老年慢性心力衰竭藥物治療的研究現(xiàn)狀

1、老年慢性心力衰竭藥物治療的研究現(xiàn)狀                        【關(guān)鍵詞】 慢性心力衰竭；心功能；藥物治療慢性心力衰竭(CHF)的發(fā)生率隨增齡而上升。普通人群中，65歲以下者CHF發(fā)生率約1%，65歲以上約5%，75歲以上高達10%。在社區(qū)，CHF的平均年齡為74歲。由于老年CHF發(fā)病率及病死率高、生活質(zhì)量下降、醫(yī)療費用高，因此，老年CHF

2、已成為重要的、亟待解決的臨床課題1。然而，因擔心老年人藥物耐受性及安全性等原因，大多數(shù)有關(guān)CHF藥物治療的隨機臨床試驗均系統(tǒng)地將老年人除外，因此有關(guān)老年CHF藥物治療的資料有限。本文綜述老年收縮性與舒張性CHF的藥物治療進展。1 老年CHF的特點1.1 病因 高血壓是老年CHF的最常見病因，而缺血性心臟病相對少見。老年CHF病因也因人種不同而異：黑人CHF多由高血壓及糖尿病引起，白種人多由缺血性心臟病所致2。1.2 性別與年齡 隨年齡的增長，女性CHF的比例升高。黑人發(fā)生CHF的年齡小于白種人，而且黑人CHF 對血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)的療效較差。1.3 CHF類型 老年CHF時，左

3、室射血分數(shù)(LVEF)多正常(45%)，即所謂“正常LVEF的心力衰竭(HF)”，或稱“保留收縮功能的HF”、“舒張性HF”3。單純舒張功能障礙的危險因素是女性、高齡、高血壓等。60歲以下的HF中，舒張性HF僅5%，70歲以上者約1/2 為舒張性HF。約2/3老年女性HF其LVEF正常4。1.4 并存病 60歲以上的CHF大多有并存病，包括心房顫動、高血壓、瓣膜病及冠心病等，多藥治療導致復雜的藥物相互作用。電解質(zhì)紊亂及酸堿平衡失調(diào)等容易引起地高辛中毒。1.5 病理生理改變 隨著年齡增長，交感神經(jīng)興奮性增高；左室壁增厚，左室重量增加，左室舒張順應性減退；心肌纖維化與心肌細胞凋亡；冠狀動脈大血管及

4、微血管硬化；主動脈硬化；骨髓內(nèi)皮祖細胞數(shù)量減少，心肌細胞數(shù)量不能得到補充；老年人腎功能減退，其本身使CHF預后惡化，也限制了某些CHF藥物應用；老年人肌肉組織減少，藥物分布容積下降，抗HF藥物清除受損，血清藥物水平升高，容易出現(xiàn)不良反應。上述改變的后果是：心臟不能遵循FrankStarling定律，致使活動后每搏量及心輸出量下降，運動耐量減低；在容量負荷或壓力負荷增高時，出現(xiàn)肺淤血的癥狀、體征；老年人對CHF藥物治療的依從性差5。2 利尿劑 利尿劑是治療老年容量負荷過重HF的一線藥物。老年輕度HF可應用噻嗪類利尿劑如雙氫克尿塞，但當腎小球濾過率30 ml/min時，則噻嗪類利尿劑無效。老年中重

5、度HF應使用襻利尿劑如速尿。但應注意襻利尿劑不能同時與非甾類消炎藥同用，因后者抑制襻利尿劑的利尿作用。老年重度HF或同時存在腎功能不全時，應靜脈應用襻利尿劑加美托拉宗(metolazone)。老年人應用利尿劑應嚴密觀察電解質(zhì)。低血鉀和/或低血鎂可誘發(fā)惡性室性心律失常及洋地黃中毒，也可誘發(fā)低鈉血癥伴腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)激活。老年HF對容量喪失特別敏感，因此應使用最小的有效劑量利尿劑，劑量過大可引起脫水或腎前性氮質(zhì)血癥。此外，老年收縮性HF較舒張性HF更耐受利尿劑。由于老年舒張性HF需要較高的左室充盈壓以維持足夠的每搏量及心輸出量，不能耐受大量的體液丟失，因此,不論是收縮性抑或舒張性HF，體液

