原料藥清潔驗(yàn)證方案

1、目的：1生產(chǎn)過程中，由于存在產(chǎn)品的殘留，容易對(duì)下次生產(chǎn)的產(chǎn)品造成污染，影響產(chǎn) 品質(zhì)量。這種污染主要來自于對(duì)設(shè)備清潔不徹底，極易造成微量污染。因此需要在 連續(xù)生產(chǎn)一段時(shí)間后及換品種時(shí)，制定切實(shí)可行的設(shè)備清潔操作程序并按該程序進(jìn) 行清潔，設(shè)備上的殘留物（可見的與不可見的，包括前一批次或前一品種的殘留物 及清洗過程中的殘留溶劑）達(dá)到了規(guī)定的清潔限度要求，不會(huì)對(duì)將生產(chǎn)的產(chǎn)品造成 交叉污染，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量。2為再驗(yàn)證提供數(shù)據(jù)資料。范圍：需驗(yàn)證的設(shè)備及容器具:設(shè)備編號(hào)設(shè)備名稱責(zé)任:工程設(shè)備部負(fù)責(zé)驗(yàn)證過程中設(shè)備的正常運(yùn)行，對(duì)設(shè)備和設(shè)備系統(tǒng)的取樣和操作 提供幫助。人力資源部負(fù)責(zé)對(duì)驗(yàn)證相關(guān)人員組織培訓(xùn)。生技部

2、負(fù)責(zé)指派生產(chǎn)人員按 對(duì)應(yīng)設(shè)備相應(yīng)的設(shè)備清潔操作規(guī)程，對(duì)設(shè)備進(jìn)行清潔，確保清潔操作滿足規(guī)范要 求，為驗(yàn)證操作及取樣提供幫助。質(zhì)量部負(fù)責(zé)組織起草驗(yàn)證方案并組織相關(guān)部門、 人員實(shí)施驗(yàn)證。內(nèi)容：1、驗(yàn)證實(shí)施小組成員部門姓名備注2、驗(yàn)證計(jì)劃2.1生產(chǎn)過程中，待生產(chǎn)完后，設(shè)備中殘留的物料為，殘留的物料有可能對(duì)下批 產(chǎn)品產(chǎn)生影響。因此，在生產(chǎn)完以后按清潔操作規(guī)程對(duì)設(shè)備進(jìn)行大清潔，清潔后組 織實(shí)施驗(yàn)證，以確保清潔規(guī)程能確實(shí)有效的對(duì)釜內(nèi)殘留的物料進(jìn)行清除。2.2驗(yàn)證時(shí)間：與生產(chǎn)時(shí)同步進(jìn)行，記錄連續(xù)三次大清潔檢測(cè)結(jié)果1 / 103、驗(yàn)證內(nèi)容：3.1驗(yàn)證所需文件文件名稱文件編號(hào)存放地點(diǎn)3.2驗(yàn)證方法需驗(yàn)證的關(guān)鍵部位

3、反應(yīng)釜：反應(yīng)釜是車間關(guān)鍵的生產(chǎn)設(shè)備，該設(shè)備主要由攪拌器、反應(yīng)鍋體及減速機(jī)三部分組 成。目前本廠需用的精制過程的脫色、中和和降溫結(jié)晶，難于清洗的部位見圖示：圖一反應(yīng)釜清洗關(guān)鍵點(diǎn)示意圖板框壓濾機(jī):三足離心機(jī):雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥機(jī):振動(dòng)篩:出料口周轉(zhuǎn)桶:322可接受標(biāo)準(zhǔn)3.221化學(xué)殘留可接受限度：1/1000生產(chǎn)的組小批量為 500kg，最大允許殘留量為：1/1000 x 500kg = 500g擦拭法取樣殘留限度：根據(jù)計(jì)算結(jié)果，最大允許殘留量為 500g,各個(gè)產(chǎn)品的內(nèi)表面積一定，按產(chǎn)品平 均分配到各個(gè)設(shè)備表面，其殘留限量為：擦拭測(cè)試：擦拭面積以10 cmX10 cm的區(qū)域計(jì)設(shè)備編號(hào)設(shè)備名稱內(nèi)表面積

