵字“synthesis of taxol”點(diǎn)擊“Search”檢索到25個(gè)結(jié)果點(diǎn)擊第九個(gè)“Short synthetic route to taxol and taxol derivatives”點(diǎn)擊“Original document”點(diǎn)擊“Download”即可下載原文獻(xiàn)。二、外文文獻(xiàn)翻譯（一）翻譯部分（從第1頁(yè)至第14頁(yè)的主要內(nèi)容）：紫杉醇和紫杉醇衍生物的短合成摘要對(duì)短路線(xiàn)紫杉酚環(huán)系統(tǒng)的核心骨架的全合成進(jìn)行說(shuō)明。相同的序列的變換可以導(dǎo)致以使7-羥

3、基系列，并連接所需的A環(huán)中的額外碳原子。紫杉烷骨架的步驟的數(shù)目是13，使得它是從容易得到的廉價(jià)的起始原料的最短路線(xiàn)。發(fā)明背景1.發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及紫杉醇，紫杉醇中間體，紫杉醇前體和新型紫杉醇相關(guān)的通過(guò)這些可進(jìn)入的前體的化合物的化學(xué)合成。還描述了藥物組合物和使用具有紫杉醇樣活性的新化合物的方法。2.相關(guān)技術(shù)的描述二萜生物堿紫杉醇合成在過(guò)去的十年里對(duì)于全合成來(lái)說(shuō)一直是流行的靶標(biāo)；然而，它是最近才需要的一個(gè)全合成已經(jīng)采取了一個(gè)新的緊迫性的鑒于乳腺癌治療的重要性醫(yī)療（時(shí)間，1991年）和對(duì)腎臟疾病一種可能的治療（制藥和生物科技日?qǐng)?bào)，1994年）。紫杉醇是在第二階段/相位不適的臨床試驗(yàn)，并顯示出極有前

4、途的活性，特別是抗卵巢癌，乳腺癌和肺癌（Rowinsky等人，1990）。紫杉醇具有目前所使用過(guò)其他抗腫瘤劑的幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)，包括其相對(duì)于其他的抗腫瘤劑相對(duì)缺乏毒性，例如長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿。因此，紫杉醇已成為包括在學(xué)術(shù)界和在制藥工業(yè)中的大量的抗腫瘤程序的焦點(diǎn)（1990 Klingston，等人，; Winkleer，1992;Swindell，1991）。不幸的是，這方面的努力，意在探索全方位的腫瘤對(duì)紫杉醇化療的響應(yīng)會(huì)嚴(yán)重受紫杉醇本身的稀缺性限制。紫杉醇是從北美紅豆杉樹(shù)中分離的，但僅有非常少的量，需要一個(gè)耗時(shí)的純化。紅豆杉樹(shù)是一種環(huán)保保護(hù)物種，不能被認(rèn)為是紫杉醇的永久源。即使不是這種情況，總的紫杉樹(shù)數(shù)

5、量預(yù)計(jì)收率只夠紫杉醇大約一年的臨床需要。即使紫杉醇供應(yīng)量充足，藥物的藥效比較低是明顯的，因此特別需要獲得數(shù)量多的足以開(kāi)發(fā)多種活性衍生物和這種有前途的藥物的類(lèi)似物。法國(guó)研究人員最近聲稱(chēng)紫杉醇的某些衍生物比母體更有效,例如泰素帝（Mangatal，等人，1989;Colin，等人，1988）。每名病人的治療方案目前要求500毫克的劑量水平，使之更有必要發(fā)明藥物的備用來(lái)源或設(shè)計(jì)一個(gè)高效化學(xué)合成。目前的供應(yīng)量不足以負(fù)擔(dān)所有患者的治療，對(duì)他們這些藥物是有限的。因此，有必要提供足夠的紫杉醇來(lái)有效地用于大批量（> 100公斤）的化學(xué)合成，并具有足夠的靈活性以提供類(lèi)似物來(lái)探索構(gòu)效關(guān)系（SAR）。對(duì)于紫杉

6、醇和泰索帝這樣的構(gòu)效關(guān)系是當(dāng)前研究的主題（參見(jiàn)，例如，Ojima，等人，1994，）。類(lèi)似物和紫杉醇的衍生物提供潛力進(jìn)行更有效的乳腺癌治療以達(dá)到開(kāi)發(fā)更多的選擇性和更高的藥效的目的。此外，與大多數(shù)癌癥治療一樣，治療阻力通常是會(huì)遇到的，因此要?jiǎng)?chuàng)造了必要的活性母體化合物的第二代和第三代的衍生物。目前，研究小組嘗試開(kāi)發(fā)紫杉醇的全部或部分合成，同時(shí)有了一定的進(jìn)展，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了三十到四十個(gè)步驟的順序上的多步合成（Borman，1991）。成為任何真正實(shí)用的商業(yè)用途的歷程是相當(dāng)長(zhǎng)的，如任何超過(guò)25個(gè)步驟的合成不被認(rèn)為是實(shí)用的（科學(xué)，1994）。紫杉醇的合成應(yīng)不超過(guò)約20步以上，合成為對(duì)映體是至關(guān)重要的。紫杉酚