6、潴留的臨床表現(xiàn)消失時，應逐漸減少利尿劑劑量或停用利尿劑，老年HF使用大劑量利尿劑者死亡率升高1。3 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (ACEI) 最近，隨訪12年的SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction)試驗發(fā)現(xiàn)，HF患者經(jīng)依那普利治療后，全因死亡率不受年齡因素的影響，61歲以上的老年HF與非老年HF從依那普利治療中獲益程度相似6。 ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival) 試驗隨機納入3 164例收縮性HF，在常規(guī)CHF治療基礎(chǔ)上，分別給予大劑量(32.535 mg/

7、d)或小劑量 (2.55.0 mg/d)賴諾普利，平均隨訪45.7個月，結(jié)果表明，與小劑量組比較，大劑量組死亡危險下降不明顯(8%)，但死亡或住院危險、HF住院危險明顯下降(分別為12%，24%)。亞組分析結(jié)果顯示，老年(70歲)HF全因死亡危險相對較高，但就全因死亡或住院危險而言，老年與非老年HF獲益相似。值得注意的是ATLAS不是安慰劑對照試驗7。ACEI心肌梗死研究小組長期隨訪ACEI治療HF或左室功能障礙的結(jié)果時發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，ACEI使死亡率明顯降低,再梗死率降低，HF再入院率降低，上述復合終點發(fā)生率降低。應用年齡進行的亞組分析結(jié)果表明，各年齡組死亡危險或CHF及心肌梗死的復合危

8、險降低程度無統(tǒng)計學差異8。                              PEPCHF (Perindopril in Elderly People with Chronic Heart Failure)首次應用隨機安慰劑雙盲對照試驗評價ACEI在老年舒張性HF中的治療價值。平均年齡76歲的舒張性HF隨機分

9、為安慰劑組及培多普利治療組。平均隨訪2.1年。1年時隨訪，培多普利使全因死亡率及HF住院率復合終點事件下降不明顯，但HF住院率(P=0.037)、心功能分級(P0.03)、6 min步行距離(P=0.011) 明顯改善。該試驗未能證實老年舒張性HF發(fā)病率及死亡率可從長期培多普利治療中獲益，可能與相當數(shù)量的受試者未能按照試驗設(shè)計服藥，自行更換藥物有關(guān)。盡管如此，培多普利似乎可以改善HF癥狀、運動能力以及HF住院率9。 綜上所述，雖然某些研究表明ACEI可減少老年HF的發(fā)病率及死亡率，但由于缺乏老年與非老年HF的大型隨機臨床對照試驗，因此，ACEI在老年HF中的風險/效益比尚待充分證實。此外，老年

10、HF應用ACEI時應遵循以下原則：應用ACEI之前，應避免過度利尿；如有血容量不足或低鈉血癥，應首先予以糾正，否則在給予ACEI或增加ACEI劑量時容易誘發(fā)低血壓或腎功能不全；ACEI從小劑量開始；ACEI達到維持量后，有必要減少利尿劑劑量；只要患者能耐受，應接受大劑量ACEI治療；應用ACEI的最初2 w、增加利尿劑或ACEI劑量時應密切監(jiān)測血壓；用藥期間密切監(jiān)測血清肌酐、尿素氮，當肌酐水平上升1倍時考慮ACEI引起的腎功能不全，應減少利尿劑劑量；使用ACEI時不應補鉀或應用保鉀利尿劑1。4 血管緊張素受體拮抗劑(ARB) 已有2項大型前瞻性隨機安慰劑臨床對照試驗證實，收縮性HF患者可從AR

11、B治療中獲益。 CHARM (Candesartan in Heart Failure：Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity)Overall試驗隨機納入坎地沙坦治療組3 803例，平均劑量32 mg/d，安慰劑組3 796例。平均隨訪37.7個月。結(jié)果表明，坎地沙坦明顯減少心血管死亡或HF住院率10。CHARMAdded試驗入選收縮性HF患者2 548例，平均年齡64歲，隨機應用坎地沙坦+ACEI或安慰劑+ACEI。其中，年齡75歲以上者坎地沙坦組占16.6%，安慰劑組占19.3%。結(jié)果表明，出現(xiàn)初級終點事件，即心血管病死亡或因H

