甲磺酸伊馬替尼合成作業(yè)

1、甲磺酸伊馬替尼的合成摘要：歸納研究了伊馬替尼母核的四種合成方法以及甲磺酸伊馬替尼的8種不同全合成方法，關(guān)鍵詞：4-甲基-3-硝基苯胺；母核；甲磺酸伊馬替尼；全合成Synthesis of Imatimib MesylateAbstract: Induction of four synthesis methods of imatinib nuclear parent and eight kinds of total synthesis of imatinib mesylate. Key words: 4-methyl-3-nitroaniline; nuclear parent ; imatin

2、ib mesylate; total synthesis 甲磺酸伊馬替尼（lmatinib Mesylate），商品名“格列衛(wèi)”，是瑞士諾華公司研發(fā)的酪氨酸激酶抑制劑類(lèi)藥物，是第一個(gè)根據(jù)腫瘤細(xì)胞活動(dòng)原理設(shè)計(jì)的藥物。臨床主要用于治療慢性髓性白血?。–ML）急變期、加速器或-干擾素治療失敗后的慢性期患者和治療不能切除和發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤（GLST）的成人患者。格列衛(wèi)作為一類(lèi)新型分子靶向型治療藥物，因其起效迅速（特別是遺傳學(xué)療效）、專(zhuān)一性強(qiáng)、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，成為最有前景的抗腫瘤藥物之一。2001年5月,甲磺酸伊馬替尼以其具有突破性的抗腫瘤機(jī)制獲得美國(guó)FDA特快審批,用于A-干擾素治療失敗后

3、的慢性期、急變期及加速期的慢性粒細(xì)胞白血病的治療。2002年2月,美國(guó)FDA又批準(zhǔn)該藥用于治療不能手術(shù)切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)細(xì)胞瘤。該藥對(duì)其他腫瘤的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中甲磺酸伊馬替尼于2002年在我國(guó)上市1。一甲磺酸伊馬替尼基本信息甲磺酸伊馬替尼，商品名為格列衛(wèi)，分子式為C29H31N7O·CH4O3S，分子量為589.71，中文別名4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-N-4-甲基-3-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基氨基-苯基苯甲酰胺甲磺酸鹽，淡黃色或類(lèi)白固體。二伊馬替尼母核的合成22.1 以2-甲基-5-硝基苯胺為起始原料，首先苯環(huán)上氨基氮上孤對(duì)電子進(jìn)攻NH2CN中氰基，然后經(jīng)

4、加成縮合、成環(huán)反應(yīng)合成2-N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基-4-(3-吡啶基）嘧啶 ,再進(jìn)行硝基的還原反應(yīng)，得到伊馬替尼母核3-4。2.2 以3-乙酰吡啶為起始原料，首先進(jìn)行縮合反應(yīng)，然后與胍進(jìn)行縮合成環(huán)，利用銅催化在K2CO3堿性條件下失去溴化氫發(fā)生烴化反應(yīng)，經(jīng)還原合成伊馬替尼母核5。2.3 以乙酰吡啶為起始原料，引入尿素縮合，酰氯化，再與4-甲基-3-硝基苯胺脫去HCl發(fā)生烴化反應(yīng)，后經(jīng)鈀碳還原，合成伊馬替尼母核6。2.4 以3-溴吡啶為起始原料,路易斯酸催化，再進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)合成伊馬替尼母核6。三、甲磺酸伊馬替尼的全合成3.1 以鄰甲基苯胺為原料，首先硝基化合成2-甲基- 5-硝基苯胺，

