腎性高血壓的藥物治療進展

1、883專家談腎性高血壓的藥物治療進展李英張益民高血壓與腎臟關(guān)系非常密切,持久的高血壓可作為病因直接造成腎臟損害;而腎臟疾病本身也可以導(dǎo)致高血壓,加劇腎功能的惡化,這種由腎臟病引起的高血壓稱為腎性高血壓。它包括兩個類型:一種是腎血管性高血壓,即一側(cè)或雙側(cè)腎動脈主干或分支狹窄,阻塞造成的高血壓,主要由大動脈炎、腎動脈纖維肌發(fā)育不良、動脈粥樣硬化等引起。治療以腎動脈導(dǎo)管擴張成形術(shù)、外科手術(shù)為主,藥物治療效果不佳;另一種是腎實質(zhì)性高血壓,由一側(cè)或兩側(cè)腎實質(zhì)病變?nèi)?慢性腎小球腎炎、狼瘡腎炎、多囊腎、糖尿病腎病、腎萎縮伴梗阻、反流性腎病等引起。通常用藥物治療,其發(fā)病機制主要有腎臟排泄鈉、水的能力減退,出現(xiàn)

2、水鈉潴留,導(dǎo)致血容量增加,血壓增高,即容量依賴機制;腎實質(zhì)病變引起的腎缺血可刺激腎小球旁細胞分泌大量腎素,通過腎素2血管緊張素2醛固酮系統(tǒng)(RAS)使血管收縮、水鈉潴留,血壓升高,即腎素依賴機制;此外也與激肽、前列腺素等降壓物質(zhì)的分泌減少及內(nèi)皮素等血管活性物質(zhì)影響有關(guān)。本文就腎實質(zhì)性高血壓的治療進展介紹如下。1腎性高血壓的控制目標在1999年世界衛(wèi)生組織/國際高血壓聯(lián)盟(WHO/ISH)關(guān)于高血壓治療指南中提出1:抗高血壓治療的目標是將血壓降低至正?；颉袄硐搿彼健Ｔ谇嗄辍⒅心昊蛱悄虿〉幕颊?血壓降至<135/85mmHg(1mmHg=0.133kPa)或正常血壓范圍內(nèi),對老年患者,至少

3、降到<140/90mmHg的正常高值內(nèi)。但是WHO/ISH在特殊人群的治療中指出,控制血壓可延緩病人腎功能衰竭的進程,有關(guān)腎臟疾病患者飲食改變的研究(MDRDS)結(jié)果提示2,慢性腎功能衰竭和蛋白尿病人應(yīng)進一步加強降壓。24h蛋白尿>1g病人目標血壓(125/75mmHg)應(yīng)比蛋白尿程度較輕的病人目標血壓(130/80mmHg)更低。參考1999WHO/ISH高血壓處理指南和美國預(yù)防、檢測、評估與治療高血壓全國聯(lián)3合委員會第六次報告,1999年10月我國高血壓聯(lián)4盟撰寫了中國高血壓防治指南,也認為伴有腎臟作者單位:050051河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院腎內(nèi)科(李英,主任醫(yī)師,教授,碩士生導(dǎo)

4、師,中華腎臟病學(xué)會委員,河北省腎臟病學(xué)會副主任委員);邯鄲醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校附屬醫(yī)院內(nèi)科(張益民)損害或有蛋白尿的患者(24h尿蛋白>1g),控制血壓宜更嚴格。而對于尿蛋白<1g/d的患者血壓控制在什么程度,MDRDS尚無明確的結(jié)論,WHO/ISH推薦應(yīng)將平均動脈壓降至97mmHg(130/80mmHg)。2降壓藥物的選擇目前用于降壓的藥物有6種類型,即:利尿劑、2受體阻滯劑、鈣拮抗劑(CCB)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑和2腎上腺素能受體阻滯劑。211血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)近年來的基礎(chǔ)研究及臨床觀察表明:ACEI能夠阻斷血管緊張素的生成,減

