藥品年度質量回顧分析（課堂PPT）

1、1 產品年度質量報告產品年度質量報告 產品質量回顧分析產品質量回顧分析2 一、概一、概 述述二、目二、目 的的三、范三、范 圍圍四、內四、內 容容五、如何做好五、如何做好3 一、概述概述定義：定義：產品年度質量回顧產品年度質量回顧 - - （FDAFDA）是對產品標準的定期回顧以確定改是對產品標準的定期回顧以確定改進產品質量標準，生產控制流程或生產工藝的需求。進產品質量標準，生產控制流程或生產工藝的需求。 - - （EU EU Product Quality Review Product Quality Review PQRPQR）是對）是對活性藥物成分和藥品的定期質量回顧性分析?；钚运幬锍煞?/p>

2、和藥品的定期質量回顧性分析。解釋：解釋： 要對與產品質量有關的所有因素進行統(tǒng)計、回顧、分析，并要對與產品質量有關的所有因素進行統(tǒng)計、回顧、分析，并根據評估結果對各種指標制訂今后的警戒線標準。根據評估結果對各種指標制訂今后的警戒線標準。 是針對一系列的生產或質量控制數(shù)據的回顧分析，客觀評價是針對一系列的生產或質量控制數(shù)據的回顧分析，客觀評價產品生產與批準工藝（已驗證的工藝）一致性，以及起始物料與產品生產與批準工藝（已驗證的工藝）一致性，以及起始物料與成品的質量標準對工藝的適應性，辨識任何顯著的趨勢并控制；成品的質量標準對工藝的適應性，辨識任何顯著的趨勢并控制； 4 概述（一）概述（一）FDAFD

3、A19791979年年3 3月月2828日生效日生效cGMPcGMP法規(guī)法規(guī)21CFR211.8021CFR211.80（e e）20012001年年FDAFDA公布了公布了Q7AQ7A對活對活性藥物成分的指導原則，性藥物成分的指導原則，該指導原則要求企業(yè)對該指導原則要求企業(yè)對APIAPI進行產品年度回顧。進行產品年度回顧。EUEU20042004年，在對公眾發(fā)年，在對公眾發(fā)布的歐盟布的歐盟GMPGMP草案中，草案中，第一次提出產品年度第一次提出產品年度質量回顧的要求。質量回顧的要求。20062006年年1 1月生效月生效EU GMPEU GMP第一章第一章1.51.5節(jié)節(jié)執(zhí)行執(zhí)行PQRPQR

4、的要求。的要求。5概述（二）概述（二）中國中國9898版版GMPGMP中對中對PQRPQR沒有作明確的規(guī)定和要求，沒有作明確的規(guī)定和要求，（20102010年衢州各企業(yè)在藥監(jiān)局指導下已開始）年衢州各企業(yè)在藥監(jiān)局指導下已開始）中國中國GMPGMP（20102010年修訂版），年修訂版），第第2323條增加了質條增加了質量管理負責人的職責量管理負責人的職責確保完成產品質量回顧分確保完成產品質量回顧分析析的規(guī)定。的規(guī)定。第第266266條、第條、第267267條、第條、第268268條詳細描述產品質條詳細描述產品質量回顧性分析的內容及要求。量回顧性分析的內容及要求。20112011年年3 3月月1

5、1日生效日生效6概述（三）概述（三） 新版新版GMPGMP對產品年度質量回顧的規(guī)定對產品年度質量回顧的規(guī)定n應當按照操作規(guī)程，應當按照操作規(guī)程，每年每年對對所有生產的藥品所有生產的藥品按品種進行產按品種進行產品質量回顧分析品質量回顧分析，以確認工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成，以確認工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質量標準的適用性，及時品現(xiàn)行質量標準的適用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定確定產品產品及工藝及工藝改進的方向改進的方向。應當考慮以往回顧分析的歷史數(shù)據，。應當考慮以往回顧分析的歷史數(shù)據，還應當對產品質量回顧分析的有效性進行自檢。還應當對產品質量回顧分析的有效性進行自檢。n應當對回

6、顧分析的應當對回顧分析的結果結果進行進行評估評估，提出提出是否需要采取糾正是否需要采取糾正和預防措施或進行再驗證的和預防措施或進行再驗證的評估意見及理由評估意見及理由，應及時、有，應及時、有效地完效地完成整改成整改。n藥品委托生產時，委托方和受托方之間應當有書面的藥品委托生產時，委托方和受托方之間應當有書面的技術技術協(xié)議協(xié)議，規(guī)定產品質量回顧分析中各方的責任，規(guī)定產品質量回顧分析中各方的責任，確保確保質量回質量回顧分析顧分析按時進行按時進行并符合要求。并符合要求。7 二、二、目的目的 產品標準產品標準確認工藝的有效性確認工藝的有效性 工藝及控制手段工藝及控制手段 再驗證再驗證發(fā)現(xiàn)產品改進或成本

