腦血管病患者CGRP的臨床研究

1、    腦血管病患者CGRP的臨床研究        摘要目的： 1.觀察腦 出血(CH)、 腦梗死 (CI)患者降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)水平改變及其動(dòng)態(tài)變化； 2. 觀察CH、CI病情、 病灶大 小與CGRP水平變化的關(guān)系； 3. 研究CGRP與腦血管病(CVD)伴發(fā)疾病的關(guān)系； 4. 探討CGRP 參與各型CVD及其伴發(fā)病中的病理生理機(jī)制及其臨床意義， 并探討其異常分泌的可能機(jī)制； 5. 探討CVD防治的新途徑。 方法： 選擇CVD108例， 其中CH組46例， CI

2、組62例。 用放免 法檢測(cè)血漿CGRP濃度。 結(jié)果： 1.CI組CGRP的變化： 顯著低于對(duì)照組， 發(fā)病24h內(nèi)即顯著 降低， 23d與47d進(jìn)一步降低， 815d開始升高， 15d后逐漸升至正常水平。 伴發(fā)病積 分6分組顯著低于<6分組， 高血糖組顯著低于正常血糖組。 2. CH組CGRP的變化： 顯著 低于對(duì)照組， 發(fā)病24h內(nèi)即顯著降低， 23d與47d進(jìn)一步降低， 815d有所升高， 15d后 進(jìn)一步升高， 仍低于正常水平。 隨病情加重， 腦出血量增加， CGRP水平明顯降低。 結(jié) 論： 1. CI、CH患者存在CBRP分泌異常， CGRP參與了CVD的病理生理過程。 2. 各組

3、CVD、 CGRP動(dòng)態(tài)檢測(cè)可作為病情嚴(yán)重程度、 病灶大小及預(yù)后的重要指標(biāo)。 3. 本研究結(jié)果提示， 調(diào)整CGRP的分泌將有助于改善各組CVD的預(yù)后， 并為應(yīng)用CGRP治療缺血性腦損傷提供了廣闊 的前景。關(guān)鍵詞腦梗死腦出血降鈣素基因相關(guān)肽 A clinical study on levels of calcitonin g ene-related peptide in plasma in patients with cerebrovascular diseaseLi Yizhao, Sun Lin, Liu Aifen, et al. Department of Neurology, Affil

4、iated Hospital of Shandong Medical University, Jinan 250012Abstract Objective： To obseive levels of calcitonin gene- related peptide in plasma in patients with cerebral hemorrhage or cerebral infar ction. To observe the relationship between the levels of calcitonin gene-relate d peptide in plasma in

5、 patients with cerebral hemorrhage or cerebral infarction and patient's condition and focus of infection. To study the relationship betwe en the levels of calcitonin gene-related peptide in plasma with cerebral himor rhage or cerebral inFarction. To investigate the clinical significance of calci

6、t onin gene-related peptide in pathogenetic and pathophysiological mechanism of c erebral hemorrhage and cerebral infarction. Metheds: The levels of calcitonin ge ne-related peptide in plasma were measured by radioimmunoassay in 108 cases wit h cerebrovascular disease and 28 helthy control subjects.

7、 108 patients were divi ded into cerebral hemorrhage group (46cases) and cerebral infarction group (62 c ases). Results: The level of plasma calcitonin gene-related peptide in groups o f cerebral infarction and cerebral hemorrhage cut down more than that in contro l group. The plasma calcitonin gene

8、-related peptide started to decrease signifi cantly in groups of cerebral hemorrhage and cerebral infarction during the first day. It decreased further on day 1 to 3 and day 4 to 7, It started to increase from the eighth day, but it was also lower than that in control group. The resul ts showed that

9、 there was a significant correlation between plasma levels of calc itonin gene-related peptide and the patient's condition and the size of focus o f infection of cerebral infarction, cerebral hemorrhage. Conclusion: Calcitonin gene-related peptide play a major role in pathophysiological and path

10、ogenetic mechanisms of cerebral infarction and cerebral hemorrhage.Key words Cerebral infarction Cerebral hemorrhage Cal citonin gene-related peptide降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptid e, CGRP)是一種含有37個(gè)氨基酸殘基的神經(jīng)肽， Amara等1982年首先發(fā)現(xiàn)1。 腦 和腦血管分布有富含CGRP的神經(jīng)纖維， CGRP對(duì)腦血管有強(qiáng)烈的舒張作用， CGRP與腦血管病 (CVD)的病理生理過程密切相關(guān)

