FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)——藥品生產(chǎn)檢查程序

1、FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) CP 7356.002 :藥品生產(chǎn)檢查程序22策略第一局部第二局部2.1.勻匕冃旦景3636362.2.1.2.2.2.對(duì)生產(chǎn)企業(yè)兩年一度的檢查包括重新包 裝商、合同實(shí)驗(yàn)室等系統(tǒng)性檢查 36372.2.3.2.2.3.1.對(duì)原料藥及制劑生產(chǎn)的系統(tǒng)性檢查計(jì)統(tǒng)廠房設(shè)施與設(shè)備 統(tǒng) 物料系3統(tǒng)8生 統(tǒng)產(chǎn)系38包 統(tǒng)裝和貼簽系3882.2.3.3.2.2.3.4.2.2.3.5.2.2.3.6.實(shí) 統(tǒng)驗(yàn)室控制系392.3. 程序管理指32.3.1.231.1.2.3.1.2.2.3.1.3.2.3.1.4.2.3.1.5.第三局部3.1.3.1.1.3.1.2.3.1.2.1.3.

2、1.2.2.3.1.2.3.3.1.3.3.1.3.1.監(jiān)督性檢查 達(dá)標(biāo)查 受控態(tài) 藥品-藝 藥品生產(chǎn)查 檢查 檢查動(dòng) 全 面 性 檢 查 的 擇 簡(jiǎn) 略 性 檢 查 的 擇 綜合 性檢圍 系統(tǒng) 性圍 3939檢/40狀40 工40檢/4141活413.132.3.133.3.1.3.4.3.1.3.5.3.1.3.6.3.1.4.3.1.5.3.1.6.第四局部第五局部5.1.5.2.5.3.5.4.5.5.廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng) 包 裝 和 貼 簽 系統(tǒng) 實(shí) 驗(yàn) 室 控 制 統(tǒng) 取樣 檢查組組成 報(bào)告 分析 法律性 / 行 政性策略 廠 房 設(shè) 施 和 備 生產(chǎn)統(tǒng) 包 裝 和 貼 簽 統(tǒng) 44

3、4546474949495050實(shí) 驗(yàn) 室 控 制5.6. 統(tǒng)對(duì)現(xiàn)場(chǎng)報(bào)告的要求作為法律行動(dòng)的一局部，所有針對(duì)因在執(zhí)行 cGMP方面有缺陷而采取的檢查，均要 向藥品評(píng)價(jià)和研究中心的達(dá)標(biāo)辦公室呈交一份現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告 EIR。對(duì)所有已簽發(fā)了警 告信的檢查，要向生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量處，案件管理和指導(dǎo)組 HFD-325交一份該信的電子 版。本程序提供了評(píng)估符合CGMpg求程度的指南。一旦地區(qū)分局意識(shí)到該程序所產(chǎn)生 的檢查、分析或其它信息會(huì)影響到 FDA對(duì)相關(guān)企業(yè)新藥的批準(zhǔn)，地區(qū)分局應(yīng)立即參照現(xiàn) 行的FACTS?序報(bào)告這些信息。包括編寫 OAI通告和撤銷該通告。要求各地區(qū)分局按照這份修訂后的檢查程序進(jìn)行所有的GM

4、臉查。第一局部背景FDA的主要任務(wù)就是對(duì)原料藥及制劑生產(chǎn)、銷售的所有方面進(jìn)行相應(yīng)的法律監(jiān)管以 確保這些產(chǎn)品符合聯(lián)邦食品藥品化裝品法案 501(a)(2)(B)的要求。FDA已開(kāi)發(fā)出了兩項(xiàng) 根本策略：1) 通過(guò)對(duì)企業(yè)的檢查，包括采集和分析相關(guān)樣品，來(lái)進(jìn)行評(píng)估原料藥和制劑生產(chǎn)、 包裝、檢測(cè)和儲(chǔ)存的條件和方法，2) 通過(guò)一系列監(jiān)督活動(dòng)如從銷售渠道抽取和分析樣品來(lái)監(jiān)督原料和制劑的質(zhì)量。制定本監(jiān)督程序是為了給實(shí)施第一項(xiàng)策略提供指導(dǎo)。如果企業(yè)的操作一直處于受控狀態(tài)的話本程序所覆蓋的從生產(chǎn)到銷售企業(yè)的所有產(chǎn)品的質(zhì)量就會(huì)持續(xù)穩(wěn)定。制劑監(jiān)督程序(CP 7356.008)為后一個(gè)策略提供指導(dǎo)。因?yàn)檎J(rèn)識(shí)到兩年一度的

5、檢查中不能對(duì)所有企業(yè)的所有系統(tǒng)和所有過(guò)程進(jìn)行全面檢 查，制定本程序中的檢查指南是為了使常規(guī)監(jiān)督能充分利用現(xiàn)有的資源。它也為隨后監(jiān) 督提供所需的指導(dǎo)。第二局部執(zhí)行2.1目的本程序所涉及的活動(dòng)的目的是為了將消費(fèi)者接觸劣藥的時(shí)機(jī)降至最低。在本程序下，所進(jìn)行的檢查、樣品抽取與分析，和隨后采取的法律或行政措施都是 為了：1) 判定被檢查的企業(yè)是否按照相應(yīng)的 cGMpg求運(yùn)行；為采取行動(dòng)防止劣藥進(jìn)入市 場(chǎng)以及將劣藥從市場(chǎng)中去除，并對(duì)責(zé)任人采取相應(yīng)的措施提供證據(jù)。2) 為決定是否批準(zhǔn)某企業(yè)的新藥申請(qǐng)?zhí)峁?cGMPT估意見(jiàn)。3) 為接受檢查中的企業(yè)提供法規(guī)達(dá)標(biāo)水平的信息輸入。4) 延伸FDA在判定藥品生產(chǎn)符合

6、cGMP方面的專業(yè)化水平，也是FDA cGM政策和 指導(dǎo)性文件的繼續(xù)。2.2策略2.2.1. 對(duì)生產(chǎn)企業(yè)兩年一度的檢查(包括重新包裝商、合同實(shí)驗(yàn)室等)藥品是通過(guò)許多種物理性的操作將各成分和容器，封口材料等組成的一種可以銷售 的產(chǎn)品。藥品生產(chǎn)企業(yè)的各種活動(dòng)可以組成一系列相互關(guān)聯(lián)的系統(tǒng)化的操作和活動(dòng)。控 制所有這些系統(tǒng)就能有助于確保企業(yè)生產(chǎn)出平安、有效，符合應(yīng)有的質(zhì)量和純度特征的 藥品。每?jī)赡暌欢鹊臋z查要按照以下程序來(lái)進(jìn)行：1減少劣藥進(jìn)入市場(chǎng)的危險(xiǎn)；2增強(qiáng)企業(yè)與FDA之間的溝通；3對(duì)企業(yè)部的生產(chǎn)操作提供及時(shí)的評(píng)估；4為FDA與企業(yè)之間就企業(yè)符合 GMF要求的持續(xù)情況提供有序的反響渠道。該程序適用于

7、所有的藥品生產(chǎn)運(yùn)作。目前，F(xiàn)DA沒(méi)有足夠的資源在每一次對(duì)每個(gè)生產(chǎn)企業(yè)的檢查中，對(duì)cGMP的各個(gè)方面進(jìn)行審核。產(chǎn)品分類檢查法覆蓋圍可以從對(duì)數(shù)量少的特殊產(chǎn)品檢查到對(duì)那一類中所有 產(chǎn)品的檢查。本程序建立了一套系統(tǒng)性的方法來(lái)進(jìn)一步將對(duì)產(chǎn)品的檢查延伸到對(duì)該企業(yè) 的全面評(píng)估。在兩年一度的檢查中，按照 FACTS所規(guī)定的對(duì)每一類產(chǎn)品檢查所作的報(bào) 告提供了最廣泛的資源利用方法。兩年一度的產(chǎn)品檔案的更新是不能說(shuō)明企業(yè)符合cGMP的。這樣做可加快評(píng)估的進(jìn)程，縮短申批時(shí)間，并響應(yīng)了1997年公布的FDA現(xiàn)代化法案FDAMA這將使得批準(zhǔn)前檢查/檢查性檢查和批準(zhǔn)后的審計(jì)性檢查能專注處理相關(guān)事 宜。該檢查是一種對(duì)2個(gè)或多