7、的合成，然而，由于它不同的官能團(tuán)的復(fù)雜性，因此很難預(yù)測(cè)在其它位置的分子的一部分的修飾的效果。最近，紫杉醇的全合成已經(jīng)被報(bào)道（Holton，等人，1994; Nicolaou等，1994）。與科學(xué)意義相比，這些對(duì)于紫杉醇的合成沒(méi)有呈現(xiàn)在商業(yè)上可行的路徑，由于合成步驟的數(shù)目是相當(dāng)多的，總產(chǎn)率也很低（科學(xué)，1994）。因此，希望開(kāi)發(fā)一種簡(jiǎn)單的、高效的合成紫杉醇的方法。中間體沿線(xiàn)和最終產(chǎn)物將提供化合物，以便能夠確定構(gòu)效關(guān)系的影響。這將導(dǎo)致紫杉醇的自然形態(tài)的改進(jìn)，并提供降低毒性和提高療效的有效途徑。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明尋求通過(guò)提供一個(gè)相對(duì)短的、有效合成的紫杉醇的核心結(jié)構(gòu)以克服這些和其它的在現(xiàn)有固有技術(shù)中的缺點(diǎn)

8、。公開(kāi)的合成從一開(kāi)始就處理大量官能團(tuán)的所有問(wèn)題，而不是簡(jiǎn)單地在其上進(jìn)行研究的研究模型。此外，該策略是適合于大規(guī)模操作中，采用的反應(yīng)和可獲得的試劑能夠用于通過(guò)過(guò)程制造基經(jīng)歷在制藥工業(yè)中容易獲得。最重要的是，該合成考慮到該分子的復(fù)雜性，包括相對(duì)少的步驟。作為一般規(guī)則，20個(gè)步驟的二萜的合成（20個(gè)中心C原子）是可以接受的。所添加的多氧的功能復(fù)雜性，預(yù)計(jì)將增加至少10個(gè)步驟，即總共30步驟。這個(gè)發(fā)明中，利用現(xiàn)成的和便宜的原料，提供了紫杉醇的全合成顯著更少的步驟。如本文所披露的，紫杉醇A / B / C系統(tǒng)的全合成用了13個(gè)步驟來(lái)完成（參見(jiàn)方案21）。與此相反，最近公布紫杉醇的全合成由兩個(gè)不同組分;H

9、olton，等。 （1994）和Nicolau，等ren 。 （1994年）如果從簡(jiǎn)單，商用材料假設(shè)似乎需要45-50步。本發(fā)明提供了紫杉醇中的A，B和C環(huán)的全合成的市售實(shí)踐，并允許在位置7，8，12，16，和17的各種結(jié)構(gòu)改造。對(duì)兩個(gè)主要的合成路線(xiàn)進(jìn)行說(shuō)明。第一種方法涉及7元環(huán)的環(huán)擴(kuò)展，中間插入一個(gè)8元環(huán)，以提供紫杉酚的B環(huán)。在第二種方法中，B環(huán)合成包括七元，-環(huán)丙烷，和八元，-內(nèi)不飽和的酮，然后由內(nèi)部環(huán)丙烷鍵，得到八元B環(huán)的還原性或親核開(kāi)口。第二個(gè)策略更直接提供的八元環(huán)。紫杉烷編號(hào)系統(tǒng)和紫杉醇相應(yīng)編號(hào)系統(tǒng)示于圖。圖1A和1B。有幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)本文所述的合成方法。一個(gè)主要的優(yōu)點(diǎn)是合成的紫杉醇的A，