11、， 且對(duì)治療各種缺血性腦血管病可能具有潛在價(jià)值1。 本研究的目的： 觀察CGRP水平與CH、 CI的關(guān)系及其動(dòng)態(tài)變化； 觀察C GRP與CH、 CI病情輕重、 病灶大小的關(guān)系； 探討CGRP參與各型CVD的病理生理機(jī)制及其 臨床意義； 通過對(duì)各型CVD CGRP的研究， 探討CVD防治的新途徑。材料與方法一、 臨床材料病例選擇：全部病例均系1997月121999年1月， 我院神經(jīng)內(nèi)科急診及住院病人， 診斷依 據(jù)1994年全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)分方法2， 并均經(jīng)CT 及/或MRI證實(shí)。 共108例， 其中男64例， 女44例。病例分組： 1. 按CVD不同類型分組： 分為C

12、H組、 CI組。 CH組46例， 男26例， 女20例， 年齡408 0(平均59±10)歲。 CI組62例， 男38例， 女24例， 年齡3886(平均60±16)歲。2. 腦梗塞組分組： 依病情輕重分組： 病情輕重按臨床神經(jīng)功能缺損評(píng)分分類2 ， 015分為輕型， 1630分為中型17例， 3145分為重型26例； 依病灶大小組： 病灶大小的劃分標(biāo)準(zhǔn)為： 梗塞面積<5cm2為小灶CI組， 梗塞面積5cm2為大灶CI組， 腦干CI以最大橫徑<1.5cm為小灶CI組， 最大橫徑1.5cm為大灶CI組， 其中大灶組36 例， 小灶組26例。 按病程分組： 按病程長(zhǎng)

13、短分為24h組(n=7)， 13d組(n=20)、 47 d組(n=22)、 815d組(n=7)及>15d組(n=6)。3. 腦出血組分組： (1)按病情輕重分組： 病情輕重按臨床神經(jīng)功能缺損評(píng)分分類2， 015分為輕型組10例， 1630分為中型組10例， 3145分為重型組26例。 ( 2)按出血量分組： 腦出血體積劃分依據(jù)Russell標(biāo)準(zhǔn)3， 大腦出血橫徑>3.0cm， 腦干出血橫徑>1.5cm為大面積CH組， 反之則為小面積CH組， 小腦出血<6ml為小面積出血 組， 6ml為大面積出血組；其中小面積CH組18例， 大面積CH組28例。 (3)按病程分組：

14、按病程長(zhǎng)短分為24h組(n=9)， 13d組(n=13)、 47d組(n=14)、 815d組(n=7)， >15d 組(n=3)。對(duì)照組選擇28例健康查體者作為對(duì)照組， 年齡4080歲， 其中男18例， 女10例。 老年組16例 ， 其中男10例， 女6例， 中青年組12例， 其中男8例， 女4例。二、方法血清CGRP水平測(cè)定： 取靜脈血2 ml, 注入含10%EDTA二鈉30l和抑肽酶40l的試管中， 混勻。 43000rpm離心10 min， 分離血漿。 將樣本置于-70冰箱內(nèi)保存待測(cè)。 CGRP放免藥盒由北京東亞免疫技術(shù)研究所提供。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法用SAS軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 采用t檢

15、驗(yàn)、 t'檢驗(yàn)、 秩和檢驗(yàn)(Kruskal Wallis檢驗(yàn))及相關(guān)分析。結(jié)果一、 CH組、 CI組CGRP水平及其與正常對(duì)照組比較： CH組、 CI組與對(duì)照組CGRP水平分別 為114.41±84.06、 164.28±105.94、 340.82±230.08， CH組、 CI組顯著低于對(duì)照組( P<0.0001)。二、 CH組、 CI組CGRP水平的動(dòng)態(tài)變化： 見表1。表1CH組與CI組患者CGRP的動(dòng)態(tài)變化時(shí)間CI組CH組<24h79.76±39.53144.06±102.5613d49.46±16.375

16、9.24±23.2447d57.98±43.5466.41±27.39815d205.47±157.83123.70±58.92>15d332.53±156.30269.89±136.22由表1可知： CH組CGRP的變化規(guī)律為： 發(fā)病24h內(nèi)即顯著降低， 13d進(jìn)一步降低 并達(dá)最低水平， 47d仍維持低水平， 815d開始升高， 15d后進(jìn)一步升高， 但仍低于對(duì)照 組。 CI組CGRP的變化規(guī)律為： 發(fā)病24h內(nèi)即顯著降低， 13d達(dá)降最低水平， 47d維持低 水平， 815d開始升高， 15d后升至接近正常水平。三

17、、 CH組、 CI組 CGRP水平與病情輕重的關(guān)系： 見表2。 表2CH組、 CI組CGRP水平與病情輕重的關(guān)系時(shí)間CI組CH組輕型組357.08±266.87230.51±180.42中型組104.62±61.61*114.20±57.01*重型組50.31±23.72*82.85±80.87*注： 中型、 重型與輕型相比*P<0.05*P<0.01*P<0.001*P <0.0001重型與中型相比P<0.05P<0.001由表2可知： CH組中型與重型組CGRP水平均顯著低于輕型組， 重型組顯著