8、個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行的審計(jì)性檢查，質(zhì)量系統(tǒng)是強(qiáng)制性的檢查容。 檢查中對(duì)要檢查系統(tǒng)數(shù)量的選擇取決于檢查的目的。由各地區(qū)分局決定的是檢查最少量的系統(tǒng)還是數(shù)量更多的系統(tǒng)，而這應(yīng)能為全面判定是否符合CGM要求提供相應(yīng)依據(jù)。2.2.2. 系統(tǒng)性檢查對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢查及對(duì)結(jié)果的報(bào)告應(yīng)按照本監(jiān)督程序中的系統(tǒng)性方法來(lái)進(jìn)行。 按系統(tǒng)進(jìn)行檢查，而不是按產(chǎn)品檢查，能夠提高檢查的效率，因?yàn)橄到y(tǒng)通常包含多種產(chǎn) 品。每?jī)赡暌欢鹊臋z查都將能判定所有的產(chǎn)品是否符合/不符合要求。檢查圍應(yīng)能代表該企業(yè)所生產(chǎn)的所有的產(chǎn)品。因?yàn)閷?duì)企業(yè)所進(jìn)行的屢次檢查不必覆蓋所有的產(chǎn)品，這樣 就能實(shí)現(xiàn)高效率。由于能隨時(shí)得到更新了的所有產(chǎn)品的信息就能防止對(duì)申請(qǐng)

9、批準(zhǔn)的拖 延0通過(guò)選擇特定的例，每個(gè)系統(tǒng)所包含的圍會(huì)非常詳細(xì)， 這樣系統(tǒng)性檢查的結(jié)果就能 夠反映出系統(tǒng)每種產(chǎn)品的受控狀態(tài)。如果系統(tǒng)是適當(dāng)?shù)?，那么該企業(yè)所有產(chǎn)品也就是合格 的。例如，一個(gè)企業(yè)處理物料的方式即，接收、取樣、測(cè)試、接受，等對(duì)所有產(chǎn)品 的都是一樣的。檢查員沒(méi)有必要去檢查所有產(chǎn)品的物料系統(tǒng)。對(duì)生產(chǎn)系統(tǒng)也一樣，對(duì)諸如SOP勺使用，組分的管理，設(shè)備的標(biāo)識(shí)，過(guò)程取樣和測(cè)試有一個(gè)通用的要求，這些可 以通過(guò)從不同產(chǎn)品中抽取產(chǎn)品樣本來(lái)進(jìn)行評(píng)估。在每個(gè)系統(tǒng)下，每一種產(chǎn)品可能會(huì)有特 殊的地方，如：在物料系統(tǒng)中，生產(chǎn)中用到的符合USP要求的注射用水的生產(chǎn)。選擇某一系統(tǒng)中具體的方面由帶隊(duì)檢查員決定。任何檢查

10、都沒(méi)有必要覆蓋所有的系統(tǒng)。見(jiàn)第三 局部。完成對(duì)一個(gè)系統(tǒng)的所有檢查可能需要進(jìn)一步探究另一個(gè) /其它系統(tǒng)活動(dòng)的容以充分 證明所得出的發(fā)現(xiàn)。然而，這并不是說(shuō)要對(duì)其它所有的系統(tǒng)進(jìn)行全面檢查。223.對(duì)原料藥及制劑生產(chǎn)的系統(tǒng)性檢查方案對(duì)原料藥及制劑生產(chǎn)審計(jì)的系統(tǒng)性方案由以下方面構(gòu)成：2.2.3.1. 質(zhì)量系統(tǒng)該系統(tǒng)是為了保證全面符合cGMP和部程序及規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)的要求。該系統(tǒng)包括質(zhì)量控 制和其所有的評(píng)審和批準(zhǔn)職責(zé)如，變更控制，返工，批放行，年度評(píng)審報(bào)告，驗(yàn)證方 案和報(bào)告等。它包括對(duì)所有產(chǎn)品失敗的評(píng)估和對(duì)退回和回收制劑的評(píng)估。見(jiàn)CGM規(guī)定，21 CFR 211 分錄 B, E, F, G, I, J, 和 K

11、。2.2.32 廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)該系統(tǒng)包括為藥品生產(chǎn)提供適宜的環(huán)境和資源。它包括：a廠房設(shè)施及其維護(hù)b設(shè)備確認(rèn)安裝和運(yùn)行；設(shè)備校正和預(yù)防性維護(hù)；清潔和清潔方法的驗(yàn)證。性 能確認(rèn)是工藝驗(yàn)證檢查的一局部，它評(píng)估工藝是在該系統(tǒng)圍進(jìn)行；c空調(diào)系統(tǒng)，壓縮空氣，蒸氣和水系統(tǒng)等公用設(shè)施。見(jiàn)CGMP規(guī)定，21 CFR 211分錄B, C,D和J。2.233.物料系統(tǒng)該系統(tǒng)包括對(duì)產(chǎn)品，組分包括水和氣體、容器和封口材料進(jìn)行控制的措施和活動(dòng)。它包括對(duì)計(jì)算機(jī)化的存貨清單控制程序的驗(yàn)證，藥品儲(chǔ)存，銷售管理和記錄。見(jiàn)CGMP規(guī)定，21 CFR 211 分錄 B, E,H 和 J。生產(chǎn)系統(tǒng)該系統(tǒng)包括對(duì)藥品的生產(chǎn)、加工、配

12、制、過(guò)程取樣和測(cè)試、工藝驗(yàn)證等進(jìn)行控制的 措施和活動(dòng)。它還包括建立所批準(zhǔn)的生產(chǎn)程序，和記錄生產(chǎn)程序的執(zhí)行過(guò)程。見(jiàn)CGMP規(guī)定，21 CFR 211分錄B,F和J。2.235.包裝和貼簽系統(tǒng)該系統(tǒng)包括對(duì)藥品包裝和貼簽進(jìn)行控制的措施和活動(dòng)。它包括書面程序，標(biāo)簽的檢測(cè)和使用，標(biāo)簽的儲(chǔ)存和發(fā)放，對(duì)包裝和貼簽操作的控制，對(duì)這些操作的驗(yàn)證。見(jiàn)CGMP規(guī)定，21 CFR 211分錄B,G和J。2236實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)該系統(tǒng)包括對(duì)實(shí)驗(yàn)室操作、檢測(cè)、分析方法的研發(fā)和驗(yàn)證或確認(rèn)、穩(wěn)定性方案等相關(guān)的措施和活動(dòng)。見(jiàn) CGM規(guī)定，21 CFR 211分錄B,I,J和K。這些系統(tǒng)都屬于CGM法規(guī)的各章節(jié)的圍。這樣做是為了按

13、照藥品生產(chǎn)六大系統(tǒng)的 原理將CGMI各章節(jié)組合起來(lái)。在上述某個(gè)系統(tǒng)中涉及到的組織和人員， 包括適當(dāng)確實(shí)認(rèn)和培訓(xùn)，都將作為該系統(tǒng) 運(yùn)作的一局部進(jìn)行評(píng)估。在對(duì)上面各系統(tǒng)的審計(jì)中應(yīng)包括對(duì)按照 CGM要求保持的生產(chǎn)， 控制和銷售記錄的檢查。對(duì)合同廠商的檢查也應(yīng)納入其產(chǎn)品或效勞所涉及的系統(tǒng)一并審 核，包括對(duì)其質(zhì)量系統(tǒng)的審核。在本程序得到執(zhí)行之后，應(yīng)對(duì)所獲得的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行評(píng)審以 根據(jù)需要對(duì)系統(tǒng)的定義或組織結(jié)構(gòu)進(jìn)行調(diào)整。2.3程序管理指導(dǎo)2.3.1. 定義監(jiān)督性檢查2.3.1.1.1 全面檢查全面檢查是一種監(jiān)督性檢查或達(dá)標(biāo)檢查，其目的是對(duì)該企業(yè)執(zhí)行CGMP勺情況提供一次廣泛而深層次的評(píng)估。在沒(méi)有某企業(yè)執(zhí)行 CG

14、MP勺情況資料或資料很少的情況下采 取這種方法如，對(duì)新企業(yè)；或在對(duì)某一企業(yè)執(zhí)行CGM的情況有疑心時(shí)如，某個(gè)企 業(yè)歷史記錄顯示其只在短時(shí)間執(zhí)行 CGM和有反復(fù)。根據(jù)在一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)中存在下述 第五局部所列的情況至少必須檢查了兩個(gè)系統(tǒng)時(shí)，可根據(jù)地區(qū)分局的意見(jiàn)，可將全 面檢查轉(zhuǎn)為簡(jiǎn)略檢查。見(jiàn)第三局部，B.1小節(jié)。在全面檢查的過(guò)程中，質(zhì)量系統(tǒng)的檢查 確認(rèn)可以適當(dāng)?shù)馗采w其他系統(tǒng)。全面檢查通常包括至少四個(gè)系統(tǒng)的檢查，其中一個(gè)必須 是質(zhì)量系統(tǒng)該系統(tǒng)包括年度產(chǎn)品評(píng)審的職責(zé)。2.3.1.1.2 簡(jiǎn)略性檢查簡(jiǎn)略性檢查是一種監(jiān)督性或達(dá)標(biāo)檢查，其目的是對(duì)某企業(yè)執(zhí)行CGM情況的高效評(píng)估。簡(jiǎn)略性檢查會(huì)提供一個(gè)企業(yè)持續(xù)執(zhí)行

