老年癡呆癥的最新研究進(jìn)展綜述

1、老年癡呆癥的最新研究進(jìn)展（綜述）摘要：老年癡呆癥又稱阿爾茨海默病 (Alzheimer's disease,AD) ，是一種進(jìn)行性發(fā)展的致死性神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進(jìn)行性減退，并有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙?；疾÷恃芯匡@示，美國(guó)在2000年的阿爾茨海默病例數(shù)為450萬(wàn)例1。年齡每增加5歲，阿爾茨海默病病人的百分?jǐn)?shù)將上升2倍，也就是說(shuō)，60歲人群的患病率為1%，而85歲人群的患病率為30%2。 阿爾茨海默病的治療包括：神經(jīng)保護(hù)療法、膽堿酯酶抑制劑、采用非藥物干預(yù)和精神藥理學(xué)藥物減少行為障礙、健康維護(hù)活動(dòng)、臨床醫(yī)師與家庭成員及照看病人的其他人員聯(lián)合。

2、關(guān)鍵詞：老年癡呆癥 前期癥狀 發(fā)生機(jī)理 治療藥物 預(yù)防1 發(fā)病原因是一組病因未明的原發(fā)性退行性腦變性疾病。多起病于老年期，潛隱起病，病程緩慢且不可逆，臨床上以智能損害為主。病理改變主要為皮質(zhì)彌漫性萎縮，溝回增寬，腦室擴(kuò)大，神經(jīng)元大量減少，并可見(jiàn)老年斑，神經(jīng)原纖維結(jié)）等病變，膽堿乙?；讣耙阴Ｄ憠A含量顯著減少。起病在65歲以前者舊稱老年前期癡呆，或早老性癡呆，多有同病家族史，病情發(fā)展較快，顳葉及頂葉病變較顯著，常有失語(yǔ)和失用。 阿爾茨海默病主要表現(xiàn)為腦細(xì)胞的廣泛死亡，特別是基底節(jié)區(qū)的腦細(xì)胞。正常情況下，基底節(jié)區(qū)發(fā)出的纖維投射到大腦與記憶和認(rèn)知有關(guān)的皮質(zhì)，它釋放乙酰膽堿。短期記憶的形成必須有乙酰膽

3、堿的參與，患者與正常人相比乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶的含量比正常人減少90%。 經(jīng)解剖發(fā)現(xiàn)，患者腦中有廣泛的神經(jīng)元纖維纏結(jié)，軸突纏結(jié)形成老年斑。老年斑中含有壞死的神經(jīng)細(xì)胞碎片、鋁、異常的蛋白片段（包括淀粉樣前蛋白的片段）。 目前公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制主要有兩種：1.由于淀粉樣前蛋白的異常導(dǎo)致蛋白成分漏出細(xì)胞膜，導(dǎo)致神經(jīng)元纖維纏結(jié)和細(xì)胞死亡，基因位于21號(hào)染色體。 2.與載脂蛋白E（APO-E4）的基因有關(guān)，APO-E4的增多能對(duì)抗APO-E2或APO-E3的功能。APO-E4使神經(jīng)細(xì)胞膜的穩(wěn)定性降低，導(dǎo)致神經(jīng)元纖維纏結(jié)和細(xì)胞死亡。APO-基因純合子比雜合子患病幾率高。2 早期癥狀A(yù)D通常起病隱匿，為特點(diǎn)性、進(jìn)行性

4、病程，無(wú)緩解，由發(fā)病至死亡平行病程約810年，但也有些患者認(rèn)知功能減退癥狀，病程可持續(xù)15年或以上。AD的臨床癥狀分為兩方面，即認(rèn)知功能減退癥狀和非認(rèn)知性精神癥狀。認(rèn)知功能障礙可參考癡呆部分。常伴有高級(jí)皮層功能受損，如失語(yǔ)、失認(rèn)或失用和非認(rèn)知性精神癥狀。認(rèn)知功能障礙可參與癡呆部分。根據(jù)疾病的發(fā)展和認(rèn)知功能缺損的嚴(yán)重程度，可分為輕度、中度和重度。記憶障礙常為首發(fā)及最明顯癥狀，如經(jīng)常失落物品，忘記重要的約會(huì)及許諾的事，記不住新來(lái)同事的姓名；學(xué)習(xí)新事物困難，看書(shū)讀報(bào)后不能回憶其中的內(nèi)容。常有時(shí)間定向障礙，患者記不清具體的年月日。計(jì)算能力減退很難完成簡(jiǎn)單的計(jì)算，如100減7、再減7的連續(xù)運(yùn)算。思維遲緩

