免疫檢查點抑制劑治療的基本機制

1、2018 2018 年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎免疫檢查點抑制劑治療的基本機制Fundamental Mechanisms of Immune Checkpoint Blockade Therapy詹姆斯艾利森CANCER DISCOVERY August 16, 20181. 腫瘤相關(guān)免疫反應20世紀90年代，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)免疫反應是由T細胞介導的細胞免疫反應，腫瘤抗原被抗原遞呈細胞識別、加工成的多肽分子與主要組織相容性復合體分子結(jié)合后遞呈至細胞表面，與T細胞表面的T細胞受體結(jié)合形成抗原識別的第一信號，在共刺激分子形成的第二活化信號作用下，T細胞被激活并增殖分化，發(fā)揮針對腫

2、瘤的免疫反應。T細胞活化需要兩個信號：第一信號：抗原呈遞細胞上的抗原肽-MHC分子復合物與T細胞受體TCR特異性識別結(jié)合。第二信號：T細胞與抗原呈遞細胞表面存在的許多配對協(xié)同刺激分子之間相互作用產(chǎn)生協(xié)同刺激信號，其中比較重要的是CD28與CD80/CD86/B7的結(jié)合。Fig. 1 Activation of T cells requires two signals.2. 免疫檢查點抑制劑作用機制 參與抗腫瘤免疫反應的T細胞活化后，其表面多種抑制性調(diào)節(jié)受體表達上調(diào)，與腫瘤細胞表面高表達的相應配體結(jié)合，對免疫反應產(chǎn)生抑制作用，下調(diào)腫瘤相關(guān)免疫反應的強度。這些在免疫反應過程中具有抑制性免疫調(diào)節(jié)作用

3、的位點，被稱為免疫檢查點(immune checkpoint)。 目前研究較多的是程序性死亡受體1 (programmed cell death 1，PD-1)、細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4)等。 傳統(tǒng)意義上的免疫治療主要通過誘導產(chǎn)生或強化抗腫瘤免疫反應進行治療，但由于免疫檢查點等抑制性免疫調(diào)節(jié)作用的存在，往往不能產(chǎn)生持久有效的抗腫瘤免疫效應，相當于“邊踩油門邊踩剎車”。 如能有效阻斷PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫檢查點的抑制性免疫調(diào)節(jié)作用，相當于“松開剎車再踩油門”，從而間接強化抗

4、腫瘤免疫反應，提高免疫治療效果。Fig. 2 Blockade of immune checkpoints to enhance T cell responses.3.已應用于臨床的免疫檢查點抑制劑 CTLA-4抑制劑：Ipilimumab（ 伊匹單抗）、Tremelimumab （曲美莫單抗） 等用于治療黑色素瘤等 PD-1抑制劑：Nivolumab（納武單抗）、 Pembrolizumab（派姆單抗） 、Pidilizumab（匹利珠單抗）等用于治療黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、霍奇金淋巴瘤等心血管疾病的免疫治療A New Era of Targeting Pathogenic Immun

5、e Mechanisms in Cardiovascular DiseaseKorean Circ J.2018 Oct心血管病發(fā)病中的免疫炎癥反應學說逐漸被 學術(shù)界接受，研究證實擴張型心肌?。―CM）、急性 心肌梗死、慢性心力衰竭、動脈粥樣硬化和高血壓 的發(fā)病均與炎癥免疫有關(guān)。針對發(fā)病機制開展 的免疫學治療正在形成心血管疾病治療的新模式 。p炎癥細胞和免疫反應在動脈粥樣硬化發(fā)生中的作用：低密度脂蛋白(LDL)沉積在內(nèi)皮空間，積累的LDL被氧化為OxLDL，激活內(nèi)皮。冠狀動脈危險因素也激活內(nèi)皮細胞，誘導粘附分子。單核細胞利用粘附分子進入內(nèi)皮下空間，分化為巨噬細胞，吞噬OxLDL，轉(zhuǎn)化為泡沫細胞

6、。OxLDL顆粒的蛋白質(zhì)成分通過巨噬細胞和樹突狀細胞(DCs)處理后作為抗原提呈給T細胞。T細胞分化為效應T細胞(Th1, Th2, Th17)，釋放細胞因子和趨化因子，刺激平滑肌細胞(SMC)遷移等炎癥反應。遷移的SMCs將其表型從收縮型SMCs轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣尚汀：铣尚蚐MCs和泡沫細胞有助于形成動脈粥樣硬化斑塊，包括脂質(zhì)核心和纖維帽的形成。由Th1分泌的IFN-、由DCs和巨噬細胞分泌的IL-12等促動脈粥樣硬化細胞因子使病變惡化，可能與斑塊不穩(wěn)定有關(guān)，并導致斑塊破裂。調(diào)節(jié)性T細胞亞群)抑制效應T細胞活化、分化為效應T細胞,并通過分泌表達下調(diào)樹突狀細胞的抗原呈遞的抗炎細胞因子包括白介素(IL)