7、降低的機會發(fā)現(xiàn)產品改進或成本降低的機會檢驗變更控制的有效性檢驗變更控制的有效性為法規(guī)檢查提供幫助為法規(guī)檢查提供幫助與管理層溝通產品質量情況與管理層溝通產品質量情況8 三、三、范圍范圍包括：本公司所有生產的包括：本公司所有生產的藥品，包括委托生產及委藥品，包括委托生產及委托加工的產品托加工的產品分類：分類：FDAFDA產品分類產品分類EUEU和中國和中國GMPGMP以產品的劑型分類，如固以產品的劑型分類，如固體制劑、液體制劑、無菌制劑等體制劑、液體制劑、無菌制劑等9 四、內容（四、內容（1 1）新版新版GMP要求（條款）要求（條款）年度質量回顧目錄（條款具體操作）年度質量回顧目錄（條款具體操作）

8、每年每年對對所有生產的藥品所有生產的藥品按品種進行產品按品種進行產品質量回顧分析質量回顧分析1 概要概要2 回顧期限回顧期限3 制造情況制造情況4 產品描述產品描述4.1 產品工藝產品工藝4.2 產品適應癥產品適應癥4.3 關鍵參數(shù)關鍵參數(shù)（一）產品所用（一）產品所用原輔料的所有變更原輔料的所有變更，尤其是來自新供應商的原輔料；尤其是來自新供應商的原輔料；（資質、審計）（資質、審計）5 、物料的質量回顧、物料的質量回顧5.1 原輔料、包裝材料質量問題回顧原輔料、包裝材料質量問題回顧5.2 主要原輔料購進情況回顧主要原輔料購進情況回顧5.3 供應商管理情況回顧供應商管理情況回顧5.4 工藝用水、

9、與藥品直接接觸的氣體工藝用水、與藥品直接接觸的氣體10 四、內容（四、內容（1 1）新版新版GMP要求（條款）要求（條款）年度質量回顧目錄（條款具體操作）年度質量回顧目錄（條款具體操作）（二）關鍵中間控制點及成品的（二）關鍵中間控制點及成品的檢檢驗結果驗結果；（統(tǒng)計學分析）；（統(tǒng)計學分析）（九）與產品（九）與產品工藝或設備工藝或設備相關的糾相關的糾正措施的執(zhí)行情況和效果；正措施的執(zhí)行情況和效果；6 產品質量標準情況產品質量標準情況6.1 產品質量標準產品質量標準6.2 質量指標統(tǒng)計及趨勢分析質量指標統(tǒng)計及趨勢分析 7 生產工藝分析生產工藝分析7.1 關鍵工藝參數(shù)控制情況關鍵工藝參數(shù)控制情況7.

10、2 中間體控制情況中間體控制情況7.3 工藝變更情況工藝變更情況7.4 物料平衡物料平衡7.5 收率收率（四）所有（四）所有重大偏差重大偏差及相關的調查及相關的調查、所采取的整改措施和預防措施的、所采取的整改措施和預防措施的有效性；有效性；8 偏差回顧偏差回顧11 四、內容（四、內容（1 1）新版新版GMP要求（條款）要求（條款）年度質量回顧目錄（條款具體操作）年度質量回顧目錄（條款具體操作）（三）所有（三）所有不符合不符合質量標準的質量標準的批次批次及其調查及其調查；（；（OOS、不良趨勢）、不良趨勢）9 超常超標回顧超常超標回顧11 拒絕批次拒絕批次11.1 拒絕的物料拒絕的物料11.2

11、拒絕的中間產品及成品拒絕的中間產品及成品（七）（七）穩(wěn)定性考察穩(wěn)定性考察的結果及任何不的結果及任何不良趨勢；良趨勢；10 產品穩(wěn)定性考察產品穩(wěn)定性考察12 變更控制回顧變更控制回顧（十）（十）新新獲批準和有變更的獲批準和有變更的藥品藥品，按照注冊要求上市后應當完成的工按照注冊要求上市后應當完成的工作情況；作情況；（五）（五）生產工藝或檢驗方法生產工藝或檢驗方法等的所等的所有變更；有變更；12四、內容（四、內容（2 2）（十一）相關（十一）相關設備和設施設備和設施，如空調凈化系，如空調凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認狀態(tài)；統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認狀態(tài)；13 驗證回顧驗證回顧14 環(huán)境監(jiān)測情