5、再與質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50的氰胺水溶液反應(yīng)生成胍（NH2上孤對(duì)電子進(jìn)攻CN中碳原子），然后與3-二甲基氨基-1-(3-吡啶)-2-丙烯-1-酮環(huán)合，SnCl2·H2O還原硝基，氯甲基苯甲酰氯化，最后與N-甲基哌嗪進(jìn)行縮合得到伊馬替尼，伊馬替尼與甲磺酸反應(yīng)得到甲磺酸伊馬替尼7。3.2 以4-甲基-3-硝基苯胺為起始原料，先依次與對(duì)氯甲基苯甲酰氯和N-甲基哌嗪進(jìn)行縮合反應(yīng)，然后將硝基還原成氨基，再與單氰胺反應(yīng)生成胍（苯環(huán)NH2上孤對(duì)電子進(jìn)攻CN中碳原子），接著與3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1酮進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，制得伊馬替尼，伊馬替尼與甲磺酸反應(yīng)得到甲磺酸伊馬替尼8。3.3 3-乙?；?/p>

6、吡啶，先與N , N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛反應(yīng)生成3-二甲基氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮，再與硝酸胍進(jìn)行環(huán)合形成4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺，然后與2-溴-4-硝基甲苯縮合中間體N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺，最后依次與對(duì)氯甲基苯甲酰氯和N-甲基哌嗪進(jìn)行縮合得到伊馬替尼，伊馬替尼與甲磺酸反應(yīng)得到甲磺酸伊馬替尼9-10。3.4 以4-甲基-3-硝基苯胺為原料，首先在堿性條件下發(fā)生?；磻?yīng)，后硝基經(jīng)還原成氨基，再發(fā)生烴化反應(yīng)脫氯化氫，最后與甲磺酸生成甲磺酸伊馬替尼11。3.5 首先3-乙酰吡啶和N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛縮合反應(yīng)生成（1），4-氯

7、甲基苯甲酸酰氯化得（2）。4-甲基-3-硝基苯胺上氨基氮上孤對(duì)電子進(jìn)攻NH2CN中氰基氮原子，經(jīng)縮合成環(huán)，將硝基還原為氨基，經(jīng)酰化反應(yīng)脫去HCl，再經(jīng)烴化反應(yīng)脫去HCl，最后與甲磺酸生成甲磺酸伊馬替尼12。 此外通過(guò)文獻(xiàn)7-10還查閱到以下三種合成方法3.6 以6-甲基-3-硝基苯胺為起始原料，先與單氰胺反應(yīng)生成胍，然后與3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，再將硝基還原成氨基，接著依次與對(duì)氯甲基苯甲酰氯和 N-甲基哌嗪進(jìn)行縮合反應(yīng)，制得伊馬替尼，伊馬替尼與甲磺酸反應(yīng)得到甲磺酸伊馬替尼。 3.7以3-乙酰吡啶、N , N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛為原料合成，-不飽和酮2

8、-甲基5-硝基苯胺與單胺氰反應(yīng)得到胍，胍與，-不飽和酮成環(huán)得到2-苯胺取代嘧啶，再以鈀碳催化氫化得到2- N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基-4-(3-吡啶基)嘧啶，產(chǎn)物與4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯甲酰氯縮合得到伊馬替尼， 伊馬替尼與甲磺酸反應(yīng)得到甲磺酸伊馬替尼。3.8 以3-溴吡啶為起始原料與2，4-二氯嘧啶4-(3-吡啶基)嘧啶，然后與對(duì)硝基鄰甲基苯胺反應(yīng)得到N-(2-甲基-4-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-嘧啶-2-胺。進(jìn)一步還原后與4-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)苯甲酰氯縮合得到伊馬替尼，伊馬替尼與甲磺酸反應(yīng)得到甲磺酸伊馬替尼。 但由于以上三種合成路線(xiàn)合成過(guò)程較復(fù)雜，以及引入一