4、（m ）總計(jì)98m2按工藝要求，的最小批產(chǎn)量為500噸，其可接受殘留限度1/1000為500g，生產(chǎn) 中物料接觸設(shè)備的總面積為98m2，按500g殘留產(chǎn)品平均分配到各個(gè)設(shè)備表面，其 殘留限量為：a.擦拭測(cè)試：擦拭面積以10 cmX10 cm的區(qū)域計(jì)500g 1000x殘留限量A =x 10m 2X0%（保險(xiǎn)系數(shù)）X70%（取樣回收率）98niX10000=3.57 mg/100 cm殘留限度定為：23.57 mg/100 cm /25ml=0.14mg/ml對(duì)棉簽溶出液照紫外可見分光光度法，在 257nm波長處檢測(cè)吸光度（磺胺甲惡 唑在3%的氫氧化鈉溶液中在257nm處有最大吸收），按吸光度計(jì)

5、算出殘留濃度。b.清洗液測(cè)試：清潔結(jié)束后，向脫色釜中加入500L的溶液，攪拌0.5小時(shí)，壓濾至中和釜、結(jié)晶釜通過離心機(jī)，轉(zhuǎn)至干燥機(jī)、振動(dòng)篩、周轉(zhuǎn)桶，在各設(shè)備、器具 的出口處收集洗淋溶液，檢測(cè)限度，其殘留限量為：500g X000濃度限量B= X10%（保險(xiǎn)系數(shù)）=0.10m/ml500L 1000X對(duì)于清洗液取樣，照紫外可見分光光度法，在 257nm波長處檢測(cè)吸光度，按吸 光度計(jì)算殘留濃度。3.222微生物殘留可接受標(biāo)準(zhǔn)：清洗的微生物驗(yàn)證和清洗的化學(xué)驗(yàn)證同步進(jìn) 行，菌落數(shù)w 50個(gè)/棉簽按相應(yīng)設(shè)備清潔操作規(guī)程進(jìn)行清潔后，對(duì)設(shè)備表面殘留物擦拭取樣，然 后樣品進(jìn)行殘留物（紫外分光光度法）檢測(cè)或微生

6、物限度檢查，將所得結(jié)果與可接 受限度比較，若不高于可接受限度，則可證實(shí)清潔程序的有效性。3.3清洗劑的選擇清潔規(guī)程中規(guī)定使用的清潔溶劑為純化水，但從取樣回收率考慮，在水中的溶 解度很低，取樣回收率達(dá)不到要求，而易溶于堿性溶液中，且精制過程中使用了堿 性溶液，故清潔驗(yàn)證中清潔后取樣用溶劑選為3%的氫氧化鈉溶液。精制過程中所用的材質(zhì)為不銹鋼。因此，擦拭法回收率驗(yàn)證使用的模具為10 cmx 10cm的不銹鋼片。3.4清潔程序按相應(yīng)設(shè)備清潔操作規(guī)程進(jìn)行清潔后。干燥 清洗結(jié)束后，反應(yīng)釜通蒸汽烘干，其它設(shè)備用潔凈抹布干抹布擦拭， 自然晾干。檢查 清洗結(jié)束后有QA負(fù)責(zé)檢查，內(nèi)容包括：清洗是否嚴(yán)格按照規(guī)定的清

7、潔規(guī)程進(jìn)行清潔，并檢查其清潔記錄。設(shè)備清洗后是否有已清潔”的狀態(tài)標(biāo)志。目測(cè)檢查設(shè)備內(nèi)外表面干燥潔凈，尤其應(yīng)檢查難清洗的部位。設(shè)備編號(hào)設(shè)備名稱目視標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備清潔、無可見殘留設(shè)備清潔、無可見殘留設(shè)備清潔、無可見殘留設(shè)備清潔、無可見殘留設(shè)備清潔、無可見殘留設(shè)備清潔、無可見殘留設(shè)備清潔、無可見殘留設(shè)備清潔、無可見殘留設(shè)備清潔、無可見殘留設(shè)備清潔、無可見殘留343.4檢查完成后，在清洗檢查記錄上簽名認(rèn)可。3.5取樣及檢測(cè)方法取樣方法淋洗法取樣：根據(jù)設(shè)備本身的特點(diǎn)及取樣方法的特性，對(duì)反應(yīng)釜等不易 于采用擦拭法的設(shè)備采用淋洗法取樣，待設(shè)備清潔結(jié)束后，取500L的溶液淋洗設(shè)備內(nèi)部，重點(diǎn)淋洗上述關(guān)鍵的驗(yàn)證部位。于