12、況回顧環(huán)境監(jiān)測情況回顧15 人員情況人員情況（十二）（十二）委托生產或檢驗委托生產或檢驗的技術合同履行的技術合同履行情況。情況。16 委托加工、委托檢驗情況回顧委托加工、委托檢驗情況回顧（八）所有因質量原因造成的（八）所有因質量原因造成的退貨、投訴、退貨、投訴、召回及調查召回及調查；17 產品召回、退貨產品召回、退貨17.1 產品召回產品召回17.2 退貨退貨18 投訴投訴（六）已批準或備案（六）已批準或備案藥品注冊藥品注冊所有變更；所有變更；19 藥品注冊相關變更的申報、批藥品注冊相關變更的申報、批準及退審準及退審20 結論結論21 建議建議13五、如何做好？五、如何做好？1、流程：、流程：

13、分派任務分派任務 信息收集信息收集 信息匯總信息匯總/整理整理 會議分析會議分析/討論討論 總結總結/報告審批報告審批 匯報匯報/分發(fā)分發(fā) 文件歸檔文件歸檔14 五、五、如何做好？如何做好？2、關鍵：、關鍵：人、方法、工具人、方法、工具1、職能部門：、職能部門：分清職責、分工合作分清職責、分工合作加強溝通，持續(xù)改進加強溝通，持續(xù)改進質量部、生產部、物資部、研發(fā)部、工程部質量部、生產部、物資部、研發(fā)部、工程部2、報告模板、計劃方式、預設的、報告模板、計劃方式、預設的 目的目的3、數(shù)據收集、統(tǒng)計分析的工具、數(shù)據收集、統(tǒng)計分析的工具15 五、如何做好？五、如何做好？人：團隊人：團隊1、分清各部門的職

14、責、分清各部門的職責2、質量負責人：確保完成產品質量回顧分析質量負責人：確保完成產品質量回顧分析 質量部：質量部：建立文件、制定報告、培訓分配任務、收集匯總分析建立文件、制定報告、培訓分配任務、收集匯總分析 檢驗數(shù)據、偏差、變更、穩(wěn)定考察、超標、驗證等統(tǒng)計分析檢驗數(shù)據、偏差、變更、穩(wěn)定考察、超標、驗證等統(tǒng)計分析 抽檢、自檢、市場反饋、抽檢、自檢、市場反饋、 不良反應、糾偏改進等分析評價不良反應、糾偏改進等分析評價 生產部：處方、工藝、過程參數(shù)、驗證、變更統(tǒng)計分析生產部：處方、工藝、過程參數(shù)、驗證、變更統(tǒng)計分析 工程部：關鍵設備、公用工程控制情況統(tǒng)計分析工程部：關鍵設備、公用工程控制情況統(tǒng)計分析

15、 物資部：原輔包材供應、貯藏、退貨等情況統(tǒng)計分析物資部：原輔包材供應、貯藏、退貨等情況統(tǒng)計分析 研發(fā)部：產品報批注冊、許可變更等統(tǒng)計分析研發(fā)部：產品報批注冊、許可變更等統(tǒng)計分析16 五、五、如何做好？如何做好？方法方法1、模板：、模板：SOP，規(guī)定報告的內容、格，規(guī)定報告的內容、格 式、負責部門式、負責部門/人、起草、審核、批人、起草、審核、批 準程序。準程序。2、計劃：成立小組、分配任務、計劃：成立小組、分配任務3、目的：達到什么目標、需要做到什么、目的：達到什么目標、需要做到什么 程度、管理層的重視程度、管理層的重視17 如何做產品回顧性分析如何做產品回顧性分析工具工具1、電腦、計算器等統(tǒng)

16、計工具。、電腦、計算器等統(tǒng)計工具。2、排列圖法、直方圖法、控制圖法、排列圖法、直方圖法、控制圖法、調查表法、分層法、矩陣突發(fā)、因調查表法、分層法、矩陣突發(fā)、因果圖法。果圖法。3、工具：科學、直觀、可靠。、工具：科學、直觀、可靠。 數(shù)據：準確性、實用性、邏輯性，數(shù)據：準確性、實用性、邏輯性，動態(tài)監(jiān)控、圖表趨勢。動態(tài)監(jiān)控、圖表趨勢。18一一 基本情況概述基本情況概述二二 生產和質量控制情況分析評價生產和質量控制情況分析評價三三 自檢、風險控制、接受監(jiān)督檢查和抽檢情況自檢、風險控制、接受監(jiān)督檢查和抽檢情況四四 產品不良反應情況概述產品不良反應情況概述五五 產品質量投訴、退貨和不合格品或產品召回產品質