7、-10和轉(zhuǎn)化生長因子- (TGF-)。耐受性DCs以CD80/CD86表達下調(diào)為特征，通過誘導Treg細胞或抑制效應T細胞維持對自身抗原的耐受性。B細胞產(chǎn)生的免疫球蛋白也被認為在動脈粥樣硬化形成中起作用。1. 心血管病免疫發(fā)病機理與治療靶點選擇p先天性免疫應答先天性免疫應答是機體在長期發(fā)育和進化過程中逐漸建立起來的一系列防御功能,能夠非特異性地阻擋或清除入侵體內(nèi)的病原微生物以及體內(nèi)出現(xiàn)的突變衰老和死亡細胞。白細胞介素(IL)-1是急性和慢性炎癥的最上游促炎遞質(zhì),也是最強大的先天免疫誘導劑之一。IL-1可以通過正反饋促進自身的生成,也可以誘導多種次級炎癥遞質(zhì)(包括IL-6)的合成和表達。IL-1

8、被證實可以通過促凝誘導白細胞與血管內(nèi)皮細胞粘附等機制促進動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展。因此，IL-1可以作為冠心病抗炎癥治療的重要靶點。1. 心血管病免疫發(fā)病機理與治療靶點選擇p獲得性免疫應答系列研究發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死和急性病毒性心肌炎患者體內(nèi)Th1細胞/Th17細胞功能亢進,慢性心力衰竭和DCM患者循環(huán)中IL-10降低調(diào)節(jié)性T細胞(Tregs)數(shù)目下降和抑制功能降低,據(jù)此提出心力衰竭T細胞亞群功能失衡的免疫發(fā)病機制1調(diào)節(jié)Th細胞亞群是改善獲得性免疫應答介導心血管病損傷的途徑之一。自身抗體產(chǎn)生導致DCM已經(jīng)得到大量研究證據(jù)。在DCM患者血清中發(fā)現(xiàn)新型的抗L型鈣通道抗體(CC-AAbs),與抗體陰性組相比

9、,抗體陽性組室性心動過速發(fā)生率高(59%vs24.4%, P=0.002), 隨訪(328)個月猝死率高(20.5%vs4.9%, P=0.045)。阻止抗心肌抗體介導心肌損傷是DCM有效的治療方法。2. 心血管病免疫學治療p心血管病抗炎癥治療JUPITER研究提示,他汀治療可以降低LDL-C和炎癥指標,其臨床獲益可能同時來自對LDL-C和炎癥的調(diào)控。CANTOS臨床試驗是一項多中心、隨機、雙盲和安慰劑對照臨床試驗,針對既往患有心肌梗死合并高心血管事件風險患者10061例,在冠心病二級預防治療基礎(chǔ)上,應用卡納單抗每3個月皮下注射,150mg卡納單抗組主要心血管事件(非致死性心梗、卒中和心血管死

10、亡)顯著降低15%,顯著降低血漿hs-CRP水平;同時顯著降低癌癥病死率,尤其是降低肺癌發(fā)病率與病死率。CANTOS研究的重要意義是證實單純抗炎癥治療可以減少冠心病患者的心血管事件。2. 心血管病免疫學治療p阻止抗心肌自身抗體的治療大多數(shù)病毒性心肌炎和DCM患者可檢測出抗心肌抗體,這些抗體可以引起全因死亡與猝死。J-CHF前瞻性隨機多中心臨床研究117例日本慢性心力衰竭患者抗1AR抗體與3個不同劑量卡維地洛治療的療效,抗體陽性組56周治療LVEF（左室射血分數(shù)）顯著增加(P=0.05),抗體高滴度組LVEDV（左室舒張末期容積）和LVEF顯著改善(P0.005和P=0.04);抗體陰性組主要終

11、點事件2.5mg比其他劑量治療顯著升高，抗體陽性組3種劑量沒有差異，提示抗1AR抗體存在與卡維地洛治療慢性心衰獲益有關(guān)。2. 心血管病免疫學治療p心血管病免疫吸附治療免疫吸附治療源于探索DCM的免疫機制,1996年Wallukat等用Ig-Therasorb吸附清除抗1-受體抗體使DCM患者心功能明顯改善。近20年免疫吸附和免疫球蛋白補充(IA/IgG)治療DCM的模式逐漸成熟,已經(jīng)開展的多個單中心臨床試驗均取得良好療效,因此被作為IB類推薦寫入2016年美國血液凈化治療指南。最近日本完成一項多中心臨床試驗(10個中心，44例患者),40例患者經(jīng)過IA/IgG治療后LVEF得到顯著改善(P=0

12、.0015),心胸比減少(P=0.0010),NYHA心功能(P0.0001)、6分鐘步行距離(P=0.0022)和最大氧耗量(P=0.0074)均顯著改善, 自身抗體積分高的患者LVEF改善明顯,但抗體積分低的患者無效。2. 心血管病免疫學治療p單克隆抗體與治療性疫苗隨著免疫治療技術(shù)的發(fā)展,針對血脂異常和高血壓的免疫學治療也展現(xiàn)出廣闊的前景。近期公布的 FOURIER試驗再一次證實針對PCSK9的evolocumab 單克隆抗體（依洛尤單抗）在他汀治療基礎(chǔ)上,與對照組相 比,將基線LDL-C 92mg/dl (2.38mmol/L)降到 30mg/dl(0.78mmol/L,平均降幅56%),顯著降低主要終點事件風險15%,P0.0001。p腸道免疫系統(tǒng)作為控制包括動脈粥樣硬化在內(nèi)的炎癥性疾病的可能治療靶點。幾種類型的Treg和致耐受性DCs在維持腸道的口腔耐受性方面起著關(guān)鍵作用?？诜筩d3抗體和活性維生素