5、少醛固酮合成,從降低血管阻力和血容量兩方面降低系統(tǒng)血壓;另外,ACEI還可以作用于腎臟組織局部的RAS,擴張腎小球出、入球小動脈,且擴張出球小動脈的作用強于入球小動脈,改善腎小球內(nèi)高跨膜壓、高濾過、高灌注現(xiàn)象,延緩腎臟損害的進程;改善腎小球濾過膜對白蛋白的通透性,降低尿蛋白;減少腎小球細胞外基質(zhì)的蓄積,減輕腎小球硬化。ACEI保護腎臟的作用并不完全依賴于降低血壓,這是其優(yōu)于其他降壓藥物的地方,目前認為ACEI在降壓藥物中保護腎臟的效果最肯定。常用的ACEI類藥物有:卡托普利(captopril)12.550mg,每日23次;依那普利(enalapril)510mg,每日2次;苯那普利(bena

6、zapril)1020mg,每日1次;雷米普利(ramipril)510mg,每日1次;福辛普利(fosinopril)1040mg,每日1次。使用ACEI時要從小劑量開始,逐漸加量將血壓控制在滿意范圍。老年病人可能存在腎動脈粥樣硬化,對ACEI降壓會格外敏感。對于雙側(cè)腎動脈狹窄、孤立腎腎動脈狹窄的患者使用ACEI可能導(dǎo)致急性腎功能衰竭,應(yīng)禁用。中國高血壓防治指南指出4,腎功能衰竭(血肌酐>265mol/L或3mg/dl)患者禁用ACEI。但是一些腎臟病學(xué)者認為,在密切監(jiān)測血鉀及血清肌酐(SCr)的情況下,SCr<354mol/L時仍可應(yīng)用ACEI降壓和保護腎功能。若用藥后Scr增

7、高不超過50%,且不停藥能在2周內(nèi)恢復(fù),則為正常反應(yīng);若SCr增幅超過50%或絕對值超過133mol/L,服藥2周未見下降,即為異常反應(yīng),應(yīng)停藥。其中苯那普利對腎組織滲透力強,代謝產(chǎn)物部分經(jīng)膽汁排泄,僅在肌酐清除率(CCr)<30ml/min時才需減量;而福辛普利是所有A2© 1995-2003 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.884CEI藥物中從膽汁排泄比例最大的,即使腎功能減退也無須調(diào)整劑量。212血管緊張素受體拮抗劑臨床常用的血管緊)受體拮抗劑主要有氯沙坦(losartan)50張素

8、(Ang100mg,每日1次;纈沙坦(valsartan)80160mg,每日1次,可選擇性結(jié)合AT1受體,阻斷Ang的作用,理論上比ACEI有以下優(yōu)點:不影響激肽代謝,無咳嗽等副作用,有良好的耐受性;其療效不受ACE基因多態(tài)性的影響;可抑制非ACE催化產(chǎn)生的AngII的各種效應(yīng)。適用和禁用對象與ACEI相同,國內(nèi)外一些小樣本、短療程的觀察表明其具有降壓和腎臟保護作用,是很有前途的一類藥物,但尚需循證醫(yī)學(xué)資料的證實。213鈣拮抗劑CCB包括非二氫吡啶類和二氫吡啶類兩種,二氫吡啶類藥物主要有:硝苯地平(nifedipine)控釋片30mg,每日1次;非洛地平(felodipine)緩釋片510m

9、g,每日1次;氨氯地平(amlodipine)510mg,每日1次。其短效制劑可引起血壓較大波動,已不推薦使用。二氫吡啶類CCB降低腎性高血壓效果肯定,但對腎臟的保護作用卻存在爭論。多數(shù)學(xué)者認為,只要把系統(tǒng)血壓降至目標值,二氫吡啶類CCB對腎臟具有保護作用。214其他降壓藥物當(dāng)CCr<30ml/min,CCr>10ml/min時,依然可以應(yīng)用利尿劑來控制腎性高血壓。噻嗪類利尿劑的效果弱于襻利尿劑(速尿、丁尿胺),速尿的常用劑量為每日20300mg,可能導(dǎo)致低血鉀、高尿酸、高血鈣及高血糖等副作用,長期使用噻嗪類利尿劑還可能使血脂升高。保鉀利尿劑如安體舒通、氨苯喋啶等單獨應(yīng)用降壓效果不