10、B，C環(huán)系統(tǒng)不需要復(fù)雜的或昂貴的原料。整個(gè)合成是可能從簡(jiǎn)單的，廉價(jià)的，并且可商購(gòu)的前體獲得。在方案2中，即，三溴代酯的丙酸和異丁烯酰基氯（或取代的類(lèi)似物，例如，在異丁烯?；募谆赏榛蚍蓟〈?，可以通過(guò)選擇，例如采用稱(chēng)為起始原料，任何的，-內(nèi)不飽和酸氯化物相對(duì)寬度的選擇。由酰氯提供的甲基或其它R基團(tuán)將最終提供的19位取代基的紫杉醇系統(tǒng)。不同的保護(hù)基團(tuán)也可以使用其他比叔丁基二甲基硅烷。這些保護(hù)基團(tuán)被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)的醇保護(hù)基團(tuán)的通常范圍和應(yīng)用，它們是穩(wěn)定的，以隨后的醛醇或克萊森反應(yīng)，氫化鋁鋰還原和氧化重排條件來(lái)選擇。因此，這將排除酯如乙酸鹽等等。這些反應(yīng)見(jiàn)下面的方案1-8。STR1（見(jiàn)文獻(xiàn)原文）化

11、合物9（方案5）是通過(guò)化合物5的縮合與任何數(shù)目取代呋喃合成。其中R1是甲基，在C-16、C-17甲基紫杉醇是從呋喃的C-3甲基而得。根據(jù)條件，該取代基在呋喃的2-位可以是一種醛或酯。醛呋喃反應(yīng)通常在-78下運(yùn)行（CO2-丙酮）。其中，2-取代酯的反應(yīng)可以在室溫下，例如在25下運(yùn)行，如果四氫呋喃環(huán)擴(kuò)展發(fā)生在7元環(huán)的前體的上半部分，然后C-4甲基也成為C-16、 C-17甲基。甲基基團(tuán)可以被烷基，芳基等取代。另外，醛醇反應(yīng)可在其中酯代替呋喃醛用不同氨化物堿存在下進(jìn)行。在甲基中相似的變化可以被采用。STR2（見(jiàn)文獻(xiàn)原文）化合物7 tp得到10（方案6）的還原是使用氫化鋁鋰的四氫呋喃得出，但類(lèi)似的結(jié)果

12、使用硼氫化鋰也可獲得。硼氫化物是在手性系列中選擇的試劑。STR3（見(jiàn)文獻(xiàn)原文）化合物10與三苯甲基的羥基的選擇性保護(hù)的示意圖7所示。羥基也可以被保護(hù)用叔丁基二甲基硅烷或任何其他常用的醇保護(hù)基。受保護(hù)的呋喃化合物12方便地氧化為單線(xiàn)態(tài)氧的吡喃。通常人們會(huì)采用氧氣和感光劑，如孟加拉玫瑰紅在光存在的條件下作為鎢燈（方案8）。叔丁基過(guò)氧化氫/ VO（乙酰丙酮）2，也可以用于將12轉(zhuǎn)換成14。STR4（見(jiàn)文獻(xiàn)原文）14，15至cycloheptenones 18,19,20，和21的轉(zhuǎn)換很容易通過(guò)乙?；ǚ桨?）來(lái)實(shí)現(xiàn)。在優(yōu)選的實(shí)踐中，乙酸酐被反應(yīng)，但其它的酸酐也可以反應(yīng)。所述內(nèi)鎓鹽和隨后的環(huán)化，生成可

13、以是在甲苯中，在溫度范圍為25 - 110。其它溶劑可以使用二氯甲烷，乙腈，二甲基甲酰胺，四氫呋喃等。STR5（見(jiàn)文獻(xiàn)原文）很明顯，這種合成方案容易適用于各種如圖2中所示的具有一般結(jié)構(gòu)的cycloheptenones的合成。因此，R，R'和R“基團(tuán)可以是甲基或幾乎任何烷基或芳基。PG代表一個(gè)保護(hù)基。而芐基作為保護(hù)基團(tuán)是優(yōu)選的，甲氧基甲基（MOM）也可使用，以及被取代的芐基醚，例如4-甲氧基芐基。這樣的合成法的基于使用一個(gè)羥甲基取代的呋喃。所述羥甲基衍生物選自呋喃酯如化合物24通過(guò)還原劑將酯還原成相應(yīng)的醇如氫化鋰鋁，轉(zhuǎn)化成二鋰衍生物，例如獲得與正丁基鋰，然后用二氧化碳處理，以得到在5位和