18、低于中型組。 CI組中型與重型組CGRP水平極顯著低于輕型組， 且重型組顯著低于中型組。四、 CH組、 CI組CGRP水平與病灶大小的關(guān)系： CH組大面積CH組CGRP水平(103.98± 81.07)顯著低于小面積CH組(206.84±107.68)(P<0.05)。 CI組大灶CI組CGRP水平(101. 33±76.09)顯著低于小灶CI組(235.55±107.26)(P<0.05)。討論本研究 結(jié)果發(fā)現(xiàn)CI患者CGRP水平顯著低于對(duì)照組， 這與既往文獻(xiàn)報(bào)告一致1，4，5。 動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)CI發(fā)病24h內(nèi)即顯著降低， 23d與47d進(jìn)一

19、步降低， 815d開始升高， 但仍 明顯低于正常對(duì)照組， 15d后逐漸升至正常水平。 以上血漿CGRP水平動(dòng)態(tài)變化規(guī)律與CI的 病理生理過程相吻合6。 提示CGRP作為細(xì)胞保護(hù)因子， 其水平降低參與了腦梗 塞的病理生理過程。 本研究還發(fā)現(xiàn)隨CI病情嚴(yán)重程度的增加， 血CGRP水平顯著降低， 且 大面積CI組CGRP水平也明顯低于小面積CI組。 表明CGRP水平監(jiān)測(cè)可作為CI病情嚴(yán)重程度及C I病灶大小的重要指標(biāo)。 故積極開展對(duì)CGRP的臨床應(yīng)用研究， 對(duì)治療CI有廣闊的前景 1。有關(guān)CGRP對(duì)缺血性損傷保護(hù)作用的機(jī)制尚不完全清楚， 目前的研究認(rèn)為其主要機(jī)制有： 擴(kuò)張腦血管： CGRP與受體結(jié)合

20、后， 激活鳥苷酸環(huán)化酶， 促使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平升 高， 促進(jìn)前列腺素釋放， 發(fā)揮舒張血管的生物學(xué)效應(yīng)。 CGRP是體內(nèi)最強(qiáng)的血管擴(kuò)張劑， 對(duì)血管舒縮起重要調(diào)節(jié)作用7； 血流變學(xué)作用： 通過降低血粘度7 改善腦血流； CGRP直接作用于CGRP特異性受體， 激活腺苷酸環(huán)化酶， 引起細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷 酸腺苷含量增加8， 發(fā)揮第二信使作用， 激活蛋白激酶使ATP-敏感鉀通道開放 9， 引起膜超極化， 電壓依賴性Ca2+通道關(guān)閉， 減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 濃度。 王福慶等10對(duì)海馬培養(yǎng)細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)CGRP對(duì)缺氧神經(jīng)細(xì)胞有直接的保護(hù) 作用， 其機(jī)制可能與抑制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流有關(guān)； CD4+T細(xì)胞亞群TH1所分

21、泌的IL -2參與遲發(fā)型超敏反應(yīng)1。 CGRP能有效地抑制TH1釋放IL-2， 避免或降低超敏 反應(yīng)的發(fā)生1； 拮抗內(nèi)皮素作用1； 減輕缺血損傷所引起的腦水 腫， 抑制血漿和腦組織脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物-丙二醛(MDA)的升高11。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)CH患者CGRP水平顯著低于對(duì)照組， 這與包正軍等4報(bào)告一致。動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)： CH發(fā)病24h內(nèi)即顯著降低， 23d與47d進(jìn)一步降低， 并達(dá)最低水平， 8 15d有所升高， 15d天后進(jìn)一步升高， 但仍明顯低于正常水平， 以上CGRP動(dòng)態(tài)變化規(guī)律與C H腦水腫病程變化基本一致5， 表明CGRP異常低下參與了CH病理生理過程。 本研究還發(fā)現(xiàn)隨CH病情加重、 腦出

22、血量增加， CGRP水平明顯降低。 提示動(dòng)態(tài)測(cè)定血漿CGRP水平有助于對(duì)CH病情、 腦水 腫程度、 出血量大小及預(yù)后的判斷。作者單位：李義召(250012山東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)孫琳(250012山東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)劉愛芬(250012山東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)劉言訓(xùn)(250012山東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)劉建偉(250012山東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)張東君(250012山東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)參考文獻(xiàn)1，陳道文， 綜述. 降鈣素基因相關(guān)肽與腦血管病. 國(guó) 外醫(yī)學(xué)腦血管病分冊(cè)， 1996；4(4)206.2，中華神經(jīng)學(xué)會(huì)， 中華神經(jīng)外科學(xué)會(huì). 各類腦血管疾病診斷要 點(diǎn). 中華神經(jīng)科雜志， 1996；29(6)379.3，郭玉璞， 王國(guó)相. 高血壓腦動(dòng)脈硬化性腦出血64例臨床病理 研究. 中華神經(jīng)精神科雜志， 1980，1384.4，包正軍， 曹曉玲， 林小紅等. 急性腦血管病患者血漿內(nèi)皮素 與