12、F再入院者，坎地沙坦組37.9%，安慰劑組27.3%。此研究證實，在應用ACEI基礎(chǔ)上，加用ARB再次阻斷腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)，可使收縮性HF患者發(fā)病率及死亡率明顯下降。由于未專門分析對比老年與非老年HF的終點事件發(fā)生率，因此難以確定這一療法的風險/效益比11。 ValHeFT (Valsartan Heart Failure Trial) 是迄今為止唯一針對ARB對老年與非老年HF發(fā)病率及死亡率影響的大型臨床試驗。共入選CHF 5 010例，其中65歲者(老年組)2 350例，65歲者(非老年組)2 660例。評價纈沙坦對CHF發(fā)病率及死亡率的影響。結(jié)果表明，纈沙坦治療使老年組CHF發(fā)病

13、危險下降11.8%，非老年組CHF發(fā)病危險下降14.6%。然而，不論是老年組抑或非老年組CHF，纈沙坦治療后死亡率均無明顯降低。此外，老年HF組應用纈沙坦后，左室功能改善，神經(jīng)激素水平降低，生活質(zhì)量提高12。 White等比較卡托普利與纈沙坦對老年HF的療效時發(fā)現(xiàn)，纈沙坦在減少死亡率及其他不良后果方面，至少與卡托普利一樣有效，各年齡組療效無差異。但卡托普利與纈沙坦聯(lián)合應用，并不使療效增加13。 總之，依據(jù)現(xiàn)有的資料，在CHF常規(guī)治療基礎(chǔ)上加上ARB治療可改善老年與非老年HF患者的發(fā)病率，但確切結(jié)論尚待專門針對老年HF的臨床結(jié)局試驗證實14。5 受體阻滯劑 CHF時，某些神經(jīng)激素調(diào)節(jié)系統(tǒng)如交感神

14、經(jīng)系統(tǒng)、腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)、內(nèi)皮素系統(tǒng)等活性增強，功能上調(diào)。已證實，受體阻滯劑可減少左室容量，減輕左室重量，提高射血分數(shù)，與ACEI同時應用，可減少老年收縮性HF住院率及死亡率15。目前，尚無有關(guān)受體阻滯劑治療老年舒張性HF的專門研究16。                             5.1 療效 D

15、ulin等對BEST (Blocker Evaluation of Survival Trial)、卡維地洛US (US Carvedilol Heart Failure Study Group)、CIBIS (Cardiac insufficiency Bisoprolol Study Group)、COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study Group)、MERITHF (MetoprololCR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive

16、Heart Failure)等5項回顧性臨床試驗進行薈萃分析，共納入CHF患者12 729例，其中老年組(平均61歲)4 617例(36.3%)。結(jié)果表明，經(jīng)受體阻滯劑治療，與安慰劑組比較，不論老年組抑或非老年組其存活時間均顯著延長，兩組死亡相對危險度無明顯差異17。 SENIORS(Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors)是一項大型隨機雙盲安慰劑對照試驗，評價受體阻滯劑對老年CHF病死率及心血管原因住院率的影響。2 128例年齡70歲的收縮性或舒張性HF入選

17、該研究。萘必洛爾(nebivolol)治療組1 067例，劑量由1.25 mg/d逐漸增至10 mg/d，平均維持劑量7.7 mg/d。安慰劑組1 061例。平均隨訪21個月。結(jié)果表明，萘必洛爾治療老年CHF，不論治療前射學分數(shù)是否正常，均能使全因死亡率及心血管原因住院率明顯下降。治療6個月后開始出現(xiàn)有益作用，隨著治療時間的延長，療效持續(xù)增加。亞組分析結(jié)果表明，75歲者與75歲者比較，全因死亡率及心血管原因住院率分別下降8%與21%，可見75歲者從萘必洛爾治療中獲益較小。當患者接受最大劑量的萘必洛爾時，68%老年人能耐受，僅6%患者不能耐受任何劑量的受體阻滯劑18。Ghio等根據(jù)LVEF將SE