15、 CGMP#況的相關(guān)記錄。簡(jiǎn)略性檢查通常用于 某企業(yè)有執(zhí)行CGMP勺良好記錄，沒(méi)有重大的產(chǎn)品召回，或產(chǎn)品失敗或警告事件，或在 最近兩年該企業(yè)藥品生產(chǎn)方面僅有很少的變動(dòng)情況。由全面檢查轉(zhuǎn)變?yōu)楹?jiǎn)略性檢查依賴于在一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)了 第五局部所列的否決項(xiàng)的情況，見(jiàn)第III局部，B.2節(jié)。 簡(jiǎn)略性檢查通常包括至少對(duì)兩個(gè)系統(tǒng)的檢查性審計(jì)，其中一個(gè)系統(tǒng)必須是質(zhì)量系統(tǒng)該 系統(tǒng)包括年度產(chǎn)品評(píng)審的職責(zé))。地區(qū)分局藥品方案管理處應(yīng)確保在后面持續(xù)的簡(jiǎn)略性 檢查中對(duì)系統(tǒng)的選擇是輪換性的。在簡(jiǎn)略性檢查過(guò)程中，質(zhì)量系統(tǒng)的檢查確認(rèn)可以適當(dāng) 地覆蓋其他系統(tǒng)。有些企業(yè)，如合同實(shí)驗(yàn)室，僅參加了藥品生產(chǎn)中有限的一些局部工作。 在

16、這種情況下，對(duì)兩個(gè)系統(tǒng)的檢查可以包含整個(gè)企業(yè)的檢查并可以考慮進(jìn)行全面的檢 查。2.3.1.13 對(duì)系統(tǒng)的選擇對(duì)檢查系統(tǒng)的選擇是由地區(qū)分局辦公室根據(jù)某個(gè)公司特殊的運(yùn)作形式，以前檢查到的圍，符合CGM的歷史，以及地區(qū)分局辦公室決定的其它優(yōu)先順序等因素來(lái)決定。2.3.1.2. 達(dá)標(biāo)檢查達(dá)標(biāo)檢查是在采取了法律行動(dòng)之后為評(píng)估或確認(rèn)糾正措施是否達(dá)標(biāo)的檢查。達(dá)標(biāo)檢查的圍應(yīng)與發(fā)現(xiàn)缺陷并要采取糾正措施的區(qū)域有關(guān)。另外，該圍應(yīng)包括糾正措施采取后 能對(duì)某公司達(dá)標(biāo)的整體情況做出判定的那些系統(tǒng)。在前一次檢查發(fā)現(xiàn)違背CGMP勺情況后，該公司應(yīng)該把其所有的運(yùn)作納入糾正行動(dòng)方案，而不是僅僅糾正FDA-483所列的那些容。特別

17、是發(fā)現(xiàn)違背CGM情況后，達(dá)標(biāo)檢查就應(yīng)采用全面檢查方式。達(dá)標(biāo)檢查包括目標(biāo)性檢查。目標(biāo)性檢查是為了檢查某些已引起了 FDA關(guān)注的特殊問(wèn) 題而采取的達(dá)標(biāo)檢查。這些問(wèn)題可由現(xiàn)場(chǎng)預(yù)警報(bào)告 (FARs)，企業(yè)投訴，召回，產(chǎn)品欠缺 等反映出來(lái)。也可以把這些容納入其它達(dá)標(biāo)程序，然而，每一次 GMP查圍的增加要按 照本程序先行報(bào)告。隨著需求的增加目標(biāo)性檢查也可以納入本程序中。2.3.1.3. 受控狀態(tài)如某一企業(yè)的條件和運(yùn)行狀態(tài)能保證符合美國(guó)藥品食品化裝品法案501(a )(2) (B)的要求和符合CGMP中與其系統(tǒng)相關(guān)的要求，就可以認(rèn)為該企業(yè)的運(yùn)行處于 受控狀態(tài)。 處于受控狀態(tài)的企業(yè)生產(chǎn)出的藥品，其質(zhì)量，含量，

18、性狀和純度就有足夠程度的保證。如果任一個(gè)系統(tǒng)失控那么該企業(yè)整體就處于失控狀態(tài)。如果由哪個(gè)/哪些系統(tǒng)生產(chǎn)出來(lái)的產(chǎn)品的質(zhì)量，含量，性狀和純度不能得到足夠程度的保證，那么該系統(tǒng)就處于失控狀 態(tài)。書面記錄的CGM缺陷為判定一個(gè)企業(yè)的運(yùn)行處于失控狀態(tài)提供了證據(jù)。見(jiàn)第V部分。檢查中發(fā)現(xiàn)某系統(tǒng)/企業(yè)處于失控狀態(tài)是決定采取法律/政策性達(dá)標(biāo)行動(dòng)的根底。2.3.1.4. 藥品工藝藥品工藝是制備藥品的一系列相互關(guān)聯(lián)的行為。藥品工藝中主要的運(yùn)作行為和步驟 可能包括混合，制粒，裝囊、壓片，化學(xué)合成，發(fā)酵，無(wú)菌灌裝，滅菌，包裝，貼簽， 檢測(cè)等。2.3.1.5. 藥品生產(chǎn)檢查231.5.1. 藥品生產(chǎn)檢查 是為了對(duì)工廠進(jìn)行

19、的判定其生產(chǎn)是否處于受控狀態(tài)的檢 查，檢查容是對(duì)包括質(zhì)量系統(tǒng)在的兩個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)的評(píng)估。2.3.1.5.2. 檢查方案現(xiàn)場(chǎng)檢查辦公室負(fù)責(zé)進(jìn)行藥品生產(chǎn)檢查并保持檢查文件或其它監(jiān)督系統(tǒng)，以確保能對(duì)每個(gè)藥品企業(yè)每?jī)赡甓际艿綑z查。地區(qū)辦公室負(fù)責(zé)決定對(duì)每個(gè)企業(yè)的檢查圍深度。CGMP僉查圍及深度應(yīng)能足夠評(píng)估每個(gè)企業(yè)符合CGM的狀況。檢查的頻次和深度也可以根據(jù)法律規(guī)定、 該企業(yè)達(dá)標(biāo)歷史紀(jì)錄、所采用的技術(shù)、產(chǎn) 品的特性等決定。當(dāng)檢查某一系統(tǒng)時(shí)，該檢查應(yīng)適用于該系統(tǒng)的所有產(chǎn)品。檢查員應(yīng)選 擇適宜數(shù)量和種類的產(chǎn)品來(lái)完成對(duì)該系統(tǒng)各個(gè)方面的檢查。對(duì)產(chǎn)品的選擇應(yīng)具有代表 性，應(yīng)能反映出該企業(yè)的生產(chǎn)符合 CGM要求的總體能

20、力。審閱新藥申請(qǐng)/仿制藥申請(qǐng)文件有助于在不同系統(tǒng)中選擇出要檢查到的關(guān)鍵的藥品 工藝過(guò)程。關(guān)鍵的藥品工藝過(guò)程是那些廣泛應(yīng)用到該企業(yè)的所有體系的和/或在每一步中均存在獨(dú)特或難以操作步驟的過(guò)程。具有特殊生產(chǎn)特性的產(chǎn)品，如：低劑量產(chǎn)品，治 療圍窄的產(chǎn)品，復(fù)方制劑，控釋制劑等；和新藥申請(qǐng)批準(zhǔn)后所生產(chǎn)的新產(chǎn)品，應(yīng)該在進(jìn) 行產(chǎn)品選擇時(shí)被優(yōu)先考慮到。當(dāng)所涉及到的制劑沒(méi)有受到主要的系統(tǒng)性影響或是像爐甘石擦劑或OTC類有治療作用的香波等沒(méi)有劑量限制的產(chǎn)品時(shí)，某些類型的CGMP偏差對(duì)健康重要性影響可能較低。這些產(chǎn)品在檢查中可以優(yōu)先考慮。這類檢查可以在進(jìn)行其它達(dá)標(biāo)程序檢查或其它檢查時(shí)進(jìn)行。2.3.1.5.3. 文件應(yīng)