8、設(shè)備下端，接淋洗水樣，置于樣品瓶中。 及時(shí)貼上標(biāo)簽，標(biāo)明取樣人和取樣日期。取樣結(jié)束，用純化水將設(shè)備內(nèi)部沖洗干 凈。藥簽擦拭法：取樣面積：10cmK10cm （用不銹鋼片制作一個(gè)內(nèi)徑為10cmK10cm 的取樣模具）。將模具貼于設(shè)備（板框壓濾器、三足離心機(jī)、雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥 機(jī)、振動(dòng)篩、周轉(zhuǎn)桶）中上述圖示的清潔關(guān)鍵點(diǎn)的內(nèi)表面，生產(chǎn)結(jié)束清潔完成后， 在其內(nèi)壁上用蘸有溶液的棉簽平穩(wěn)而緩慢的擦拭，在向前移動(dòng)的同時(shí)，將其從一邊 移動(dòng)到另一邊。翻轉(zhuǎn)藥簽，讓藥簽的另一面也進(jìn)行擦拭，與前次擦拭移動(dòng)方向垂 直，擦拭過程應(yīng)覆蓋整個(gè)表面（擦拭示意圖見下圖）。4個(gè)棉簽共擦拭100cm2。擦拭完后，用溶液將4個(gè)棉簽上的

9、樣品溶出25ml溶出液，并及時(shí)貼上標(biāo)簽，標(biāo)明取樣 日期。擦拭法取樣示意圖微生物限度取樣：參照中藥簽擦拭法方法，用已滅菌含有生理鹽 水的棉簽擦拭設(shè)備（應(yīng)先對(duì)鑷子、棉簽進(jìn)行消毒滅菌），用鑷子取棉簽在無菌生理 鹽水中濕潤，用四個(gè)棉簽共擦拭100cm2的面積。檢測(cè)方法目測(cè)檢查：按照清潔規(guī)程進(jìn)行清潔后，立即進(jìn)行目測(cè)檢視，設(shè)備內(nèi)、外 表面應(yīng)無可見殘留物?；瘜W(xué)殘留量檢測(cè)，洗淋法檢測(cè)：取洗淋水置于比色皿中，做為供試品溶液，在257nm波長處測(cè)定吸光度，以線性方程計(jì)算供試品溶液濃度，供試品溶液的濃度不得大于限度。用擦拭法檢測(cè)：取藥簽溶出液置比色皿中，作為供試品溶液，在257nm的波長處測(cè)定吸光度，以線性方程計(jì)算

10、供試品溶液濃度，供試品溶液的濃度不得大于限度。微生物限度檢測(cè)將取樣后的4個(gè)棉簽放于無菌生理鹽水20ml中，用超聲波洗滌2分鐘，取洗滌 水進(jìn)行微生物限度檢查。用瓊脂培養(yǎng)基倒入培養(yǎng)皿中。取棉簽洗滌水0.1ml均勻的 涂布在培養(yǎng)基上，各接種10個(gè)培養(yǎng)基，3035°C培養(yǎng)3天，觀察菌落數(shù)。將每個(gè)菌 落數(shù)總數(shù)相加，每個(gè)棉簽菌落數(shù) 二菌落數(shù)總和X總體積/4。3.6擦拭法取樣回收率擦拭回收率精密稱取0.02g,置100ml容量瓶中，用溶液溶解并稀釋至刻度，分為兩份，一 份做為對(duì)照品溶液一份做為試驗(yàn)用溶液；從試驗(yàn)用溶液中量取25ml對(duì)照溶液將其均勻噴灑于100 cm 2 (10cmX10cm)的清潔