14、轉(zhuǎn)換原酯的酸基團(tuán)引入的醇基的目的。所得羥基酸可以轉(zhuǎn)化成di-O-芐基衍生物，并隨后水解成其可被轉(zhuǎn)化成?；人帷＿@種合成方案允許在OR基團(tuán)上的轉(zhuǎn)變，例如，OMOM。這示于方案10。STR6（見(jiàn)文獻(xiàn)原文）方案11示出了本發(fā)明者的合成方案，以提供紫杉醇的B和C環(huán)中的適當(dāng)?shù)摹⒄_的絕對(duì)構(gòu)型。這種相同的反應(yīng)順序也被用來(lái)制造7-脫氧類(lèi)似物。這示于方案12。STR7（見(jiàn)文獻(xiàn)原文）不同的手性助劑也可以使用。除了降麻黃堿所示，例如，苯基甘氨醇及其它類(lèi)似化合物作為技術(shù)人員所熟知的。在所示的例子中，并作為將與其它手性助劑的情況下，手性輔助劑可以被回收和再循環(huán)。酯5被轉(zhuǎn)換成手性酰胺30，并進(jìn)行與呋喃酰氯29克萊森縮合

15、反應(yīng)，得到中間體31，其減少與硼氫化鋰，得到32。的伯醇基團(tuán)32被選擇性保護(hù)，可以是三苯甲基或叔丁基二甲基醚，得到33。33使用了顯示程序或?yàn)閱尉€(xiàn)態(tài)氧氧化重排提供了pyranenone 34。乙?；图訜岬募妆皆贒BU存在條件下提供了化合物35。類(lèi)似的變換序列可在7-脫氧系列中完成，得到化合物38（方案12）。在7-脫氧系列下環(huán)擴(kuò)展示于方案13和14。共軛加成的溴化鎂甲基由銅催化得到39。使用乙基，丙基等格氏試劑引起不同的C-17基團(tuán)，并且可以被用于在該位置提供其它烷基，乙烯基，烯丙基，或芳基。除去醇保護(hù)基團(tuán)，得到化合物40。在CO鍵和分子內(nèi)縮酮鉛還原裂解化合物41。伯醇可通過(guò)形成三氟甲磺酸酯

16、衍生物42的被激活。伯醇活化并不僅限于使用三氟甲磺酸酯基團(tuán)和其它活化基團(tuán)如甲磺酸酯，甲苯磺酸酯等也可以采用。STR8(見(jiàn)文獻(xiàn)原文)在極性溶劑中化合物42的溶劑解如甲醇導(dǎo)致擴(kuò)環(huán)的7元B環(huán)至8元環(huán)43。而甲醇是優(yōu)選的溶劑，其它醇可以被使用，包括乙醇，丙醇，丁醇，異丙醇，等。酮43容易形成暴露在弱酸性條件下，縮酮44。在7-脫氧系列，醇41被氧化為醛45（方案14）。當(dāng)與三氟化硼合乙醚，三氟化硼，二乙基醚，45經(jīng)過(guò)重排，得到化合物46?；衔?6在B環(huán)和C環(huán)之間的正確的反式融合。在方案15所示的合成高度概述了其余環(huán)上的碳原子，并允許環(huán)擴(kuò)展而無(wú)需對(duì)所述氧橋的還原裂解的路由與鉀雙（三甲基甲硅烷）中/多聚

17、甲醛化合物39的處理得到的烯酮47。共軛加成硝基丙烷，得到48，用碳酸鉀在二甲亞砜條件下來(lái)完成。而硝基丙烷是用來(lái)說(shuō)明這種合成，其它硝基烷烴可以被使用，從而允許在12位具有不同的取代基。除去TBS保護(hù)基團(tuán)的由硝基到羰基的轉(zhuǎn)化（Nef反應(yīng)），得到49。STR9（見(jiàn)文獻(xiàn)原文）（二）翻譯部分（從第15頁(yè)至19頁(yè)）：化合物49的氧化得到醛50。苯甲基醚隨后經(jīng)三氟甲磺酸酐的氫解，得到三氟甲磺酸酯51。51的處理在60下用甲醇/ 2,6-二 - 叔 - 丁基-4-甲基吡啶，導(dǎo)致擴(kuò)環(huán)，得到52，其迅速地形成了呋喃53，并最終得到化合物54的加合物。化合物54的結(jié)構(gòu)通過(guò)X射線(xiàn)證實(shí)。呋喃環(huán)可以?xún)?yōu)先形成環(huán)擴(kuò)張，看方

18、案16。50的處理用對(duì)甲苯磺酸的苯，得到加合物55。氫，三氟甲磺酸酯形成與溶劑分解在甲醇中，得到53，將其迅速轉(zhuǎn)化為54。溶劑分解在其它醇溶劑（如乙醇）可被采用。STR10（見(jiàn)文獻(xiàn)原文）方案17還顯示了不同基團(tuán)在C-12的合成取代。如所討論的，這可以很容易地通過(guò)使用不同的硝基烷烴基團(tuán)獲得。STR11（見(jiàn)文獻(xiàn)原文）最短對(duì)B / C和A / B / C環(huán)系統(tǒng)的方法是將環(huán)丙烷上C-C鍵斷裂。方案18顯示了活化烯酮如59（-CN可被-COMe，CO2R取代），可以被環(huán)丙烷化，得到加合物60。20與溴的處理，接著進(jìn)行氰化鈉或氰化鉀的反應(yīng)生成59?；罨┩?9當(dāng)暴露在isopropyltriphenylp