21、將檢查發(fā)現(xiàn)作為更新記載各企業(yè)概況/判定產(chǎn)品的現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告(EIR)的根底。 正常情況下，按照本系統(tǒng)檢查法進(jìn)行的檢查應(yīng)促使所有產(chǎn)品的文件容得到更新。第三局部檢查3.1檢查活動(dòng)3.1.1. 總貝 U? CGMP (21 CFR 210 and 211)用于評(píng)估制劑的生產(chǎn)過(guò)程。? 區(qū)域行動(dòng)辦公室發(fā)布的檢查指南，用于解決在檢查各類生產(chǎn)系統(tǒng)中遇到的技術(shù) 問(wèn)題。檢查員應(yīng)按照本達(dá)標(biāo)程序中第II局部中的“策略局部進(jìn)行檢查工作?？紤]到藥品生產(chǎn)企業(yè)的大小和規(guī)模不同，生產(chǎn)系統(tǒng)的復(fù)雜程度不一樣，因此對(duì)每一個(gè)企業(yè)的檢查 均應(yīng)進(jìn)行仔細(xì)方案。例如，對(duì)某一些企業(yè)在進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)域之前對(duì)質(zhì)量系統(tǒng)進(jìn)行徹底的檢 查是適宜的；而對(duì)另一個(gè)

22、企業(yè)，對(duì)質(zhì)量系統(tǒng)的評(píng)估應(yīng)與另一個(gè)系統(tǒng)的檢查同步進(jìn)行。現(xiàn) 狀的復(fù)雜性和多樣性要求檢查方法具有可伸縮性；一方面既要準(zhǔn)許檢查員可以選擇檢查 重點(diǎn)及對(duì)某個(gè)企業(yè)適宜的檢查深度，另一方面也要統(tǒng)一指導(dǎo)工作行為及要求，按統(tǒng)一的 架構(gòu)報(bào)告檢查情況以保證能提供同一水平的CGM祈估結(jié)果。而且，這種檢查方法也能提供對(duì)檢查結(jié)果的快速溝通和評(píng)估。檢查發(fā)現(xiàn)中記載的CGM缺陷應(yīng)與必要的條件相聯(lián)系。制劑生產(chǎn)屬于 CGM規(guī)定疇， 而且在達(dá)標(biāo)政策指南中、先前的案例中均有詳述。CGM規(guī)定適用于生產(chǎn)處方藥，OTC產(chǎn)品，經(jīng)批準(zhǔn)的產(chǎn)品和不需批準(zhǔn)的產(chǎn)品，也包括 臨床試驗(yàn)使用的藥品。CGM規(guī)那么不直接管束到原料藥的生產(chǎn)；這些規(guī)那么不應(yīng)被用作判

23、定原料藥生產(chǎn)中的缺 陷依據(jù)，但它們對(duì)原料藥的生產(chǎn)中實(shí)施 CGM起著指導(dǎo)作用。FDA指南性文件不產(chǎn)生強(qiáng)制要求。它們只是提供能夠符合要求的方法例。指南性文 件不應(yīng)被用作對(duì)檢查發(fā)現(xiàn)的解釋。 這些解釋應(yīng)來(lái)自于CGMP現(xiàn)行的對(duì)FDA官員的檢查指 南和指南性行業(yè)文件提供了對(duì)各種要求的解釋，這些將有助于用來(lái)評(píng)估各CGMP系統(tǒng)的適宜性。收載于檢查操作手冊(cè)(IOM)中的現(xiàn)場(chǎng)檢查的FDA-483應(yīng)該是明確的和只包含重要的 工程。就本程序而言，檢查發(fā)現(xiàn)應(yīng)按照本程序中所規(guī)定的按系統(tǒng)按各自的標(biāo)題來(lái)組織。 每系統(tǒng)應(yīng)按照重要程度的順序排列檢查發(fā)現(xiàn)。當(dāng)有重復(fù)的或相似的發(fā)現(xiàn)存在時(shí)，應(yīng)將它 們歸納成一個(gè)發(fā)現(xiàn)。有些問(wèn)題是多個(gè)系統(tǒng)中

24、共有的(如，組織和人員資格的適宜情況和 培訓(xùn)情況)。在這種情況下，可把這類問(wèn)題納入FDA-483和EIR中所報(bào)告的第一個(gè)系統(tǒng)。 這樣就可以適應(yīng)每個(gè)FDA-483只能引用一次Turbo EIR構(gòu)架的要求。應(yīng)防止使用非實(shí)質(zhì) 性的結(jié)論。在沒(méi)有說(shuō)明為什么和如何的情況下不要使用“不充分(inadequate )這個(gè)詞。參見(jiàn)IOM,第5章，第512節(jié)中的規(guī)定和?現(xiàn)場(chǎng)管理指導(dǎo) 120 Field Management Directive 120?以獲得對(duì)檢查發(fā)現(xiàn)容的進(jìn)一步指導(dǎo)。一些專門性的檢查指南會(huì)作為本 程序的附件提供，也會(huì)根據(jù)檢查和指定工作的實(shí)際要求提供。3.1.2. 檢查方法本程序提供了兩種監(jiān)督檢查選

25、擇，簡(jiǎn)略性檢查和全面性檢查。見(jiàn)本程序中第II部分檢查選項(xiàng)中的定義。3.121.全面性檢查的選擇全面檢查包括第II局部策略 所列的至少4個(gè)系統(tǒng)，其中一個(gè)必須是質(zhì)量系統(tǒng)。a. FDA對(duì)一個(gè)企業(yè)進(jìn)行初次檢查時(shí)應(yīng)選擇全面檢查。在地區(qū)分局同意的情況下，全面檢查也可以轉(zhuǎn)變?yōu)楹?jiǎn)略性檢查，這取決于在一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)中有第 V局部所列的否決性發(fā)現(xiàn)至少已檢查了兩個(gè)系統(tǒng)。b. 當(dāng)某企業(yè)存在一時(shí)合格一時(shí)又不合格的波動(dòng)時(shí)應(yīng)選擇全面檢查。為了判定企業(yè)是否符合這一標(biāo)準(zhǔn)，地區(qū)分局應(yīng)利用其所支配的信息，如，檢查結(jié)果，樣品分析結(jié)果， 用戶投訴，DQRS艮告，召回等；以及由此產(chǎn)生的檢查活動(dòng)或以往的檢查結(jié)果。在地區(qū)分 局同意的情況下，

26、全面檢查也可以轉(zhuǎn)變?yōu)楹?jiǎn)略性檢查，這要取決于在一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)中有第V局部所列的否決性發(fā)現(xiàn)至少已檢查了倆個(gè)系統(tǒng)。c. 通過(guò)將現(xiàn)在運(yùn)作情況與以前檢查的 EIR作比擬就能評(píng)估是否發(fā)生了重要的變更。 下面這些是確定實(shí)行全面檢查的典型變更。1在生產(chǎn)工藝或生產(chǎn)線變更中出現(xiàn)了新的潛在的交叉污染。2運(yùn)用了新技術(shù)，新設(shè)備或新設(shè)施。d. 根據(jù)地區(qū)分局的判斷也可以在日常監(jiān)督的根底上采取全面性檢查。e. 全面性檢查應(yīng)符合兩年一度檢查的要求。f. 在警告信發(fā)出或其它重要的執(zhí)法行動(dòng)之后也應(yīng)該采取全面性檢查。3.1.2.2. 簡(jiǎn)略性檢查的選擇簡(jiǎn)略性檢查通常應(yīng)包括對(duì)至少兩個(gè)系統(tǒng)的檢查審計(jì)，其中一個(gè)必須是質(zhì)量系統(tǒng)。在 簡(jiǎn)略性檢查

27、過(guò)程中，對(duì)質(zhì)量系統(tǒng)活動(dòng)確實(shí)認(rèn)可能需要牽涉到其它系統(tǒng)一些特定的圍。a. 這一選擇包括為保持對(duì)該企業(yè)全部活動(dòng)的監(jiān)督而對(duì)該生產(chǎn)單位的檢查，以及為該企業(yè)提供保持和改良執(zhí)行 GMP勺水平提供輸入以確保產(chǎn)品質(zhì)量。b. 在地區(qū)分局同意的情況下，一次全面性檢查也可能變成簡(jiǎn)略性檢查，這基于在一 個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)了第V局部所列的否決項(xiàng)的情況至少已完成兩個(gè)系統(tǒng)的檢查。c. 簡(jiǎn)略性檢查對(duì)常規(guī)性檢查來(lái)說(shuō)是適宜的，且應(yīng)能夠滿足兩年一次的檢查要求。綜合性檢查圍每?jī)赡赀M(jìn)行一次全面檢查是不可預(yù)期的。全面檢查可以在最短的時(shí)間間隔進(jìn)行。地 區(qū)分局應(yīng)考慮每次簡(jiǎn)略性檢查的覆蓋圍，以便選擇不同的系統(tǒng)以對(duì)該企業(yè)全面生產(chǎn)活動(dòng) 提供綜合性信

