已上市藥品臨床變更技術指導原則

1、已上市藥品臨床變更技術指導原則（征求意見稿）二O一九年十一月 10 / 10目錄一、概念和適用范圍3二、變更的分類3（一）重大變更3（二）中等變更4（三）微小變更5三、變更程序6四、變更技術資料的要求8（一）重大變更8（二）中等變更9（三）微小變更9參考文獻9著者10一、概念和適用范圍已上市藥品臨床變更是指，藥品獲準上市后，藥品批準文號持有人（藥品生產企業(yè)/藥品上市許可持有人，以下簡稱持有人）出于臨床安全有效使用藥品的需要，對藥品的適應癥、用法用量、藥物警戒計劃、說明書及標簽信息、說明書中行政管理信息等事項進行的變更。本指導原則明確了已上市藥品發(fā)生的可能影響其臨床安全有效使用的各類變更及相關技

2、術要求，旨在為持有人開展上市后臨床變更相關研究并提出變更申請?zhí)峁┘夹g指導和參考。二、變更的分類根據(jù)變更可能對藥品安全有效使用產生的影響程度及風險高低，將變更分為重大變更、中等變更和微小變更，具體如下：（一）重大變更藥品安全性和有效性的變更屬于重大變更，是指與安全性、有效性、給藥劑量和給藥方法相關的影響藥品臨床使用的變更。此類變更將直接影響藥品臨床使用，需要臨床研究數(shù)據(jù)支持，有時尚需要非臨床研究數(shù)據(jù)的支持。此類變更需要申報并經過審評審批后執(zhí)行。通常，藥品安全性和有效性的變更會影響藥品說明書信息，且可能通過暴露人群擴大或改變藥品給藥劑量和給藥方法，使藥品的暴露水平增加或降低。這些變更與臨床使用相關

3、，屬于重大變更，具體包括以下情形：（1）適應癥變更：增加新適應癥（如：先前未定義的疾病的治療）； 批準適應癥的修訂（如：用藥人群年齡的擴大或基于臨床研究證實缺乏有效性而對某個適應癥進行的限定）；（2）推薦劑量和/或給藥方案的變更；（3）高危人群使用的變更（例如：增加關于孕婦或免疫功能不全患者使用的信息）；（4）增加與其他藥物聯(lián)合使用信息的變更；（5）原劑型給藥途徑的變更；（6）增加新規(guī)格的變更；（7）現(xiàn)有風險管理措施的變更，如：a.因安全性原因刪除現(xiàn)有的給藥途徑，劑型和或規(guī)格；b. 刪減禁忌項內容（如：孕婦的使用）；c. 將禁忌改為注意事項。（8）其他（二）中等變更藥品說明書信息變更屬于中等變

4、更，是指可能改善已批準適應癥人群用藥風險管理的說明書內容的變更。此類變更通常需要大規(guī)模藥物警戒（安全性警戒）數(shù)據(jù)來支持，應遞交產品說明書信息變更補充申請，并經審評審批后方可執(zhí)行。對于需要大規(guī)模臨床或非臨床研究的情形，應歸為安全性和有效性變更（重大變更），而非說明書信息變更。中等變更的具體情形包括：（1）增加不良反應信息；（2）改變已知不良反應的發(fā)生頻率；（3）增加禁忌或警告信息（例如：定義一個處于高風險的特定亞組人群，如：伴隨狀態(tài)的人群或合并用藥人群，或特定的年齡組）。這些變更也包括明確風險管理措施（如：確保患者意識到某種風險）；（4）闡明或修改產品說明書中與禁忌、警告、注意事項、不良反應和藥

5、理毒理相關內容；（5）修訂使用說明，包括用藥準備、配藥方法等，以優(yōu)化藥品的安全使用。（三）微小變更說明書行政管理信息變更屬于微小變更，是指預期不會改變藥品使用安全性和有效性信息的一類變更，所涉及的行政管理信息變更已經相關管理部門批準。多數(shù)情況下，此類變更可能不需要申報和審評審批。在某些情況下，需要向監(jiān)管機構申報和經過審評審批后執(zhí)行。微小變更的具體情形包括：（1）更改上市許可持有人和/或制造商的名稱(例如，因合并而更改名稱)。（2）更新上市許可持有人的聯(lián)系信息(如客戶服務電話號碼、網站地址)或經銷商的姓名。（3）對產品標簽信息項的布局或印刷錯誤的修訂進行微小更改，而不改變說明書的內容。（4）參照