17、量投訴、退貨和不合格品或產品召回六六 人員、培訓、健康、文件人員、培訓、健康、文件五、如何做好？五、如何做好？七七 結論結論19基本情況概述基本情況概述1l產品基本信息基本信息：品名、規(guī)格、包裝規(guī)格、生產車間等l停產產品，生產批次少停產產品，生產批次少的產品可不列入年度產品質量的產品可不列入年度產品質量回顧范圍（如小于回顧范圍（如小于3 3批）批） ，但應該對其基礎信息進行，但應該對其基礎信息進行介紹；必要時可以與往年數(shù)據進行統(tǒng)計分析。介紹；必要時可以與往年數(shù)據進行統(tǒng)計分析。產品名稱規(guī)格包裝形式生產批數(shù) 放行批數(shù)年產量生產車間產品121產品2202產品3100320基本情況概述基本情況概述2

18、對于單個品種年度質量回顧，可在基本情況概述中列對于單個品種年度質量回顧，可在基本情況概述中列入產品入產品注冊質量標準變更信息、有效期變更信息注冊質量標準變更信息、有效期變更信息等其它產等其它產品信息；也可以列表匯總產品主要質量狀況，如總偏差率、品信息；也可以列表匯總產品主要質量狀況，如總偏差率、總投訴率、返工批數(shù)、召回批數(shù)等。必要時可以與往年數(shù)總投訴率、返工批數(shù)、召回批數(shù)等。必要時可以與往年數(shù)據進行統(tǒng)計分析。據進行統(tǒng)計分析。年度總批數(shù)總產量偏差率投訴率召回批數(shù)退貨批數(shù) 案例案例1: 以總產量與往年數(shù)據進行統(tǒng)計分析：以總產量與往年數(shù)據進行統(tǒng)計分析：21生產和質量控制情況分析目錄生產和質量控制情況

19、分析目錄l原輔料、內包裝材料批次、質量情況原輔料、內包裝材料批次、質量情況l生產工藝過程控制、中間體質量指標統(tǒng)計分析生產工藝過程控制、中間體質量指標統(tǒng)計分析l成品檢驗成品檢驗: :結果結果、趨勢、趨勢分析分析l檢驗結果超標情況檢驗結果超標情況l偏差情況概述偏差情況概述l返工、重新加工、重檢及拒絕放行情況返工、重新加工、重檢及拒絕放行情況l變更情況概述變更情況概述l穩(wěn)定性考察情況穩(wěn)定性考察情況l藥品注冊情況藥品注冊情況l廠房、設施、設備情況概述：變更、維修、監(jiān)測廠房、設施、設備情況概述：變更、維修、監(jiān)測l驗證情況：設備、設施、工藝等驗證情況：設備、設施、工藝等l對技術協(xié)議的回顧分析，以確保內容更

20、新。對技術協(xié)議的回顧分析，以確保內容更新。l委托生產、委托檢驗的情況概述委托生產、委托檢驗的情況概述22生產和質量控制情況分析生產和質量控制情況分析1l原輔料、內包裝材料批次、質量情況原輔料、內包裝材料批次、質量情況描述描述關鍵原輔料、內包裝材料關鍵原輔料、內包裝材料的購進情況、質量檢驗情況。的購進情況、質量檢驗情況。對于新供應商物料應重點敘述。對于新供應商物料應重點敘述。最好做趨勢分析圖（廠家數(shù)據與本廠檢驗數(shù)據的對比）最好做趨勢分析圖（廠家數(shù)據與本廠檢驗數(shù)據的對比）物料號物料描述供應商總批次合格批次物料含量含量水分水分有關物質有關物質粒度粒度23生產和質量控制情況分析生產和質量控制情況分析1

21、l原輔料、內包裝材料批次、質量情況原輔料、內包裝材料批次、質量情況描述主要原輔料、內包裝材料的購進情況、質量檢驗情況。描述主要原輔料、內包裝材料的購進情況、質量檢驗情況。對于新供應商物料應重點敘述。對于新供應商物料應重點敘述。物料號物料描述供應商總批次合格批次對物料的缺陷投訴情況進行回顧，匯總投訴描述及處理方法，對物料的缺陷投訴情況進行回顧，匯總投訴描述及處理方法，有無拒收情況，并從供應商質量管理方面或者該物料是否影響有無拒收情況，并從供應商質量管理方面或者該物料是否影響本公司產品質量等方面進行綜合分析評價。本公司產品質量等方面進行綜合分析評價。投訴號時間品名和批號供應商缺陷描述處理方法24生