11、干燥的不銹鋼平板上，用吹風(fēng)機(jī)慢慢吹干 后，用棉球蘸溶液按擦拭取樣方法取樣后繼續(xù)定容至 25ml，在257nm的波長 處測(cè)定的吸光度，并按下式計(jì)算回收率，連續(xù)做六次。回收率均應(yīng)不低于70%。RSD%c 5%As回收率=X100%Ar式中：As供試溶液中吸光度；Ar 對(duì)照溶液中吸光度;試驗(yàn)次數(shù)AsAr回收率平均RSD%判定標(biāo)準(zhǔn)結(jié)論010203回收率04身0%0506結(jié)論:3.7樣品檢測(cè)方法驗(yàn)證(紫外分光光度法)根據(jù)中國藥典2010版二部中的檢測(cè)方法項(xiàng)下，的堿性溶液在 257nm波長處有最 大吸收，故選取257nm波長作為檢測(cè)波長。專屬性：空白溶液1測(cè)試：取取樣用溶液作為空白溶液，按紫外可見分光光度

12、法檢測(cè)， 掃描空白溶液，記錄圖譜?？瞻兹芤?測(cè)試：量取25ml取樣用溶液，置于燒杯中，取四只取樣用棉簽， 置于燒杯中，超聲處理，作為供試品溶液。取供試品溶液，用紫外可見分光光度法 檢測(cè)。專屬性供試品溶液：稱取樣品 0.02g,用溶液溶解并稀釋至100ml，該溶液置于 1cm比色皿中按紫外分光光度法檢測(cè)，記錄色譜圖。標(biāo)準(zhǔn)：確定的堿性水溶液在257nm波長處有最大吸收，且在257nm波長處，空 白溶劑和其它可能的物料，對(duì)該檢測(cè)方法無吸收干擾。檢測(cè)限：標(biāo)準(zhǔn)溶液：按確定的標(biāo)準(zhǔn)最大限度為 0.14mg/ml，故稱取樣品0.014g,用溶液溶 解并稀釋至100ml。作為標(biāo)準(zhǔn)溶液。檢測(cè)限測(cè)定：逐步稀釋標(biāo)準(zhǔn)溶

13、液，并測(cè)定吸光度，測(cè)定的吸光度達(dá)到0.01時(shí)的樣品濃度即為檢測(cè)限。3 7 3精密度.取3.7.2中的標(biāo)準(zhǔn)溶液，置于1cm比色皿中，用紫外分光光度法測(cè)定吸光度，測(cè) 定6次，RSD應(yīng)小于等于5%3.7.4線性按確認(rèn)的樣品殘留濃度為0.14mg/ml，首先精密稱量0.14g放在100ml容量瓶 中，用溶液溶解稀釋至刻度，作為 1000%對(duì)照溶液。用1000%對(duì)照溶液再配制 120%、100%、80%、60%、40%和20%的各對(duì)照溶液，包括范圍的最高點(diǎn)和最低點(diǎn) 以及標(biāo)準(zhǔn)點(diǎn)。從對(duì)照品混合溶液各盛入 1cm吸收池中，在257nm測(cè)定吸收度。以吸收度對(duì)濃度（mg/ml）回歸，得到回歸方程和相關(guān)系數(shù)，計(jì)算得

14、相關(guān)系數(shù)0.99。溶液一：精密吸取12ml于一 100ml容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀釋至刻度, 混勻，即得（溶液0.17mg/ml）?；靹颍吹茫ㄈ芤?.14 mg/ml）。溶液三：精密吸取8ml于 勻，即得（溶液0.11mg/ml）。溶液四：精密吸取6ml于 勻，即得（溶液0.084mg/ml）。溶液五：精密吸取4ml于 混勻，即得（溶液0.056mg/ml）溶液六：精密吸取2ml于溶液二：精密吸取10ml于一 100ml容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀釋至刻度,10ml容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀釋至刻度，混100ml容量瓶中，用溶液溶解并稀釋至刻度，混100ml容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀釋至刻度，100ml容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀釋至刻度，混勻，即得（溶液0.028mg/ml）數(shù)據(jù)見下表溶液線性序號(hào)YXbar吸收度平均值濃度 mg/ml載距(Ref,b < 2%斜率相關(guān)系數(shù) （應(yīng)0.99）溶液一溶液二溶液三溶液四溶液五溶液六結(jié)論:4、清潔效