5、，思考問(wèn)題困難，特別是對(duì)新的事物表現(xiàn)出茫然難解。早期患者對(duì)自己記憶問(wèn)題有一定的自知力，并力求彌補(bǔ)和掩飾，例如經(jīng)常作記錄，避免因記憶缺陷對(duì)工作和生活帶來(lái)不良影響，例如妥善的管理錢財(cái)和為家人準(zhǔn)備膳食。尚能完成已熟悉的日常事務(wù)或常務(wù)?；颊叩膫€(gè)人生活基本能自理。 人格改變往往出現(xiàn)在疾病的早期，病人變得缺乏主動(dòng)性，活動(dòng)減少，孤獨(dú)，自私，對(duì)周圍環(huán)境興趣減少，對(duì)周圍人較為冷淡，甚至對(duì)親人漠不關(guān)心，情緒不穩(wěn)，易激惹。對(duì)新的環(huán)境難以適應(yīng)。3 發(fā)生機(jī)制目前，AD 發(fā)病的具體機(jī)制還不明確。AD 癥狀發(fā)生前的一個(gè)重要標(biāo)志是基底前腦萎縮，這可以作為其生物學(xué)標(biāo)記2 。早期AD 主要表現(xiàn)3 為大腦后扣帶皮層、內(nèi)側(cè)顳葉和頂下

6、小葉代謝下降，后扣帶皮層、海馬與整個(gè)大腦區(qū)域聯(lián)系減少。這也可以作為診斷AD 的一個(gè)生物標(biāo)記。另外，-淀粉樣蛋白（amyloid beta (Aß) ）沉積4,5 也是 AD 的一個(gè)重要標(biāo)志，可以作為臨床診斷的依據(jù)。其發(fā)病與多種因素有關(guān)：在AD 初期，伴隨著大腦后部區(qū)域白質(zhì)的損傷，其損失的分布與相應(yīng)的功能障礙相符合。這種損傷可以通過(guò)彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)方法測(cè)得6 。近年來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)AD 發(fā)生時(shí)，體內(nèi)神經(jīng)元，小膠質(zhì)細(xì)胞，星形膠質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的前列腺素E 合酶微粒(microsomal prostaglandin-E syn

7、thase-1, mPGES-1) 含量會(huì)上調(diào)7 。另一項(xiàng)研究8 指出 AD 疾病與患者神經(jīng)系統(tǒng)病原體（如感染單純皰疹病毒1 型，小核糖核酸病毒，博爾納病毒，肺炎衣原體等）感染有關(guān)；也可能與個(gè)體基因的遺傳易感性有關(guān)9 ，La Rue 等人10 的研究結(jié)果證實(shí)了這一觀點(diǎn)。4 治療藥物治療包括藥物治療與非藥物治療。認(rèn)知功能障礙的藥物治療較多，但臨床療效均不確切。AD患者大腦的膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶和乙酰膽堿酯酶活性比常人降低。有證據(jù)顯示這類神經(jīng)生化改變與AD無(wú)患者的記憶損害有關(guān)系，所以AchE抑制劑可改善患者的記憶障礙。此類藥物如多那培佐，副作用較少，并無(wú)明顯肝功能異常。約1/3的AD患者治療有效，可時(shí)

8、認(rèn)知功能，但不能痊愈。膽堿酯抑制劑石杉?jí)A甲也能改善患者的記憶，副作用較少。 由于AD目前確切病因尚未得到充分闡明，治療方法主要是通過(guò)藥物作用于不同的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的高級(jí)活動(dòng)，減輕疾病過(guò)程中出現(xiàn)的各種癥狀，延緩癡呆的進(jìn)一步發(fā)展。臨床上常用的治療策略有：（1）增加腦內(nèi)乙酰膽堿（Ach）濃度的藥物；（2）促進(jìn)腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元的存活或提高其神經(jīng)傳導(dǎo)功能的藥物；（3）減少的產(chǎn)生或促進(jìn)其降解的藥物。4.1 膽堿能藥物 基于“膽堿腦功能低下”假說(shuō)，目前認(rèn)為，老年性癡呆患者大腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)Ach的缺失，是導(dǎo)致AD的關(guān)鍵原因，乙酰膽堿酯酶（AchE）過(guò)多，會(huì)催化Ach的裂解反應(yīng)，導(dǎo)致Ach缺失，神