19、hosphorane反應(yīng) 95時(shí)很容易轉(zhuǎn)化為60，。STR12（見(jiàn)文獻(xiàn)原文）當(dāng)60被暴露在還原裂解條件（例如，萘鈉/ THF中）的內(nèi)部環(huán)丙烷C-C鍵被裂解，在95%時(shí)得到61。61的結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)，用X射線(xiàn)晶體學(xué)獲得。腈61發(fā)生反應(yīng)與乙烯基鋰，處理后得到的酸性，紫杉醇precurser 63。62治療用二異丙氨基鋰后跟Eschenmosers鹽（CH 2 = NME2+ I-）和反應(yīng)所產(chǎn)生的甲基碘/乙腈的加合物中，接著在四氯化鈦下生產(chǎn)63。這是為了芯紫杉烷骨架的優(yōu)選途徑，因?yàn)樗且环N因?yàn)楦弋a(chǎn)率而令人驚奇地只有幾個(gè)步驟。總體上，所討論的合成方法允許在紫杉酚的A，B和C環(huán)的7，8，12，16，和1

20、7的位置（圖3）的鍵的結(jié)構(gòu)變化。紫杉醇和紫杉醇樣化合物的合成提供了一種有效和商業(yè)上可行的途徑，更重要的是，新型紫杉醇和中間體的合成路線(xiàn)，以提供接入到第二代和第三代紫杉酚的衍生物。本發(fā)明不僅提供了紫杉醇和相關(guān)化合物的高效合成路線(xiàn)，也可以了解到紫杉醇中間體，從而提供治療性?xún)?yōu)點(diǎn)，例如降低紫杉醇衍生物的毒性。因此，發(fā)明人設(shè)想，許多這些化合物將是有益的，不僅在紫杉醇的全合成的重要中間體，也可作為治療劑本身。這些化合物可以容易地配制用作藥劑，并且可以用于以口服或腸胃外給藥來(lái)制備。對(duì)于在水溶液中的腸胃外給藥，例如，該溶液應(yīng)當(dāng)適當(dāng)?shù)鼐彌_，如果需要，液體稀釋劑首先使其等滲用足夠的鹽水或葡萄糖。這些特殊的水溶液特

21、別適用于靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，皮下和腹膜內(nèi)給藥。在這方面，可使用的無(wú)菌水性介質(zhì)將在根據(jù)本公開(kāi)內(nèi)容的技術(shù)人員已知的技術(shù)。例如，一個(gè)劑量可以溶解于1ml等滲鹽水和任何添加的皮下輸液中至1000毫升，或在輸液的建議站點(diǎn)注射（參見(jiàn)，例如“Remingtons Pharmaceutical 科學(xué)”第15版，頁(yè)1035-1038和1570-1580）。劑量的一些變化將必然依賴(lài)于受試者的狀況而變化。負(fù)責(zé)施用的人會(huì)在任何情況下確定合適的劑量給個(gè)體對(duì)象。在配制后，為的是治療有效的解決方案將被給予與劑型相容的方式，并在這樣的量。所述制劑容易施用以各種劑型，如注射液，如所提到的，或作為藥物膠囊，口服制劑等。所有這些制劑中，

22、無(wú)論是用于口服或注射給藥，當(dāng)然會(huì)被制備成是“藥學(xué)上可接受的”，即與分子實(shí)體和組合物不產(chǎn)生過(guò)敏或類(lèi)似的不良反應(yīng)，當(dāng)施用于人。附圖的簡(jiǎn)單說(shuō)明圖1A表示了紫杉烷環(huán)系結(jié)構(gòu)和編號(hào)。圖1B表示了紫杉醇的結(jié)構(gòu)，其中Ac表示乙酸酯基團(tuán)和BZ苯甲?；?。圖2表示了從所公開(kāi)的合成，如在紫杉酚和紫杉酚衍生物的合成中的關(guān)鍵中間體是有用的訪(fǎng)問(wèn)數(shù)cycloheptenone化合物。將R，R'和R“基團(tuán)獨(dú)立地是低級(jí)烷基，芳基或氫。保護(hù)基團(tuán)（PG）是典型的芐基，甲氧基甲基（MOM）或4-甲氧基芐基。圖3表示了紫杉酚的A，B和C環(huán)，其中不同的基團(tuán)可以被取代的位置上。圖4表示紫杉酚的降解。優(yōu)選實(shí)施方案的詳述有紫杉醇的兩個(gè)重