10、明顯,且有導(dǎo)致嚴重高血鉀的可能,腎功能不全時較少使用。吲噠帕胺是非噻嗪類利尿降壓藥物,有鈣通道拮抗、利尿、升高心鈉素、外周受體拮抗等作用,維持時間長,副作用少,每次2.5mg,每日1次;2受體阻滯劑可使心輸出量和心率降低、抑制腎素分泌,其中美多心安、氨酰心安常用于腎性高血壓的治療,但是應(yīng)根據(jù)CCr調(diào)整劑量或給藥時間,心臟傳導(dǎo)阻滯、哮喘、慢性阻塞性肺病與周圍血管病患者禁用,心衰、糖尿病患者慎用;2受體阻滯劑哌唑嗪(Pragosinn)230mg,每日2次和特拉唑嗪(ter2azosin)120mg,每日1次,適用于血脂異常和糖耐量異常的患者,主要副作用是體位性低血壓,尤其老年人更易發(fā)生。3降壓藥

11、物的聯(lián)合應(yīng)用降壓藥物通常從低劑量開始,如血壓未能達到目標,應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的耐受情況增加該藥的劑量。如第一種藥無效,應(yīng)選用合理的聯(lián)合用藥,通常是加用小劑量的第二種抗高血壓藥物,而不是加大第一種藥物的劑量。WHO/ISH推薦的有效聯(lián)合用藥組合是:利尿劑+2受體阻滯劑;利尿劑+ACEI抑制劑(或血管緊張素受體拮抗劑);鈣拮抗劑(二氫吡啶類)+2受體阻滯劑;鈣拮抗劑+ACEI抑制劑;2受體阻滯劑+2受體阻滯劑1。4糖尿病腎病合并高血壓的治療糖尿病腎病(DN)是糖尿病常見的并發(fā)癥,根據(jù)美國腎臟病數(shù)據(jù)統(tǒng)計源(USRD)的資料5,DN是導(dǎo)致終末期腎功能衰竭的首要原因。DN第II期開始伴有血壓升高,是糖尿病腎病

12、發(fā)生和發(fā)展的重要決定因素。2001年美國糖尿病學(xué)會發(fā)表臨床實踐推薦意見中對DN的治療措施為:控制血糖、控制血壓(特別推薦A2CEI)和限制蛋白質(zhì)攝入6。1999年WHO/ISH也認為ACEI可延緩腎功能減退的進程和減輕血壓正常的1型糖尿病病人的透析危險性。血管緊張素受體拮抗劑也已經(jīng)開始應(yīng)用于DN的防治,其療效有待大規(guī)模臨床資料的證實。二氫吡啶類CCB不引起糖、脂肪、鉀和尿酸的代謝紊亂,除降壓還可擴冠,適合老年高血壓合并冠心病者。報道認為利尿劑和2受體阻滯劑有降低胰島素敏感性和升高三酰甘油水平的作用,但以利尿劑為基礎(chǔ)的一些研究提示利尿劑降低糖尿病合并高血壓患者的心血管事件,2受體阻滯劑可降低糖尿病、心肌梗死患者的病死率,因此小劑量使用利尿劑和2受體阻滯劑應(yīng)是安全有效的。WHO/ISH認為將伴有糖尿病的高血壓病人的血壓降至最低目標水平(舒張壓<80mmHg)可明顯降低其心血管事件的危險性,這與UKPDS(theUnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy)試驗證據(jù)相一致7。參考文獻1HanssonL,HednerT,HimmelmannA.The1999WHO2ISHGuidelinesforthemanagementofhypertension2newtargets,newtreatmentandacomprehen2siveapproa