28、息。3.1.3. 系統(tǒng)性檢查圍質(zhì)量系統(tǒng)對(duì)質(zhì)量系統(tǒng)的評(píng)估分為兩個(gè)階段。第一個(gè)階段是評(píng)估質(zhì)量控制部門是否履行了評(píng)審和批準(zhǔn)與生產(chǎn)、質(zhì)量、質(zhì)量控制， 和質(zhì)量保證相關(guān)程序的職責(zé)，以確保這些程序適宜于預(yù)期的用途。這也包括相關(guān)的記錄 保持系統(tǒng)。第二個(gè)階段 是評(píng)估所收集到的數(shù)據(jù)以確定質(zhì)量問(wèn)題并可以與其它主要系統(tǒng)聯(lián)系起 來(lái)共同作為檢查圍。對(duì)下面每一個(gè)方面而言，該企業(yè)應(yīng)該有書面并經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)的程序和由其產(chǎn)生的文件。要盡可能通過(guò)隨時(shí)隨地的觀察來(lái)評(píng)估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書面程序。這些觀察并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括原料和中間產(chǎn)品。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存 在的缺陷，而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，

29、這就為擴(kuò)展檢查圍提供了理由。 這一系統(tǒng)的所有方面均應(yīng)覆蓋到，覆蓋的深度與發(fā)現(xiàn)問(wèn)題的不同有關(guān)。產(chǎn)品評(píng)審：至少每年一次；產(chǎn)品評(píng)審應(yīng)包括以下容；? 對(duì)每一產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，評(píng)審批次應(yīng)是所生產(chǎn)批次的代表。? 質(zhì)量趨勢(shì)分析根據(jù)21 CFR 211.180e要求b. 顧客投訴評(píng)審質(zhì)量及藥學(xué)方面：記錄；評(píng)估；及時(shí)的調(diào)查；包括適宜時(shí)采取 的糾正措施。c. 與生產(chǎn)和檢測(cè)有關(guān)的偏差和失敗檢查：記錄；評(píng)估；及時(shí)的調(diào)查；包括適宜時(shí)采 取糾正措施。d. 變更控制：記錄；評(píng)估；批準(zhǔn)；再驗(yàn)證需求的評(píng)估。e. 產(chǎn)品改良方案：對(duì)已上市產(chǎn)品f. 返工/重新加工：評(píng)估，審核和批準(zhǔn)；對(duì)驗(yàn)證和穩(wěn)定性的影響。g. 退貨/回收：評(píng)估；在理由充分時(shí)

30、擴(kuò)大檢查；處理。h. 不合格品：在理由充分時(shí)擴(kuò)大檢查；適宜時(shí)采取糾正措施。i. 穩(wěn)定性失?。涸诶碛沙浞謺r(shí)擴(kuò)大檢查；預(yù)警評(píng)估；處理。j. 待檢產(chǎn)品k. 驗(yàn)證：所需要的驗(yàn)證狀態(tài)/再驗(yàn)證如，計(jì)算機(jī)，生產(chǎn)工藝，檢驗(yàn)方法。l. 培訓(xùn)/質(zhì)量控制部門員工資格確認(rèn)廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)對(duì)下面每一個(gè)方面而言，該企業(yè)應(yīng)該有書面并經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)的程序和由其產(chǎn)生的文件。要盡可能通過(guò)隨時(shí)隨地的觀察、評(píng)估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書面程序。這些觀察并不 僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括原料和中間產(chǎn)品。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存 在的缺陷而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴(kuò)展檢查圍提供了理由。 當(dāng)該系統(tǒng)被選為質(zhì)量系統(tǒng)檢查圍

31、的補(bǔ)充時(shí)，下面所列的所有方面均應(yīng)覆蓋到，當(dāng)然，依 據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)該圍的深度可以不同。3.1.321. 廠房設(shè)施a. 清潔和維護(hù)b. 廠房設(shè)施布局圖和防止交叉污染的空氣處理系統(tǒng)如，青霉素，B酰胺類，類固 醇類，激素類，細(xì)胞毒素類等c. 生產(chǎn)中防止污染和混淆的特殊區(qū)域。d. 通用的空氣處理系統(tǒng)e. 對(duì)建筑物實(shí)施改變的控制系統(tǒng)f. 照明，飲用水，洗浴和衛(wèi)生設(shè)施，下水道和廢物處理g. 建筑物消毒，滅鼠劑，殺菌劑，殺蟲劑，清潔和消毒劑的使用。3.1.3.2.2. 設(shè)備a. 設(shè)備的安裝和運(yùn)行確認(rèn)b. 設(shè)備設(shè)計(jì)，容量，位置的適宜性。c. 設(shè)備外表不應(yīng)有反響性，釋放性，或吸附性。d. 設(shè)備運(yùn)行所需物質(zhì)的適當(dāng)使用潤(rùn)

32、滑油，冷凍劑，冷卻劑等，接觸產(chǎn)品/容器/等。e. 清潔程序和清潔驗(yàn)證。f. 采取控制措施以防止污染，特別是防止任何殺蟲劑或任何毒性物質(zhì)， 或其他藥物/ 非藥用化合物的污染。g. 諸如冰箱和冷庫(kù)等儲(chǔ)藏設(shè)備確實(shí)認(rèn)，校正和維護(hù)，以保證標(biāo)準(zhǔn)品，原料，試劑等，儲(chǔ)存在正確的溫度。h. 設(shè)備確認(rèn)，校正和維護(hù)，包括計(jì)算機(jī)確認(rèn) /驗(yàn)證和平安。i. 設(shè)備變更控制系統(tǒng)。j. 設(shè)備標(biāo)識(shí)的實(shí)行k. 任何非預(yù)期性偏差的文件性調(diào)查物料系統(tǒng)對(duì)下面每一個(gè)方面而言，該企業(yè)應(yīng)該有書面并經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)的程序和由其產(chǎn)生的文件。要盡可能通過(guò)隨時(shí)隨地的觀察來(lái)評(píng)估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書面程序。這些觀察并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括原料和中間產(chǎn)品

33、。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存在的缺陷而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴(kuò)展檢查圍提供了理由。 當(dāng)該系統(tǒng)被選為質(zhì)量系統(tǒng)檢查圍的補(bǔ)充時(shí)，下面所列的所有方面均應(yīng)覆蓋到，當(dāng)然，依 據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)該圍的深度可以不同。a. 人員培訓(xùn)/資格確認(rèn)b. 原料、容器、圭寸口材料的標(biāo)識(shí)c. 原料、容器、封口材料的庫(kù)存帳目d. 儲(chǔ)藏條件e. 在經(jīng)測(cè)試或檢查和準(zhǔn)予放行之前儲(chǔ)存于待檢狀態(tài)f. 取樣的代表性，取樣后用適宜的方法進(jìn)行的檢測(cè)或檢查g. 每種原料的每一批至少進(jìn)行一個(gè)專屬性鑒別試驗(yàn)。h. 每一批容器和封口材料進(jìn)行一項(xiàng)視覺(jué)鑒別i. 對(duì)供給商出據(jù)的原料、容器、封口材料的測(cè)試結(jié)果進(jìn)行測(cè)試和驗(yàn)證。j. 對(duì)不

34、符合接受標(biāo)準(zhǔn)的任何原料、容器、封口材料予以拒收。全面檢查該企業(yè)對(duì)原 料來(lái)源確實(shí)認(rèn)程序。k. 對(duì)原料、容器、封口材料進(jìn)行適宜的再測(cè)試 /再檢查。l. 原料、容器、封口材料的先進(jìn)先出。m. 被拒絕物料的隔離n. 水和工藝用氣的供給，設(shè)計(jì)，維護(hù)，驗(yàn)證和運(yùn)行。o. 容器和封口材料不應(yīng)釋放出物質(zhì)，與藥品反響，吸附藥品。p. 物料處理操作中的變更控制系統(tǒng)q. 計(jì)算機(jī)化或自動(dòng)化工藝確實(shí)認(rèn)/驗(yàn)證和平安保障r. 制劑的逐批銷售記錄s. 任何非預(yù)期偏差的文件性檢查生產(chǎn)系統(tǒng)對(duì)下面每一個(gè)方面而言，該企業(yè)應(yīng)該有書面并經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)的程序和由其產(chǎn)生的文件。要盡可能通過(guò)隨時(shí)隨地的觀察來(lái)評(píng)估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書面程序。這些觀察