18、NIORS研究中的入選者進一步分為老年收縮性HF(EF35%，n=43)與老年舒張性HF (EF35%,n=61)，隨訪1年。結(jié)果表明，與治療前比較，萘必洛爾使收縮性HF患者左室收縮期末容量顯著減少，EF改善，而對舒張性HF患者的收縮或舒張功能參數(shù)無明顯影響，于是提出老年舒張性HF患者從萘必洛爾治療中獲益的機制尚待深入研究19。 ENECA(Efficacy of Nebivolol in the Treatment of Elderly Patients with Chronic Heart Failure as Addon Therapy to ACE Inhibitors or Angi

19、otensin Receptor Blockers，Diuretics，and/or Digitalis)是在70個醫(yī)療中心進行的前瞻性隨機雙盲安慰劑對照試驗，納入年齡65歲以上、LVEF35%的CHF 260例，均接受常規(guī)CHF治療。其中安慰劑組126例，萘必洛爾治療組134例，初始劑量1.25 mg/d，每2 w劑量加倍，直至10 mg/d或最大耐受劑量，治療8個月。結(jié)果表明，萘必洛爾治療后LVEF上升幅度較大(P=0.027)各年齡組LVEF改善程度相似。但兩組存活率無明顯差異。此外，萘必洛爾的耐受性好，64.2%能耐受最大劑量的萘必洛爾20。5.2 耐受性 COLA (Second C

20、arvedilol OpenLabel Assessment) 首次前瞻性研究老年HF時受體阻滯劑卡維地洛的耐受性，并分析各年齡亞組的耐受性差異。入選對象為70歲以上、LVEF40%的HF患者1 030例。如果卡維地洛劑量達6.25 mg bid，并持續(xù)3個月以上，則定義為卡維地洛耐受性好。結(jié)果表明，卡維地洛使LVEF升高，心功能分級改善，各年齡組改善程度無明顯差異。試驗中，80%患者能耐受卡維地洛治療，即使80歲以上者，耐受率仍高達76.8%。耐受率無顯著差異，但與心功能分級有關(guān)，心功能級時耐受性僅62.7%。各年齡組因不耐受而停藥比例無明顯差異21。Cioffi等觀察發(fā)現(xiàn)，即使是70歲以上

21、的HF合并持續(xù)性心房顫動患者，也像竇性心律的HF一樣，能耐受卡維地洛治療22。Lawless等認為，使老年HF最大限度地耐受受體阻滯劑的關(guān)鍵在于緩慢加量。例如，卡維地洛從3.125 mg bid開始,至少持續(xù)24 w后再加倍23。 依據(jù)上述循證醫(yī)學研究結(jié)果，證實老年CHF也能從受體阻滯劑治療中明顯獲益，顛覆了既往提出的老年HF應避免應用受體阻滯劑的觀點。目前認為，除非有絕對禁忌證或患者不耐受，老年HF沒有拒絕使用受體阻滯劑的理由。值得注意的是萘必洛爾及卡維地洛具有受體阻滯作用之外的有益作用，尤其是萘必洛爾，除選擇性阻滯1受體外，因其促進NO釋放，具有擴血管作用，減少周圍血管阻力及肺楔壓，減輕前

22、、后負荷，增加每搏量，兼有抗氧化活性，可部分抵消受體阻滯劑引起的負性肌力作用，尤其是在最初應用受體阻滯劑時，老年CHF患者易于耐受24。                             6 正性肌力藥物6.1 地高辛 僅有一項大型隨機雙盲安慰劑對照試驗評價地高辛對CHF患者病死率及住院率的影響。DIG(Digi