22、產和質量控制情況分析生產和質量控制情況分析2.1l生產工藝過程控制、中間體質量指標統(tǒng)計分析統(tǒng)計生產統(tǒng)計生產過程控制參數(shù)并分析，例混合粉水分、含量，片劑硬過程控制參數(shù)并分析，例混合粉水分、含量，片劑硬度、片厚直徑、片重、脆碎度、崩解時限，收率等度、片厚直徑、片重、脆碎度、崩解時限，收率等。（趨勢分析圖）（趨勢分析圖）可以根據列表描述每項參數(shù)的范圍，如水分：以根據列表描述每項參數(shù)的范圍，如水分：3.8%-5.2%3.8%-5.2%，并考，并考察其是否在合格限度內，對不合格情況可進行詳細描述。察其是否在合格限度內，對不合格情況可進行詳細描述。序號批號批量生產日期混合壓片包裝水分收率片重硬度片厚 直徑

23、崩解 脆碎度收率外觀收率限度 kg 25生產和質量控制情況分析生產和質量控制情況分析2.2案例2：某公司在對某新產品收率的回顧分析分析：分析：從圖中發(fā)現(xiàn)雖然該產品年度平均收率在規(guī)定限度內（從圖中發(fā)現(xiàn)雖然該產品年度平均收率在規(guī)定限度內（95100），）， 但是其但是其中有中有7批產品的收率低于規(guī)定限度批產品的收率低于規(guī)定限度。調查發(fā)現(xiàn)整個過程無異常，但由于產品本。調查發(fā)現(xiàn)整個過程無異常，但由于產品本身的外觀質量要求較高，設備運行過程中的身的外觀質量要求較高，設備運行過程中的偏移導致外觀廢品量較大偏移導致外觀廢品量較大，而產品，而產品又不能進行二次包裝，造成產品收率低。又不能進行二次包裝，造成產品

24、收率低?？紤]改進設備，適當調整收率可接受范圍?？紤]改進設備，適當調整收率可接受范圍。l 對于重點項目應做趨勢分析，如混合粉水分、含量、收率等。對于重點項目應做趨勢分析，如混合粉水分、含量、收率等。26生產和質量控制情況分析生產和質量控制情況分析3.1l成品檢驗：結果、趨勢分析趨勢分析、異常點分析異常點分析統(tǒng)計成品質量控制指標，例如成品雜質檢查、含量、溶出度、含量均勻度、崩解時限、酸堿度、微生物限度等。序號批號性狀水分PH有關物質含量微生物接受限度12l 可以分別描述每項控制指標的情況，如含量：可以分別描述每項控制指標的情況，如含量：95.0%-97.2%95.0%-97.2%，并考察其是否在合

25、格限度內，是否有，并考察其是否在合格限度內，是否有不良趨勢，對不合格情況可進行詳細描述。不良趨勢，對不合格情況可進行詳細描述。27以放行質量標準為依據，考察產品質量穩(wěn)定情況，對主要質以放行質量標準為依據，考察產品質量穩(wěn)定情況，對主要質量指標進行趨勢分析。量指標進行趨勢分析。如，活性成分測試結果評估，評估方法應給出數(shù)據的最高點和最低點，計算所有數(shù)據點的平均值、極差和標準偏差，繪制控制圖，當至少當至少7 7個連續(xù)數(shù)據點顯示出一種趨勢或變個連續(xù)數(shù)據點顯示出一種趨勢或變化時，應對結果進行討論?；瘯r，應對結果進行討論。必要時可以將相關測試的數(shù)據結果與上一年相應的數(shù)據進行比較。 對于被確認為OOS結果的檢

26、驗數(shù)據應獨立分析。 生產和質量控制情況分析生產和質量控制情況分析3.228生產和質量控制情況分析生產和質量控制情況分析3.3年度批雜質年度批雜質A分析圖，限度分析圖，限度1.2年度批含量均勻度年度批含量均勻度RSD值分析圖值分析圖案例案例3： 趨勢分析圖分析趨勢分析圖分析分析：分析：v雜質雜質A圖，回顧年度所有批次雜質圖，回顧年度所有批次雜質A均小于放行標準（均小于放行標準（1.2），且），且均在均在3倍標準偏差范圍內波動（上限倍標準偏差范圍內波動（上限1.2，下限，下限0.1），所有值在平），所有值在平均值左右波動，分析該項指標穩(wěn)定。均值左右波動，分析該項指標穩(wěn)定。v含量均勻度圖，所有批次含