35、并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括原料和中間產(chǎn)品。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存 在的缺陷而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴(kuò)展檢查圍提供了理由。 當(dāng)該系統(tǒng)被選為質(zhì)量系統(tǒng)檢查圍的補(bǔ)充時(shí)，下面所列的所有方面均應(yīng)覆蓋到，當(dāng)然，依 據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)該圍的深度可以不同。a. 人員培訓(xùn)/資格確認(rèn)b. 生產(chǎn)工藝的變更控制系統(tǒng)c. 適宜的投料的程序與規(guī)d. 按100%含量配制/生產(chǎn)e. 設(shè)備標(biāo)有容物，和生產(chǎn)階段和/或狀態(tài)標(biāo)識(shí)。f. 容器和封口材料清潔/滅菌/去熱原效果的驗(yàn)證和確認(rèn)g. 計(jì)算和記錄實(shí)際產(chǎn)量，實(shí)際產(chǎn)量與理論產(chǎn)量的百分比值h. 及時(shí)完成批生產(chǎn)記錄的填寫i為每一生產(chǎn)階段的完成，確立時(shí)間限制j.

36、過(guò)程控制的實(shí)施和記錄，測(cè)試和檢查如， pH值，混合充分性，重量偏差，澄 清度k.過(guò)程質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一致性和理由l. 防止非無(wú)菌制劑受到致病菌污染m. 遵守預(yù)處理程序如，設(shè)定，清場(chǎng)等n. 設(shè)備清潔和使用日志o. 主生產(chǎn)記錄p. 批生產(chǎn)記錄q. 工藝驗(yàn)證，包括計(jì)算機(jī)化或自動(dòng)化工藝的驗(yàn)證和平安性r. 變更控制；再驗(yàn)證需求的評(píng)估s. 任何非預(yù)期偏差的文件性檢查包裝和貼簽系統(tǒng)對(duì)下面每一個(gè)方面而言，該企業(yè)應(yīng)該有書面并經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)的程序和由其產(chǎn)生的文件。要盡可能通過(guò)隨時(shí)隨地的觀察來(lái)評(píng)估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書面程序。這些觀察并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括原料和過(guò)程物質(zhì)。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)

37、存 在的缺陷而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴(kuò)展檢查圍提供了理由。 當(dāng)該系統(tǒng)被選為質(zhì)量系統(tǒng)檢查圍的補(bǔ)充時(shí)，下面所列的所有方面均應(yīng)覆蓋到，當(dāng)然，依 據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)該圍的深度可以不同。a. 人員培訓(xùn)/資格確認(rèn)b. 包裝和貼簽材料的接收c. 包裝和貼簽操作變更的控制系統(tǒng)d. 標(biāo)簽的儲(chǔ)存和貼簽，包括發(fā)放的貼簽和退回的貼簽。e. 不同產(chǎn)品間，大小、形狀和顏色相似標(biāo)簽的控制f. 對(duì)用于直接接觸產(chǎn)品的外觀相似容器的切割式標(biāo)簽，應(yīng)采用100%電子或視覺(jué)確認(rèn)系統(tǒng)予以監(jiān)測(cè)或使用非專用生產(chǎn)線。h. 不使用多聯(lián)印刷標(biāo)簽，除非其尺寸，形狀或顏色有明顯區(qū)別i. 對(duì)暫沒(méi)有貼簽，但已裝有藥品的，在以后采用復(fù)合專用標(biāo)

38、簽的容器管理j. 包裝記錄應(yīng)包括所使用標(biāo)簽的樣。k. 對(duì)標(biāo)簽的發(fā)放，所發(fā)放標(biāo)簽的檢查和已使用的標(biāo)簽的物料平衡的管理。l. 貼簽后產(chǎn)品的檢查m. 對(duì)購(gòu)進(jìn)的標(biāo)簽適當(dāng)?shù)臋z查按樣稿審核n. 批號(hào)的使用，對(duì)剩余的已打有批號(hào)/控制號(hào)標(biāo)簽的銷毀。o. 在不同貼簽和包裝線之間有物理/空間隔離p. 對(duì)與生產(chǎn)線相關(guān)的打印裝置的監(jiān)管q. 生產(chǎn)線清場(chǎng)，檢查和記錄r. 標(biāo)簽上應(yīng)有適宜的有效期s. 符合包裝的防非法開(kāi)啟要求見(jiàn) 21CFR 211.132和 Complianee Policy Guide,7132a.17t. 包裝和貼簽操作的驗(yàn)證，包括計(jì)算機(jī)化流程的驗(yàn)證和平安性確認(rèn)。u. 任何非預(yù)期偏差的文件性檢查實(shí)驗(yàn)室控

39、制系統(tǒng)對(duì)下面每一個(gè)方面而言，該企業(yè)應(yīng)該有書面并經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)的程序和由其產(chǎn)生的文件。要盡可能通過(guò)隨時(shí)隨地的觀察來(lái)評(píng)估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書面程序。這些觀察并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括原料和過(guò)程物質(zhì)。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存 在的缺陷而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴(kuò)展檢查圍提供了理由。 當(dāng)該系統(tǒng)被選為質(zhì)量系統(tǒng)檢查圍的補(bǔ)充時(shí)，下面所列的所有方面均應(yīng)覆蓋到，當(dāng)然，依 據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)該圍的深度可以不同。a. 人員培訓(xùn)/資格確認(rèn)b. 有足夠的人員從事實(shí)驗(yàn)室操作e.有足夠的實(shí)驗(yàn)設(shè)施設(shè)備d. 分析儀器和設(shè)備的校正和維護(hù)方案e. 計(jì)算機(jī)化或自動(dòng)化過(guò)程的驗(yàn)證和平安性確認(rèn)f. 對(duì)照品；來(lái)源；純

40、度和含量，進(jìn)行測(cè)試以確保與現(xiàn)行的法定對(duì)照品等效。g. 色譜系統(tǒng)的系統(tǒng)適應(yīng)性檢查如,GC or HPLCh. 規(guī)格，標(biāo)準(zhǔn)，和抽取具有代表性樣品的方法i. 遵守書面的分析方法j. 分析方法的驗(yàn)證k. 試驗(yàn)操作變更控制系統(tǒng)l. 對(duì)樣品進(jìn)行所要求工程的測(cè)試m. 任何非預(yù)期偏差的文件性檢查n. 所有測(cè)試的完整性測(cè)試記錄并對(duì)測(cè)試結(jié)果進(jìn)行總結(jié)o. 原始數(shù)據(jù)的質(zhì)量和保存如，色譜圖和光譜圖；p. 原始數(shù)據(jù)與結(jié)果的關(guān)系；未使用的數(shù)據(jù)的保存；q. 遵守適宜的OOS?序，包括及時(shí)完成檢查r. 適宜的留樣；留樣檢查記錄s. 穩(wěn)定性測(cè)試方案，包括穩(wěn)定性測(cè)試方法的是否適合。3.1.4. 取樣有缺陷的樣品是說(shuō)明在執(zhí)行 GMP

41、J面存在嚴(yán)重的問(wèn)題的有力證據(jù)。在已發(fā)現(xiàn)管理缺 陷的單位，樣品實(shí)物是GM臉查的一個(gè)不可分割的局部。應(yīng)把樣品實(shí)物與所發(fā)現(xiàn)的管理 缺陷相聯(lián)系。可以考慮就應(yīng)取的樣品中間體或終產(chǎn)品數(shù)量和類型向你的支持實(shí)驗(yàn)室 咨詢。當(dāng)留樣記錄顯示其缺陷較樣品實(shí)物所反映缺陷輕時(shí)，可以呈交留樣記錄。地區(qū)分 局可以選擇抽取樣品實(shí)物，但不對(duì)其進(jìn)行分析，或者抽取留樣記錄以證明存在的GMP缺陷。不必采取分析樣品實(shí)物的方法來(lái)證明存在的CGM缺陷。如在管理缺陷的狀態(tài)下生產(chǎn)了大批的產(chǎn)品，如果這些產(chǎn)品具有重要的治療價(jià)值，毒 性圍狹窄，或劑量很低，要抽取產(chǎn)品的樣品實(shí)物和/或留樣記錄。只有當(dāng)出現(xiàn)很嚴(yán)重的CGM缺陷時(shí)才抽取治療價(jià)值很低的產(chǎn)品的樣品