23、要的構(gòu)效關(guān)系（SAR）的功能，應(yīng)考慮到在合成設(shè)計(jì)。氨基醇側(cè)鏈的C-13是用于抗腫瘤活性是必需的（Ojima,等人，1992;Farina,等人，1992;Georg,等人，1992）。方法是將已有的C-13醇的轉(zhuǎn)化成紫杉醇（Denis,等人，1988;Holton，1991;Holton，1992;Holton，1993）。氧雜環(huán)丁烷，C-20，C-4和C-5，也似乎是全生物活性所必需的（Samaranayake，等人，1991;Denis,等人，1988）。簡(jiǎn)單的模型研究表明，氧雜環(huán)丁烷官能團(tuán)很容易構(gòu)建（Magee,等人，1992;Berkowitz，等人，1987; Lin,等人，1987

24、; Nicolaou，等人，1992），近期的工作也描述更復(fù)雜的化合物與氧雜環(huán)丁烷完好（Kingston，等人，1990）。在下列實(shí)施例中，兩個(gè)系列的化合物被描述,一個(gè)與所有的氧的作用，而另一個(gè)作為7-脫氧系列。例1本實(shí)例顯示了策略性地提供了基礎(chǔ)的紫杉醇芯結(jié)構(gòu)的立體選擇性合成一個(gè)hydroxypyranenone。該反應(yīng)示于方案1至9與在圖中的數(shù)字對(duì)應(yīng)于該化合物的合成被描述。起始物料是乙基-6-甲基-5-氧代-6-庚3，包含碳原子數(shù)的C-9，8，19，7,6，5,4和紫杉醇芯20。酯3是已知的化合物，并且很容易地在大范圍（354克。，92），由雙（三苯基膦）合鈀（）氯化物催化的甲基丙烯酰氯偶聯(lián)

25、在甲苯中的有機(jī)鋅試劑2（Smith，等人，1973;。Tamaru，等人，1988）。4-溴丁酸乙酯可被直接轉(zhuǎn)化為乙基-6-甲基-5-氧代-6-庚3（Jubert和Knochel，1992年），通過(guò)進(jìn)行正BU4N +I-的存在完成上述反應(yīng) 。C-5的羰基選擇性地用硼氫化鈉/鈰（）七水合氯化減少乙醇，得到（+ - ） - 5-羥基-6-甲基-6-庚烯酸乙酯4（265克，80）（Luche，1978）。4的兩種對(duì)映體很容易合成。減少了C-5羰基與硼烷 - 二甲基硫醚的四氫呋喃中的手性劑的催化量存在（S）-（ - ）- 二苯基-2-吡咯烷甲醇o(jì)xaazaborole得到的4 個(gè)5R對(duì)映體。（89）（

26、Corey，等人，1987;Corey和Bakshi，1990; Mathre，等人，1991; Jones,等人，1991）。對(duì)映體過(guò)量為> 93通過(guò)自衍生莫舍酯的1H NMR譜來(lái)判斷。為（R）-（-）- 二苯基-2-吡咯烷甲醇o(jì)xaazaborole催化劑，得到4個(gè)5S對(duì)映異構(gòu)體，其對(duì)應(yīng)于紫杉醇的在C-7仲羥基的天然絕對(duì)構(gòu)型。這條路線(xiàn)是不依賴(lài)于天然存在的手性起始材料，從而得到進(jìn)入前體的兩個(gè)對(duì)映體。試劑的手性被應(yīng)用于催化量。在4的仲羥基被保護(hù)為叔丁基二甲基甲硅烷基醚（TBS）通過(guò)用TBSOTf / NEtPr I2，得到5（98）;例如，其它保護(hù)基也是合適的，例如，甲氧基甲基（MOM）

27、醚。5與在-78下與二異丙氨基鋰在四氫呋喃中反應(yīng)，接著為無(wú)論-2-糠醛或3-甲基-2-糠醛，得到羥醛產(chǎn)物分別為7（98）和8（100）。醛醇縮合反應(yīng)得到的兩組非對(duì)映體可被分離的。在光學(xué)活性的一系列的立體化學(xué)的呋喃甲醇并不重要，但鄰近乙酯新創(chuàng)建的不對(duì)稱(chēng)碳原子（C-4，紫杉醇numering）控制在季甲基的絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型（C-8，紫杉酚的編號(hào)）。以控制在C-4的絕對(duì)立體化學(xué)（并且最終在C-8）的（1S，2R） - （+） - 降麻黃堿用作可回收的手性助劑（量具和Evans，1989;埃文斯等人，1981。 ;埃文斯等人，1981）。在更高氧化水平（克萊森縮合）相同類(lèi)型的縮合進(jìn)行。5治療和3-甲基