27、量均勻度含量均勻度圖，所有批次含量均勻度RSD值合格，但其中一批超過值合格，但其中一批超過3倍標準偏差限度（上限倍標準偏差限度（上限4.1，下限，下限0.9），有），有3批產品含量均勻度批產品含量均勻度平均值結果波動較大，分析中應關注。平均值結果波動較大，分析中應關注。X-3均值均值XX3X329生產和質量控制情況分析生產和質量控制情況分析3.4分析：分析：連續(xù)連續(xù)1111批產品含量值在平均值或平均值以下，且其中有兩批處于下限批產品含量值在平均值或平均值以下，且其中有兩批處于下限，應重點關注產品含量的變化。，應重點關注產品含量的變化。可以從以下方面展開調查：生產過程中采用的活性成分、投料、水分

28、可以從以下方面展開調查：生產過程中采用的活性成分、投料、水分、所用設備、生產操作等對產品含量有影響的各種因素。、所用設備、生產操作等對產品含量有影響的各種因素。尋找含量低原因及采取何種預防糾正措施，必要時修改生產工藝。尋找含量低原因及采取何種預防糾正措施，必要時修改生產工藝。產品含量（限度：產品含量（限度：95%105%）案例案例4：某公司在對某產品含量的回顧分析：某公司在對某產品含量的回顧分析30生產和質量控制情況分析生產和質量控制情況分析3.6分析：分析： 通過對數(shù)據制作控制圖分析發(fā)現(xiàn)該產品通過對數(shù)據制作控制圖分析發(fā)現(xiàn)該產品受濕度影響受濕度影響比較比較大，夏季產品水分含量基本在全年水分含量

29、平均值以上，大，夏季產品水分含量基本在全年水分含量平均值以上，明顯高于其它季節(jié)，且有偏離控制上限（明顯高于其它季節(jié)，且有偏離控制上限（3 3倍標準偏差）倍標準偏差）的趨勢。的趨勢。通過含量、水分通過含量、水分2 2張圖對比發(fā)現(xiàn)，產品含量與產品水分有張圖對比發(fā)現(xiàn)，產品含量與產品水分有成反比的趨勢，夏季水分含量高時產品含量低。成反比的趨勢，夏季水分含量高時產品含量低。綜合考慮，該產品極易吸潮，生產中應當嚴格控制環(huán)境濕綜合考慮，該產品極易吸潮，生產中應當嚴格控制環(huán)境濕度及生產時間，采取防止吸潮的措施。度及生產時間，采取防止吸潮的措施。31生產和質量控制情況分析生產和質量控制情況分析4.1l檢驗結果超

30、標情況檢驗結果超標情況包括穩(wěn)定性研究中產品在有效期內不符合質量標準情況包括穩(wěn)定性研究中產品在有效期內不符合質量標準情況回顧回顧OOS產生原因，調查結果，所采取的措施及預防產生原因，調查結果，所采取的措施及預防矯正措施。矯正措施。OOS編號類型批號描述原因采取措施結束日期32生產和質量控制情況分析生產和質量控制情況分析4.2每一個超標結果都應該有一個明確的原因，應調查每一個超標結果都應該有一個明確的原因，應調查原因，采取適當措施，評估措施效果。原因，采取適當措施，評估措施效果。例如選擇內包裝材料供應商穩(wěn)定性試驗中發(fā)現(xiàn)產品水分超例如選擇內包裝材料供應商穩(wěn)定性試驗中發(fā)現(xiàn)產品水分超標，確定是由于內包裝

31、材料不符合要求，而拒絕使用；標，確定是由于內包裝材料不符合要求，而拒絕使用；某一注射劑產品一批含量明顯低于標準，啟動某一注射劑產品一批含量明顯低于標準，啟動OOS調查程調查程序，確定操作人員稱量物料過程操作錯誤，少投料。序，確定操作人員稱量物料過程操作錯誤，少投料。33生產和質量控制情況分析生產和質量控制情況分析5.1l偏差情況調查及整改效果偏差情況調查及整改效果l包括所有重大偏差以及相關的調查和所采取的整改措施。包括所有重大偏差以及相關的調查和所采取的整改措施?？梢愿鶕町a生的原因進行分類，比如設備原因、環(huán)境原因、物料可以根據偏差產生的原因進行分類，比如設備原因、環(huán)境原因、物料原因、操作原