23、talis Investigation Group)研究納入7 788例正常竇性心律的CHF，隨機分為地高辛治療組與安慰劑組。其中年齡70歲以上者占27%。平均隨訪37個月。研究顯示，地高辛未減少病死率，但使全因住院率下降6%，心血管原因住院率下降10%。按年齡分組評價地高辛對CHF臨床結(jié)局的影響時發(fā)現(xiàn)，地高辛對HF住院率、HF死亡或住院率、全因住院率的作用不受年齡的影響25。DIG研究的posthoc分析評價血清地高辛濃度對全因死亡率的影響，5 548例HF隨機分為地高辛組(n=1 648)或安慰劑組(n=3 861)，隨訪40個月。結(jié)果表明，當?shù)馗咝翝舛仍?.50.9 ng/dl時，70歲

24、者與70歲者一樣，能從地高辛治療中獲益。亞組分析顯示，當?shù)馗咝翝舛仍?.50.9 ng/dl時，地高辛使女性收縮性HF死亡危險升高23%，使男性收縮性HF死亡危險降低6%26。DIG研究的另1項亞組分析顯示，1 926例女性收縮性HF或舒張性HF應用地高辛后，使病死率上升20%，心功能分級越高，預后越差1。 目前認為，地高辛是唯一不增加死亡率、改善神經(jīng)激素活性的正性肌力藥物。老年CHF應用地高辛時，應遵循以下原則：地高辛可用于治療老年CHF伴室上性心律失常(如心房顫動)所致的快速心室率；竇性心率時的舒張性HF不宜使用地高辛，因為地高辛使舒張性HF患者的左室硬度增加，左室充盈壓升高，導致舒張性H

25、F惡化；地高辛使女性收縮性HF死亡率升高，不宜使用；地高辛維持量應在0.125 mg/d，使地高辛濃度控制在0.50.8 g/dl27。6.2 其他正性肌力藥物 磷酸二酯酶抑制劑氨力農(nóng)、氟西喹南 (flosequinan)、依諾西蒙 (enoximone)、維納啉酮 (vesnarinone)、匹克苯丹 (pimobendan)等使收縮性HF患者病死率明顯上升。一般地說，腎上腺素能藥物不能使收縮性HF患者受益。依前列醇、前列腺素也明顯增加收縮性HF患者病死率。多巴酚丁胺不改善生活質(zhì)量，又是預測死亡危險上升的獨立因素。然而，連續(xù)靜脈滴注正性肌力藥物對延長老年終末期HF患者的存活時間是很有用的1。

26、7 醛固酮受體拮抗劑 有一項大型隨機雙盲安慰劑對照試驗，即RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study)評價了醛固酮受體拮抗劑對CHF患者病死率及住院率的影響。研究證實，安體舒通使全因死亡相對危險(RR)降低30%。亞組分析表明，安體舒通使老年組(67歲)與非老年組全因死亡RR降低幅度相似28。另一項研究納入平均年齡64歲的收縮性HF 6 632例，應用依普利酮 (epleronone)50 mg/d，使病死率下降15%，心血管原因死亡率或心血管事件住院率下降13%1。ACC/AHA指南推薦，在收縮性HF、級心功能(NYHA)患者，除應用利尿劑、AC

27、EI、阻滯劑等常規(guī)治療外，如果腎功能及血鉀正常，可應用醛固酮受體拮抗劑3。雖然安體舒通改善CHF預后，但安體舒通治療老年HF，尤其與ACEI同時應用時，可能誘發(fā)致命性高血鉀29。 動物實驗已證實，安體舒通能預防心肌纖維化，改善心臟的舒張功能。針對高血壓心臟病的臨床試驗也證實，安體舒通能逆轉(zhuǎn)左室肥厚，改善舒張功能。這一作用與血壓降低與否無關(guān)，而與血清中纖維化指標，如溶膠原型氨基末端肽水平密切相關(guān)。此外，安體舒通抑制血管平滑肌上的鹽皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)的基因表達，改善血管順應性30。8 二硝酸異山梨醇酯及肼苯噠嗪 在Veterans Administration Cooperation Vasodil

28、ator Heart Failure Trial中，平均年齡58歲的收縮性HF口服二硝酸異山梨醇酯加肼苯噠嗪，與安慰劑比較，1年病死率減少38%，2年病死率減少25%，3年病死率減少23%。舒張性HF病死率下降41%31。AfricanAmerican Heart Failure Trial 隨機納入1 040例非洲裔美國人收縮性HF，分別應用二硝酸異山梨醇酯加肼苯噠嗪或安慰劑，隨訪10個月。二硝酸異山梨醇酯加肼苯噠嗪組病死率下降43%，因HF首次住院率減少33%32。           &#