28、-2-糠酸酯與鋰雙（三甲基甲硅烷基）酰胺在treathydrofuran在25下，得到的-半酮酯9（> 95），為非對(duì)映體的混合物。7，圖8和9都通過(guò)非對(duì)映體有兩個(gè)目的的隨后的反應(yīng)被采取;首先，以評(píng)估在一個(gè)相對(duì)和絕對(duì)立體化學(xué)意義上的分子內(nèi)吡喃鎓葉立德環(huán)化的立體化學(xué)的要求;其次，有獲得紫杉醇的前體的生物評(píng)估的不自然seteroisomers。只有天然紫杉酚絕對(duì)立體化學(xué)如圖2所示。但應(yīng)理解的是，所有的非對(duì)映體和它們的鏡像圖像被容易地分離，以允許在純的形式，而不是混合使用。純非對(duì)映體中的光學(xué)活性系列分離鍵吡喃鎓葉立德環(huán)化之后，最好進(jìn)行。如實(shí)施例3中描述的使用中的7-氧系列的手性輔助劑的方法使分

29、離是不必要的，而且一單一光學(xué)活性的天然的絕對(duì)立體化學(xué)20和21的版本變得可用。用氫化鋁鋰在四氫呋喃中還原的7加入在-78下并加熱至25。得到10（99）。類(lèi)似地，減少8，得到甲基 - 模11（100）。在10和11的伯羥基基團(tuán)被保護(hù)為三苯基甲基醚（三苯甲基醚）等。10與二氯甲烷中的三苯基甲基氯反應(yīng)，隨后加入三乙胺和4-二甲氨基吡啶（DMAP，0.1當(dāng)量）得到的三苯甲基醚12（97）。類(lèi)似地，甲基類(lèi)似物11，得到相應(yīng)的三苯甲基醚13（> 90）。其它保護(hù)基團(tuán)為伯醇可以使用;例如，初級(jí)叔丁基二甲基硅烷醚。呋喃甲醇12在二氯甲烷與叔丁基過(guò)氧化氫在氧釩基乙?；℉o和塞普，1983）催化量的

30、在-10下的存在下氧化，得到重排hydroxypyranenone 14（98）。甲基類(lèi)似物13在98的產(chǎn)率得到15。該hydroxypyranenone 14轉(zhuǎn)化為它的衍生酯16通過(guò)用在含吡啶的二氯甲烷或三乙胺和4-二甲基氨基吡啶（DMAP）催化量的乙酸酐。這是沒(méi)有必要純化醋酸，因?yàn)樗梢灾苯釉谶拎f葉立德環(huán)化反應(yīng)中使用。例2關(guān)鍵的反應(yīng)用于芯紫杉醇結(jié)構(gòu)的合成示于方案9。這項(xiàng)工作的結(jié)果表明，在C-4取代基的立體化學(xué)控制的角甲基的在C-8的立體化學(xué)。對(duì)于紫杉醇的編號(hào)系統(tǒng)示于圖 1。吡喃葉立德環(huán)化乙酸酯16是在C-7位的單一立體異構(gòu)體和在C-4的混合物。其他兩個(gè)手性中心在16轉(zhuǎn)換成的吡喃鎓葉立德中

31、間的A / B破壞。因此，原則上，加熱16應(yīng)該引起兩吡喃葉立德A和B可以進(jìn)行分子內(nèi)的環(huán)加成給四品18，20，22和23。在將外消旋系列相同的化合物會(huì)隨著其鏡像對(duì)映體來(lái)形成。同樣的情況也普遍存在對(duì)甲模擬系列。出乎意料的是，加熱16在DBU存在二氯甲烷或更迅速地在甲苯中，得到僅2環(huán)加成生產(chǎn)18和20（65-85）（Katritzky和Dennis，1989）。這個(gè)結(jié)果表明，在C-4取代基的立體化學(xué)控制的角甲基的C-8的立體化學(xué)。在C-8：甲基始終是反式的C-4取代基。的甲基基團(tuán)在C-8也總是反到在新形成四氫呋喃環(huán)的氧橋，以保持該環(huán)的環(huán)己烷環(huán)的熱力學(xué)優(yōu)選的順融合。這個(gè)結(jié)果是顯著因?yàn)樗@示16的所有可