32、因、工藝原因等，或對偏差產生的過程進行分類，如稱原因、操作原因、工藝原因等，或對偏差產生的過程進行分類，如稱量過程、制粒過程、壓片過程、包裝過程等，或量過程、制粒過程、壓片過程、包裝過程等，或對產品質量潛在影響對產品質量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏差）。的程度將偏差分類（如重大、次要偏差）。對重大偏差應重點關注，對重大偏差應重點關注，也可以將其糾正預防措施列入下一年度的質量考察項目。也可以將其糾正預防措施列入下一年度的質量考察項目?？梢詫⑵畹陌l(fā)生率與往年數(shù)據進行對比，對發(fā)生偏差的趨勢及重復可以將偏差的發(fā)生率與往年數(shù)據進行對比，對發(fā)生偏差的趨勢及重復發(fā)生的偏差產生原因進行分析，評價

33、糾正預防措施的有效性。發(fā)生的偏差產生原因進行分析，評價糾正預防措施的有效性。 偏差號涉及批號偏差描述偏差原因處理措施預防措施分類執(zhí)行情況34生產和質量控制情況分析生產和質量控制情況分析6可回顧批次，數(shù)量、原因、相應調查、結果等內容可回顧批次，數(shù)量、原因、相應調查、結果等內容可依據出現(xiàn)返工、重新加工、重檢查、拒絕放行情況可依據出現(xiàn)返工、重新加工、重檢查、拒絕放行情況出現(xiàn)的原因、頻次、趨勢進行分析；出現(xiàn)的原因、頻次、趨勢進行分析；對返工、重新加工、重檢查的產品質量情況進行跟蹤，對返工、重新加工、重檢查的產品質量情況進行跟蹤，如果對返工后產品進行了穩(wěn)定性考察，可以對考察結如果對返工后產品進行了穩(wěn)定性

34、考察，可以對考察結果進行分析，評估處理方法是否影響產品質量；果進行分析，評估處理方法是否影響產品質量；并對采取的糾正預防措施的效果進行評價。并對采取的糾正預防措施的效果進行評價。序號返工/再加工內容原因處理方法申請批準日期批號數(shù)量生產階段l返工、重新加工、重檢及拒絕放行情況返工、重新加工、重檢及拒絕放行情況35生產和質量控制情況分析生產和質量控制情況分析7l變更情況概述變更情況概述包括原輔料、包裝材料及供應商的變更、生產工藝過程的包括原輔料、包裝材料及供應商的變更、生產工藝過程的變更、變更、質量標準或檢驗方法質量標準或檢驗方法的變更等。的變更等?？筛鶕兏男再|、范圍，對產品質量或對產品驗證狀

35、態(tài)可根據變更的性質、范圍，對產品質量或對產品驗證狀態(tài)的潛在影響進行變更分類。的潛在影響進行變更分類。變更匯總原則：回顧年度提出的變更變更匯總原則：回顧年度提出的變更 回顧年度完成的變更回顧年度完成的變更對變更內容進行描述，說明變更是否對變更內容進行描述，說明變更是否注冊注冊。對完成的變更結果可進行評價，分析變更的對完成的變更結果可進行評價，分析變更的適當性適當性。檢驗方法、生產工藝變更可提供前后對比，檢驗方法、生產工藝變更可提供前后對比，評價評價變更后對變更后對產品質量的影響。產品質量的影響。變更編號分類變更描述變更結果及評價是否注冊36生產和質量控制情況分析生產和質量控制情況分析8.1l穩(wěn)定

36、性考察情況概述穩(wěn)定性考察情況概述包括加速穩(wěn)定性及持續(xù)穩(wěn)定性回顧原則：回顧年度開始批次的穩(wěn)定性 回顧年度完成批次的穩(wěn)定性回顧穩(wěn)定性考察批次、貯藏條件、考察目的、結果，對有未結束的穩(wěn)定性考察可匯總已完成考察的月份檢驗結果對產品質量影響、工藝運行程度最分析總結。批號條件目的考察月份結果37生產和質量控制情況分析生產和質量控制情況分析8.2對結果趨勢情況進行分析對結果趨勢情況進行分析u 可進行單批產品不同月份穩(wěn)定性考察數(shù)據的分析，進行縱向的統(tǒng)計，利用趨勢圖分析趨勢變化，評價產品質量穩(wěn)定性。u 可進行一個產品不同批次的穩(wěn)定性考察結果分析，橫向對比性狀、有關物質檢查、含量等指標變化，評價產品質量穩(wěn)定性。結