9、些劇毒化合物，副產(chǎn)物多，產(chǎn)率較低，達(dá)不到工業(yè)生產(chǎn)要求，因此沒(méi)有給出其合成路線(xiàn)的化學(xué)反應(yīng)式。四、結(jié)論本文研究總結(jié)了伊馬替尼母核的四種合成路線(xiàn)線(xiàn)以及甲磺酸伊馬替尼全合成的六種路線(xiàn)。母核合成路線(xiàn)：2.1雖然原料簡(jiǎn)單易得，反應(yīng)條件比較溫和，步驟簡(jiǎn)單，但使用的劇毒原料會(huì)增加工業(yè)生產(chǎn)的復(fù)雜程度；2.2使用銅催化的C-N偶聯(lián)反應(yīng)，操作繁瑣，耗能多，成本較高；2.3將廉價(jià)的尿素引人到伊馬替尼母核的合成中，延長(zhǎng)了反應(yīng)步驟，但成環(huán)反應(yīng)和氯化反應(yīng)的產(chǎn)率不高，仍需改進(jìn)；2.4使用的Negishi偶聯(lián)反應(yīng)，為化合物的合成提供了新思路，但昂貴的催化劑Ni(PPh3)4不適合工業(yè)化生產(chǎn)。甲磺酸伊馬替尼的六種合成路線(xiàn)：3.1

10、中還原用NH2-NH2·H2O/FeCl3/C代替了價(jià)格較高且毒性較大的SnCl2·2H2O，同時(shí)簡(jiǎn)化了操作，降低了環(huán)境污染。3.2、使用無(wú)水碳酸鉀為催化劑降低了原料成本，同時(shí)降低了廢水中的氮的含量。以水合肼和普通催化劑對(duì)硝基還原，從而避免使用氫氣和昂貴的鉑（或鈀）碳為催化劑，降低了原料成本，同時(shí)減少了生產(chǎn)中的不安全因素，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。3.3使用較便宜的CuI為催化劑，DMEDA為配體，無(wú)水K2CO3為堿，反應(yīng)在二氧六環(huán)中回流，反應(yīng)條件溫和且收率高，采用的提純分離方法使得成本大大降低且操作簡(jiǎn)單，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。3.4通過(guò)以4-甲基-3-硝基苯胺為原料，先與甲基哌嗪

11、基甲基取代的苯甲酰氯通過(guò)酰化反應(yīng)形成酰胺，再將硝基還原成芳胺，最后再與另一個(gè)中間體芳雜環(huán)鹵通過(guò)烏爾曼反應(yīng)形成目標(biāo)產(chǎn)物，代替先形成二芳胺，再通過(guò)?；磻?yīng)形成酰胺。合成路線(xiàn)步驟較短,而且使原料烯胺酮反應(yīng)形成的中間體芳雜環(huán)鹵最后接入母體部分，而這個(gè)原料烯胺酮的成本相對(duì)較高，最后接入母體，所需的用量就減小，生產(chǎn)成本降低，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。3.5改用二異丙基乙胺作縛酸劑和適量N-甲基哌嗪，減少副產(chǎn)物去甲基伊馬替尼的生成，并且生產(chǎn)工藝成本下降，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，總收率較高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。而3.6、3.7、3.8四種合成路線(xiàn)由于反應(yīng)過(guò)程中引入劇毒或價(jià)格昂貴的原料，反應(yīng)過(guò)程中副產(chǎn)物多，操作復(fù)雜，產(chǎn)率

12、較低，不適用于甲磺酸伊馬替尼的工業(yè)化生產(chǎn)。參考文獻(xiàn)1 陳敖，黃荷香，宋帥娟，等. 甲磺酸伊馬替尼的合成J. 精細(xì)與專(zhuān)用化學(xué)品，2007, 15(8):23-25.2 陸小琴，姚日生，阮班鋒. 伊馬替尼母核合成研究發(fā)展D. 2012年全國(guó)第18屆有機(jī)與精細(xì)化工中間體學(xué)術(shù)交流會(huì)論文集，2012, 22-26.3 Zimmermann, D. J. C. Pyrimidin derivatives and process for their preparation P. Ep0564409, 1993-03-05.4 Geoffrey WK. Imatinib mesylate(STI571) fo

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