32、能的立體異構(gòu)體，只有一個(gè)，即4R，7S非對(duì)映體的是，給出在兩個(gè)C-7和C-8的正確的絕對(duì)立體化學(xué)。在該外消旋系列18的相對(duì)立體成立由單晶X射線(xiàn)晶體學(xué)。在光學(xué)活性的系列18的鏡像的絕對(duì)立體化學(xué)，建立了一個(gè)派生莰烷酸酯的單晶X射線(xiàn)晶體學(xué)。同樣在甲基系列加熱17在DBU在二氯甲烷或甲苯的存在下，得到19和21（65-85）。異構(gòu)體18/20和19/21可通過(guò)分級(jí)結(jié)晶或通過(guò)脫三苯甲基衍生物的色譜法來(lái)分離。三環(huán)烯酮21中包含的碳原子的C-2，3，4，20，5，6，7，8，19，9，10，11，15和16（或17）的紫杉酚核的。C型環(huán)是完整的，并且B環(huán)需要一個(gè)碳環(huán)擴(kuò)展從一個(gè)七元環(huán)至8元環(huán)，完成碳骨架?；?/p>

33、這些結(jié)果，使用更精細(xì)的呋喃并入注定要成為八元環(huán)的一部分，一個(gè)額外的碳原子上進(jìn)行一系列轉(zhuǎn)換。這些反應(yīng)見(jiàn)下面的方案10-17。已知呋喃24減少用氫化鋁鋰，得到衍生的醇25。醇25用正丁基鋰，隨后用二氧化碳，得到酸26進(jìn)行處理。26治療用芐基溴/氫化鈉/二甲基甲酰胺，得到27，其使用氫氧化鈉在異丙醇中直接水解成酸28。酸28轉(zhuǎn)化成酰氯29通過(guò)用草酰氯（鈉鹽）。酰氯29與來(lái)自酰胺30衍生得到其減少用硼氫化鋰，得到二醇32和可收回手性輔助劑的加合物31中的烯醇鋰處理。二醇32被保護(hù)為叔丁基二甲基甲硅烷基醚33或三苯甲基醚。（方案11）。醚33，用叔丁基氫過(guò)氧化物的乙酰丙酮釩（Ho和Sapp，1983）催

34、化量的在-10下的存在下，得到重排hydroxypyranenone 34氧化。該hydroxypyranenone 34轉(zhuǎn)化成其衍生乙酸通過(guò)用在含吡啶的二氯甲烷或三乙胺和4-二甲氨基吡啶（DMAP）催化量的乙酸酐。這是沒(méi)有必要純化醋酸因?yàn)樗梢灾苯釉谙乱浑A段中使用。加熱在二氯甲烷或更迅速的甲苯醋酸DBU存在都給只有兩個(gè)環(huán)加成產(chǎn)物35（79來(lái)自31）和對(duì)應(yīng)于18/19的非對(duì)映體。只有具有正確的絕對(duì)構(gòu)型的非對(duì)映體，即顯示35。在系列與手性助劑，如實(shí)例3中所述，化合物35，得到單個(gè)非對(duì)映體，并沒(méi)有要求來(lái)自非天然立體異構(gòu)體的任何分離。三、總結(jié)通過(guò)對(duì)本次的外文文獻(xiàn)的檢索和翻譯和相關(guān)的知識(shí)檢索，我對(duì)紫杉醇的基本結(jié)構(gòu)有了一定的了解：由于紫杉醇這一天然分子中原子數(shù)目眾多，并且成鍵方式多樣，使得它的合成極其具有復(fù)雜性和挑戰(zhàn)性，并成為有機(jī)合成化學(xué)家所面臨的共同難題，在全世界共有40多個(gè)一流的研究小組從事于紫杉醇的全合成工作。紫杉醇是由帶四個(gè)環(huán)的母核以及一個(gè)帶有酰胺等基團(tuán)的苯丙酸脂側(cè)鏈構(gòu)成母核中的四個(gè)環(huán)，分別標(biāo)記為A、B、C、D，其中A環(huán)、C環(huán)為六元碳環(huán)，B環(huán)為八元碳環(huán)，D環(huán)為含氧四元環(huán)，此外還有十一個(gè)手性碳原子，是一個(gè)結(jié)構(gòu)相當(dāng)復(fù)雜的天然有機(jī)化合物。對(duì)紫杉醇的合成研究經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的過(guò)程：1963年美國(guó)化學(xué)家瓦尼和沃爾首次從一種生長(zhǎng)在美國(guó)西部大森林中名叫太平洋杉的樹(shù)