42、。3.1.5. 檢查組組成如果能提供所需的專門技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)的話，鼓勵(lì)由來(lái)自地區(qū)分局，其他地區(qū)分局或總 部的專家組成一個(gè)檢查組。如果需要技術(shù)支持的話，可以接洽現(xiàn)場(chǎng)檢查處/地區(qū)行動(dòng)辦公室ORO。我們也鼓勵(lì)一名分析方面的專家化學(xué)家或生物學(xué)家參加檢查組，特別 是當(dāng)實(shí)驗(yàn)室方面的容繁多和復(fù)雜時(shí)。請(qǐng)與藥品支持實(shí)驗(yàn)室或地區(qū)行動(dòng)辦公室ORO/現(xiàn)場(chǎng)科學(xué)處接洽。3.1.6. 報(bào)告在報(bào)告檢查發(fā)現(xiàn)方面，檢查員應(yīng)把IOM的590節(jié)作為這方面的指南。應(yīng)在發(fā)現(xiàn)總結(jié) 中標(biāo)識(shí)出所牽涉的系統(tǒng)。在報(bào)告應(yīng)標(biāo)識(shí)并解釋選擇所選檢查類別的理由。應(yīng)在分系統(tǒng)的 每一獨(dú)立標(biāo)題下報(bào)告和討論所有的不良發(fā)現(xiàn)。如需要應(yīng)增加額外的信息，如上次檢查以 來(lái)所發(fā)生

43、的所有重大變更。如需要報(bào)告特殊的，專門性的信息，應(yīng)按獨(dú)立的補(bǔ)充材料形式/附件形式準(zhǔn)備。第四局部一分析4.1. 應(yīng)根據(jù)檢查中所發(fā)現(xiàn)的缺陷，對(duì)樣品進(jìn)行測(cè)試確定其是否符合標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)采用法 定方法進(jìn)行檢查分析，如沒(méi)有法定方法，應(yīng)使用其它經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的方法。4.2. 可以通過(guò)第二種方法確定交叉污染的存在。色譜方法，如MS,NMR,UV-Visible, IR為首選。所選用的第二種確認(rèn)方法應(yīng)與第二種分析方法機(jī)理不同即，離子對(duì) vs常 規(guī)的反相HPLC4.3. 對(duì)溶解速度的分析核對(duì)應(yīng)由另一溶解度測(cè)試實(shí)驗(yàn)室完成。4.4. 無(wú)菌測(cè)試方法應(yīng)基于現(xiàn)行版本的 USP和無(wú)菌分析手冊(cè)。其他微生物測(cè)試應(yīng)基于 USP適宜的章節(jié)和微

44、生物分析手冊(cè)BAM第五局部-法律性/行政性策略如檢查發(fā)現(xiàn)一個(gè)企業(yè)運(yùn)行處于非受控狀態(tài)，那么可以此作為依據(jù)采取適宜的告誡，行 政和/或法律行動(dòng)。當(dāng)該企業(yè)的管理層在一個(gè)適宜的時(shí)間限度不能或不愿意提供適當(dāng)?shù)募m正措施時(shí)，就應(yīng)建議采取與所遇到的情況相適應(yīng)的法律行動(dòng)。當(dāng)決定采取那一種行動(dòng)時(shí)，最初的決定取絕于問(wèn)題的嚴(yán)重程度和能最有效的保護(hù)消 費(fèi)者為出發(fā)點(diǎn)。應(yīng)遵守執(zhí)法程序指南中的明確規(guī)定。對(duì)檢查報(bào)告的簽注，應(yīng)指出已米取了什么行動(dòng)或?qū)⒁兹∈裁葱袆?dòng)和何時(shí)米取。在 檢查/審計(jì)中所記錄的所有缺陷，均應(yīng)注明該企業(yè)的糾正措施，包括已完成的或已方案 的，這些已在檢查結(jié)束后與管理層討論時(shí)已確定。地區(qū)分局應(yīng)監(jiān)督和管理國(guó)企業(yè)所采

45、取的任何糾正方法。所采取的方法可以從停止生產(chǎn)，召回產(chǎn)品，采取測(cè)試方法，至V立即整改等。根據(jù)要求CDER/DMPQ/CMGB/HFD-都可以為地區(qū)分局提供幫助。所有記錄某企業(yè)一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)處于非受控狀態(tài)的檢查報(bào)告應(yīng)按照OAI分類。地區(qū)分局官員可以按照?執(zhí)法程序指南 RPM,第4章發(fā)出警告信，以警告違規(guī)企業(yè)，要求其 自覺(jué)采取糾正措施，并準(zhǔn)備采取正式的執(zhí)法行動(dòng)。依據(jù)監(jiān)督檢查而不是針對(duì)性檢查而發(fā)出的警告信或采取的執(zhí)法行動(dòng)應(yīng)導(dǎo)致對(duì)該 企業(yè)所有產(chǎn)品原先的檢查結(jié)論無(wú)效。而且，檢查發(fā)現(xiàn)應(yīng)作為更新FACTS容的根底。FDA實(shí)驗(yàn)室中能夠顯示沒(méi)有正確或沒(méi)有有效實(shí)施CGMP勺測(cè)試結(jié)果是支持執(zhí)法行動(dòng)的有力證據(jù)。這些證據(jù)

46、應(yīng)被當(dāng)成檢查的成果和所發(fā)現(xiàn)缺陷的依據(jù)。然而，缺少明顯不符 合規(guī)定的樣品實(shí)物并不阻礙采取執(zhí)法和/或行政行動(dòng)，假設(shè)對(duì)CGM缺陷已做了詳細(xì)的記 錄的話。另外，樣品實(shí)物符合標(biāo)準(zhǔn)也并不構(gòu)成根據(jù)CGMP面的指控繼續(xù)采取行動(dòng)的障礙。所檢查的系統(tǒng)說(shuō)明有嚴(yán)重的缺陷和/或缺陷的趨勢(shì)的證據(jù)足夠說(shuō)明該系統(tǒng)的失控， 并也可以促使地區(qū)分局考慮發(fā)出警告信或其它執(zhí)法行動(dòng)。當(dāng)考慮采取何種行動(dòng)時(shí)，初始 決定應(yīng)基于問(wèn)題的嚴(yán)重程度和/或問(wèn)題的發(fā)生頻率。舉例如下：5.1質(zhì)量系統(tǒng)1沒(méi)有審核/批準(zhǔn)程序2沒(méi)有按要求記錄所完成的操作3沒(méi)有審核文件4沒(méi)有調(diào)查和處理偏差/失敗/投訴5沒(méi)有評(píng)估其它系統(tǒng)以確保符合 GMP和SOPs。5.2廠房設(shè)施和設(shè)

47、備1受到污物，包括致病菌，毒性化合物或其它藥用化合物污染；或有明顯的污染可 能，有明顯的污染途徑，諸如空氣傳播或通過(guò)不清潔的設(shè)備。2對(duì)非專用設(shè)備沒(méi)有進(jìn)行清潔程序驗(yàn)證。對(duì)專用設(shè)備缺少說(shuō)明清潔效果的證據(jù)。3沒(méi)有對(duì)偏差進(jìn)行調(diào)查的文件記錄。4沒(méi)有建立和遵守設(shè)備變更控制系統(tǒng)5沒(méi)有對(duì)設(shè)備，包括計(jì)算機(jī)，進(jìn)行確認(rèn)5.3物料系統(tǒng)1銷售或放行使用了不符合既定標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品或物料2沒(méi)有對(duì)原料進(jìn)行至少一種專屬性的鑒別測(cè)試3沒(méi)有對(duì)偏差進(jìn)行調(diào)查的文件記錄。4沒(méi)有建立和遵守物料處理變更控制系統(tǒng)5沒(méi)有依據(jù)水的預(yù)期用途對(duì)水系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證。6沒(méi)有對(duì)計(jì)算機(jī)化流程進(jìn)行驗(yàn)證5.4生產(chǎn)系統(tǒng)1沒(méi)有建立和遵守生產(chǎn)系統(tǒng)運(yùn)行變更控制系統(tǒng)2沒(méi)有對(duì)偏差進(jìn)