9、經(jīng)信號(hào)傳遞失效。臨床治療AD的藥物，主要通過(guò)抑制AchE來(lái)提高患者體內(nèi)Ach含量，改善AD的臨床癥狀。一般采用的方法有：（1）增加Ach合成和釋放；（2）抑制Ach降解；（3）Ach受體激動(dòng)劑。目前臨床使用的治療藥物多為乙酰膽堿酯酶抑制劑(如他克林、 多奈哌齊、 卡巴拉汀、 加蘭他敏、石杉?jí)A甲）和NMDA受體拮抗劑（美金剛）。 4.2抗氧化劑 司來(lái)吉蘭、維生素E 、褪黑素 、銀杏提取物 4.3 免疫治療 分為主動(dòng)免疫治療和被動(dòng)免疫治療，通過(guò)延緩和清除腦組織中的集聚，改善AD的臨床癥狀。 雌激素替代治療 腦細(xì)胞代謝激活劑 其他可能途徑 防止tau蛋白過(guò)度磷酸化 神經(jīng)纖維纏結(jié)的含量與AD患者的癡呆

10、嚴(yán)重程度密切相關(guān)，而tau蛋白異常磷酸化是神經(jīng)纖維纏結(jié)產(chǎn)生的主要原因，抑制tau蛋白過(guò)度磷酸化可防止AD的進(jìn)一步惡化。tau蛋白過(guò)度磷酸化與蛋白磷酸酶（PP）2A減少有關(guān)，可以通過(guò)提高其活性而實(shí)現(xiàn)治療作用。細(xì)胞周期蛋白依賴激酶5（cyclindependent kinase5,CDK5）也是一種tau蛋白磷酸化激酶，其抑制劑鈣激活中性蛋白酶有可能作為治療AD的候選藥物。5 疾病預(yù)防 1. 不要沉默不語(yǔ)    老年人不能整天沉默不語(yǔ)，應(yīng)廣交朋友，多談心，多說(shuō)話，也可在空镕時(shí)常給孫輩們講故事。這種勤用語(yǔ)言功能的大腦體操，能使大腦思維靈活。

11、   2. 常讀書(shū)看報(bào)    多讀書(shū)看報(bào)不僅使老年人了解更多的國(guó)家大事和獲得更豐富的知識(shí)，而且能陶冶情操，使老年人生活得更加充實(shí)。同時(shí)，讀書(shū)報(bào)能活躍大腦的思維，使神經(jīng)細(xì)胞之間有更多的聯(lián)系，從而延緩腦力的衰退。   3. 多做手指運(yùn)動(dòng)    人的一雙手最為靈活，也是用得最多的器官之一。在大腦皮層的運(yùn)動(dòng)區(qū)，管手指運(yùn)動(dòng)的區(qū)域遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其它器官運(yùn)動(dòng)的區(qū)域。因此，多做手指運(yùn)動(dòng)如彈琴、織毛衣、做手指活動(dòng)操等，會(huì)使大腦反應(yīng)更加迅速靈敏。 &#

12、160;  4.勤作書(shū)寫(xiě)記錄    作書(shū)寫(xiě)記錄，如記日常生活中的事、記日記等，不僅可以防止健忘，還可由此增強(qiáng)對(duì)自己記憶力的自信，在一定程度上可延緩記憶的衰退。如果能練書(shū)法、學(xué)畫(huà)、寫(xiě)作等，更是鍛煉腦力、陶冶情操的妙法。5.積極參加文體鍛煉    要使大腦靈敏不衰老，經(jīng)常參加體育鍛煉也很重要。如散步、慢跑、打太極拳、做健身操、跳交誼舞等，不僅能改善血液循環(huán)，使人精神愉悅，而且會(huì)使大腦得到更充足的供血，促進(jìn)大腦的正常思維活動(dòng)和記憶功能，對(duì)于防止腦功能衰退很有益處。如何改善老年人的記憶功能？科學(xué)家們做了

13、大量的研究：食物療法既切實(shí)可行，又簡(jiǎn)單有效。 補(bǔ)充卵磷脂卵磷脂是大腦脂質(zhì)中重要的組成部分，卵磷脂被人體消化吸收后可釋放出乙酉先膽堿，乙酉先膽堿是神經(jīng)元中傳遞信息的一種最主要的神經(jīng)遞質(zhì)，腦細(xì)胞有了這種神經(jīng)遞質(zhì)，感覺(jué)和記憶力才得以形成。富含卵磷脂的食物有：蛋黃、豆制品、動(dòng)物肝臟等。  6. 補(bǔ)腎可健腦    用補(bǔ)腎療法增強(qiáng)記憶力，在食療中占有重要的地位。其常用的食方有：人參粥、芝麻粥、胡桃粥等。   7. 多吃堿性食物    堿性食品對(duì)大腦的健康有很大的益處。使血液呈弱堿性的食品有豆腐、茄子、綠豆、芹菜、蘑菇、葡萄、蘋(píng)果等，多吃這些食品