6、新藥/參比制劑說明書，對藥品說明書中的安全性信息進行變更。（5）為遵守官方文件所作的更改(例如更改通用名稱)。（6）對內容表述稍作改動，以便增加清晰度(例如，從“不建議兒童使用”改為“不用于兒童”)。部分復雜情形，如：治療用生物制品名稱或商品名稱的更改，可能需要向國家藥品監(jiān)督管理局報告并獲得批準后方可執(zhí)行。三、變更程序對于已上市藥品的變更，應向藥品監(jiān)督管理部門申報。藥監(jiān)部門根據(jù)變更分類，對不同申請規(guī)定相應的審評審批程序。持有人在進行申報時，在申請表中應明確變更的分類和主要內容。（一）重大變更持有人須在實施變更前向國家藥品監(jiān)督管理局申報變更事項，獲得批準后方可對已上市藥品進行變更。對于重大變更情

7、形中第（1）項第（5）項，應按照新藥臨床試驗和新藥上市申請通道進行申報和審評審批；對于重大變更情形（6）、（7），可按補充申請進行申報和審評審批后執(zhí)行。（二）中等變更持有人須根據(jù)變更的具體內容和開展的研究進行充分評估后，向國家藥品監(jiān)督管理局遞交申請。這類變更通常需要大規(guī)模藥物警戒（安全性警戒）數(shù)據(jù)支持，應遞交產品說明書信息變更補充申請,經審評審批后執(zhí)行。（三）微小變更微小變更中多數(shù)可按備案管理。部分復雜情形（如：治療用生物制品名稱或商品名稱的更改），可按補充申請申報和審評審批。（四）多種變更同時申報對于同時申報多種變更情形的，應按其中最高類型變更進行申報和審評審批。（五）對變更項目進行審評時，

8、如發(fā)現(xiàn)持有人申報的類別與申報事項不符時，應與持有人溝通后采用適宜的類別進行申報并提供相應支持性材料。（六）如持有人所申報的變更分類與實際不符，應重新遞交符合實際變更情形的申請。 四、變更技術資料的要求申報藥品上市后變更，持有人應按照藥品注冊管理辦法等有關要求提交申報資料，包括支持性證據(jù)和證明性文件。持有人應根據(jù)變更種類及程度，按照國家藥品監(jiān)管部門公布的藥理毒理和臨床相關技術指導原則針對性開展研究，進而提供支持性技術資料。技術資料包括：（一）重大變更 1. 變更內容及變更理由；2. 與變更相關的藥理毒理研究資料和必要的國內外文獻資料；3. 與變更相關的藥品臨床試驗資料，包括綜述資料，臨床試驗計劃

9、和方案、統(tǒng)計分析計劃、臨床研究報告等； 4. 臨床測定方法（SOP）和驗證。5. 原批準說明書、包裝標簽實樣，申請變更的說明書、包裝標簽樣稿；6. 針對變更情況，確定是否需要制定并提供相關藥物警戒計劃。（二）中等變更1.變更內容及變更理由；2. 藥物警戒報告和統(tǒng)計分析結果；3. 申請變更的說明書和標簽。（三）微小變更1.變更內容及變更理由；2. 支持變更的證明性文件;3.申請變更的說明書和標簽。 參考文獻1. Guidelines on procedures and data requirements for changes to approved biotherapeutic product

10、s Proposed guidelines. WHO/PAC for BTPs_DRAFT/3, Oct 2016.2. Guidance for Industry: Changes to an Approved NDA or ANDA. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), April 2004, CMC.3. Guidelines on the details of the various categories of variations, on the operation of the procedures laid down in Chapters II, IIa, III and IV of Commission Regulation (EC) No 1234/2008 of 24 November 2008 concerning the examination of variations to the terms of marketing authorizations for medicinal products for human use and vete