48、行調(diào)查的文件記錄。3沒(méi)有進(jìn)行工藝驗(yàn)證4沒(méi)有對(duì)計(jì)算機(jī)化流程進(jìn)行驗(yàn)證5批生產(chǎn)記錄不完整或缺少6沒(méi)有遵守既定的中間體控制，測(cè)試和指標(biāo)5.5包裝和貼簽系統(tǒng)1沒(méi)有建立和遵守包裝和貼簽操作變更控制系統(tǒng)2沒(méi)有對(duì)偏差進(jìn)行調(diào)查的文件記錄。3沒(méi)有對(duì)計(jì)算機(jī)化流程進(jìn)行驗(yàn)證4沒(méi)有對(duì)包裝和貼簽操作進(jìn)行管理這可能導(dǎo)致潛在的貼錯(cuò)標(biāo)簽5沒(méi)有對(duì)包裝操作進(jìn)行驗(yàn)證5.6實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)1沒(méi)有建立和遵守實(shí)驗(yàn)室操作變更控制系統(tǒng)。2沒(méi)有對(duì)偏差進(jìn)行調(diào)查的文件記錄。3沒(méi)有對(duì)計(jì)算機(jī)或自動(dòng)系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證。4取樣方法不正確5分析方法未驗(yàn)證6沒(méi)有遵守已批準(zhǔn)的分析程序7沒(méi)有遵守適宜的00S?序8沒(méi)有保持原始數(shù)據(jù)9沒(méi)有適宜的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法10沒(méi)有遵守穩(wěn)定性方

49、案FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) CP 7356.OO2A無(wú)菌藥品工藝檢查第一局部背景 4第二局部實(shí)施 42.1 目的 42.2 程序?qū)嵤┲改?4第三局部檢查 53.1. 審核和評(píng)估 532簡(jiǎn)略性檢查 53.3. 全面性檢查 63.4. 附錄 A 73.5 樣品采集 73.6 樣本大小 83.7 報(bào)告 8第四局部分析 84.1 分析容 8第五局部律/行89101010114.2分析第六局部 中心的職責(zé)無(wú)菌工藝檢查的評(píng)估指南A. 組分的儲(chǔ)存和準(zhǔn)備B. 評(píng)估系統(tǒng)C. 主要系統(tǒng)和工藝 12a. 環(huán)境監(jiān)測(cè) 12b. 設(shè)備清潔/消13毒 D. 生產(chǎn)設(shè)施 13a. 更衣 13b. 凍干 13c. 凍干驗(yàn)證 14E.

50、 輔助系統(tǒng) 15F. 除熱原 15G. 容器和封口材料的完整性 16H. 滅菌系統(tǒng) 17a. 總那么 17b. 蒸氣滅菌 17c. 蒸汽滅菌驗(yàn)證 18d. 干熱滅菌不包括除熱原 19e. 化學(xué)滅菌/消毒/ 21f. 化學(xué)滅菌驗(yàn)證 21g. 環(huán)氧乙烷氣體滅菌 21h. 環(huán)氧乙烷驗(yàn)證 23i. 輻射滅菌 24j. 輻射滅菌驗(yàn)證 25k. 無(wú)菌除菌系統(tǒng) 26I. 無(wú)菌灌裝驗(yàn)證 28l. 實(shí)驗(yàn)室 29a. 穩(wěn)定性和有效期 29b. 無(wú)菌測(cè)試 29c. 熱源檢測(cè) 30d. 環(huán)境 30e. 校正 30I. 計(jì)算機(jī) 30J. 生物指示劑的用法 30第一局部背景該程序適用于所有無(wú)菌藥品的生產(chǎn)，包括無(wú)菌原料藥，

51、眼科用藥，小容量注射劑SVP，大容量注射劑LVP以及其它無(wú)菌制劑。生物產(chǎn)品，獸藥和生物分析藥品不在本程序管轄圍。第二局部 實(shí)施2.1目的為確定某無(wú)菌原料藥，無(wú)菌制劑生產(chǎn)者符合食品、藥品和化裝品法案和藥品生產(chǎn)質(zhì) 量管理規(guī)的規(guī)定cGMPs,提供進(jìn)行檢查的指南。對(duì)那些已發(fā)現(xiàn)不符合上述要求的企業(yè) 采取適宜的行動(dòng)。獲得關(guān)鍵行為的資料，識(shí)別出需要采取糾正措施和改良的行為，評(píng)估 無(wú)菌制藥行業(yè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)的實(shí)施現(xiàn)狀。2.2程序?qū)嵤┲改蠈?duì)無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢查有兩種檢查方法：全面檢查和簡(jiǎn)略性檢查。在簡(jiǎn)略性檢查里，只檢查影響無(wú)菌藥品質(zhì)量的主要系統(tǒng)的關(guān)鍵局部。如果所得到的資料說(shuō)明該企業(yè) 的行為符合cGMPs檢

52、查可以就此結(jié)束。應(yīng)當(dāng)指出從任何方面來(lái)說(shuō)，這種檢查并不限制檢查員的主動(dòng)性。 如果在本檢查所列 的系統(tǒng)之外發(fā)現(xiàn)了可疑的問(wèn)題，鼓勵(lì)檢查員根據(jù)他 /她的意愿擴(kuò)大檢查圍。全面檢查是對(duì)關(guān)鍵生產(chǎn)系統(tǒng)和工藝及其驗(yàn)證進(jìn)行的深入檢查，目的是對(duì)企業(yè)所有行為進(jìn)行監(jiān)督。要完全了解全面檢查和簡(jiǎn)略性檢查所覆蓋的圍，參見(jiàn)第三局部一一檢查及附件A。對(duì)企業(yè)進(jìn)行檢查時(shí)應(yīng)執(zhí)行本程序。應(yīng)考慮由熟悉所檢查工藝的檢查員，和化學(xué)家，微生物學(xué)家，和工程師適宜時(shí)， 組成一個(gè)小組進(jìn)行檢查。檢查員或小組成員應(yīng)具有豐富的無(wú)菌藥品生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和在注射劑生產(chǎn)，滅菌方法，程序和設(shè)備方面受過(guò)較好的正規(guī)培訓(xùn)。微生物學(xué)家應(yīng)有無(wú)菌/熱原檢測(cè)經(jīng)驗(yàn)和經(jīng)歷過(guò)無(wú)菌藥品檢查。第

53、三局部-檢查參考CP 7356.002，藥品工藝檢查，以尋求cGM檢查方面的根本資料。在對(duì)國(guó)外的檢查也應(yīng)執(zhí)行本程序，并將對(duì)檢查的時(shí)間限制考慮進(jìn)去。本程序提供兩種檢查選擇：簡(jiǎn)略性檢查和全面檢查。在決定采用何種檢查方式時(shí)， 可以運(yùn)用下面較適宜的評(píng)估方法。3.1. 審核和評(píng)估初次檢查應(yīng)采用全面檢查法，也可根據(jù)區(qū)域分局的意愿在監(jiān)督的根底上采取全面檢 查。雖然不能指望每?jī)赡暌欢鹊臋z查都采用全面檢查法，至少可以在較不頻繁的時(shí)間間隔采用該方法，如可以在每三年或四年的檢查時(shí)。而且，一旦所獲得的資料導(dǎo)致對(duì)該企 業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量可靠的產(chǎn)品的能力發(fā)生疑心時(shí)，就可以采取適宜的深入檢查。在對(duì)一個(gè)企業(yè)的初次檢查不能米用簡(jiǎn)略性檢

54、查，當(dāng)該企業(yè)的歷史記錄說(shuō)明一時(shí)符合一時(shí)又不符合時(shí)，也不能采用簡(jiǎn)略性檢查。區(qū)域分局應(yīng)當(dāng)利用一切資料，諸如，樣品分 析歷史紀(jì)錄，投訴情況，產(chǎn)品召回，等，來(lái)確定對(duì)某一特定的企業(yè)是否適合采用簡(jiǎn)略性 檢查。3.1.1 .將現(xiàn)在運(yùn)作情況與以前檢查所做的現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告EIR進(jìn)行比擬確定是否 有變化發(fā)生。出現(xiàn)下面這些變更時(shí)應(yīng)采取全面檢查：3.1.1.1. 對(duì)生產(chǎn)線或工藝的變更導(dǎo)致可能出現(xiàn)新的交叉污染。3.1.1.2. 需要有新的專門技術(shù)，重要的新設(shè)備，或新設(shè)施的予以配套的新工藝的 運(yùn)用。3.1.2. 評(píng)審該企業(yè)的顧客投訴檔案，藥品問(wèn)題報(bào)告程序，年度產(chǎn)品評(píng)審等。并確定顧客投訴的類型或區(qū)域分局能夠得到的其它資料及企業(yè)部拒收記錄或重新加工批是 否足以導(dǎo)致將本次檢查延伸為全面檢查，以發(fā)現(xiàn)該企業(yè)在工藝，系統(tǒng)或管理方面的缺點(diǎn)。3.1.3. 如果沒(méi)有明顯的變化發(fā)生且也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)違背 cGM的情況，采取簡(jiǎn)略性檢查是 適宜的。3.1.4. 如果發(fā)生了最大變更，或如果發(fā)現(xiàn)了違背的