29、160;                  ACC/AHA指南建議，對已應用利尿劑、阻滯劑的CHF，在不能耐受ACEI或ARB治療時，可應用二硝酸異山梨醇酯加肼苯噠嗪。對收縮功能正常的老年舒張性HF，在利尿劑、阻滯劑、ACEI治療基礎(chǔ)上，也可考慮應用二硝酸異山梨醇酯加肼苯噠嗪。老年CHF患者口服二硝酸異山梨醇酯的初始劑量為10 mg，tid，逐漸增至40 mg，tid?？诜卤絿}嗪初始劑量為1025 mg，tid，逐漸增至最大

30、劑量100 mg，tid1。9 鈣拮抗劑 硝苯地平、地爾硫卓、維拉帕米的負性肌力作用使收縮性HF惡化。因HF住院率及病死率上升。血管選擇性鈣拮抗劑氨氯地平及非洛地平不影響收縮性HF患者的病死率，但應用氨氯地平后肺水腫的發(fā)生率顯著高于安慰劑組，應用氨氯地平或非洛地平后周圍水腫的發(fā)生率亦顯著高于安慰劑組。因此，鈣拮抗劑不應給予收縮性HF患者3。然而，一項小樣本雙盲交叉試驗證實，舒張性HF患者應用維拉帕米后運動能力改善，左室最大充盈速度加快，改善臨床放射學HF評分。因此，經(jīng)利尿、阻滯劑、ACEI、二硝酸異山梨醇酯加肼苯噠嗪等治療仍有癥狀的舒張性HF患者，可考慮給予鈣拮抗劑1。10 奈立西肽(基因重組

31、人腦鈉肽，nesiritide，rhBNP) 已報道，可靜脈應用奈立西肽治療急性失代償性HF。Vasodilation in the Management of Acute CHF研究中，納入休息時呼吸困難的急性失代償性HF 489例，與靜脈應用硝酸甘油比較，奈立西肽使住院時間延長，30及60 d病死率升高1。11 他汀類 他汀類的調(diào)脂以及調(diào)脂之外的其他作用，使其在冠心病的一級與二級預防中的地位受到肯定。但他汀類治療CHF的價值至今未明。Ray等觀察平均年齡76.5(6585)歲的HF患者28 828例，其中服用他汀者1 146例。7年間，他汀使全因死亡率明顯降低,但心肌梗死或腦卒中危險下降不

32、明顯，機制未明34。Foody等觀察65歲以上CHF，與未服用他汀者比較，9 161例出院時服用他汀者1年病死率及3年病死率明顯下降，病死率改善與膽固醇水平及存在冠心病與否無關(guān)。作者推測，他汀能減少心房顫動發(fā)生率，防止交感神經(jīng)激活及心室重構(gòu)，抑制氧化應激及炎癥，改善內(nèi)皮功能等，可能在HF治療中起重要作用35。然而，某些學者提出，CHF時應用他汀治療可能有不利作用：CHF時較高的膽固醇水平是有益的，因為血清脂蛋白是天然的、非特異性的內(nèi)毒素緩沖劑；他汀減少輔酶Q10合成，后者是線粒體氧化呼吸鏈的基本組成成分，從而惡化心肌功能；他汀通過干擾甲羥戊酸通路，減少含硒蛋白質(zhì)的表達，加重含硒蛋白質(zhì)可引起類似

33、他汀誘發(fā)的肌病綜合征?？梢姡≈委烪F仍是一個有爭議的課題36?！緟⒖嘉墨I】 1 Aronow WS.Treatment of systolic and diastolic heart failure in elderly PersonsJ.J Am Med Dir Assoc,2006；7:2936.2 Goodlin SJ.Heart failure in the elderlyJ.Expert Rev Cardiovasc Ther，2005；3(1):99106.3 Hunt SA.ACC/AHA2005 guideline update for diagnosis and mana

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