37、論，說明產品在效期內是否穩(wěn)定結論，說明產品在效期內是否穩(wěn)定結論，相關變更、調查是否符合預定要求，反過來求證是結論，相關變更、調查是否符合預定要求，反過來求證是否符合生產質量要求否符合生產質量要求 考察分類 考察條件 項目項目標準標準目的目的批號測試點0月X月X月X月 分析結論：分析結論： 38生產和質量控制情況分析生產和質量控制情況分析8.3月份溶出曲線圖批間，月份含量圖批間，月份雜質A量圖案例案例7: 某產品穩(wěn)定性分析某產品穩(wěn)定性分析39生產和質量控制情況分析生產和質量控制情況分析9.1l藥品注冊的申報藥品注冊的申報藥品注冊所有變更的申報、批準或退審情況 現(xiàn)行放行/效期標準和方法與注冊文件比

38、較，確認有效性。可采用圖表對照分析序號序號注冊產品注冊產品規(guī)格規(guī)格申報理由申報理由申報內容申報內容申報結論申報結論相關的研究結論相關的研究結論序號序號注冊產品注冊產品規(guī)格規(guī)格變更前方變更前方法法/ /標準標準變更后方變更后方法法/ /標準標準數(shù)據對比數(shù)據對比前前后后40生產和質量控制情況分析生產和質量控制情況分析9.2現(xiàn)行工藝與注冊工藝對比分析工藝，確認生產工藝有現(xiàn)行工藝與注冊工藝對比分析工藝，確認生產工藝有效性。效性。可采用圖表進行工藝對比可采用圖表進行工藝對比注冊工藝生產工藝對比分析工藝流程圖工藝處方生產過程41生產和質量控制情況分析生產和質量控制情況分析10l廠房、設備的變更情況廠房、設

39、備的變更情況包括升級設備軟件、變更和產品相關的設備包括升級設備軟件、變更和產品相關的設備部件，部件，取消和增加取消和增加設備功能。評價變更是否設備功能。評價變更是否適當，變更后對產品生產及質量的影響。適當，變更后對產品生產及質量的影響?？刹扇】刹扇×斜砹斜韺ψ兏闆r描述對變更情況描述變更日期變更編號變更描述變更結果及評價是否申報相關研究42生產和質量控制情況分析生產和質量控制情況分析11l驗證情況驗證情況包括廠房、設備設施、工藝、水系統(tǒng)、包括廠房、設備設施、工藝、水系統(tǒng)、空氣凈化系統(tǒng)、壓縮空氣等?？諝鈨艋到y(tǒng)、壓縮空氣等?？闪斜韺︱炞C情況進行敘述，驗證項目、目的、時間、驗證結果?？梢詫Ⅱ炞C完成

40、情況與驗證母計劃進可以將驗證完成情況與驗證母計劃進行對比，考察完成情況及完成效果。行對比，考察完成情況及完成效果?？蓡为氝M行回顧43生產和質量控制情況分析生產和質量控制情況分析12l對技術協(xié)議的回顧分析，以確保內容更對技術協(xié)議的回顧分析，以確保內容更新。新。l委托生產、委托檢驗的情況概述委托生產、委托檢驗的情況概述對于委托生產可以由受委托生產企業(yè)進行產對于委托生產可以由受委托生產企業(yè)進行產品回顧品回顧對于委托檢驗，可以在產品原輔料、內包裝、對于委托檢驗，可以在產品原輔料、內包裝、產品質量做圖表標明介紹產品質量做圖表標明介紹44自檢情況自檢情況l自檢情況、風險控制情況、接受監(jiān)督檢查自檢情況、風險

41、控制情況、接受監(jiān)督檢查（包括藥品（包括藥品GMP認證檢查、跟蹤檢查等）認證檢查、跟蹤檢查等）和抽檢情況和抽檢情況次數(shù)次數(shù)關鍵問題的整改措施概述關鍵問題的整改措施概述風險控制情況，是否做過產品相關因素的風險評風險控制情況，是否做過產品相關因素的風險評估，作出相應措施，并組織全員培訓學習估，作出相應措施，并組織全員培訓學習產品質量抽檢情況：不合格情況、原因分析、處產品質量抽檢情況：不合格情況、原因分析、處理情況理情況45產品不良反應情況產品不良反應情況l概述概述不良反應數(shù)量、類別，包括已存在的和新發(fā)現(xiàn)的不不良反應數(shù)量、類別，包括已存在的和新發(fā)現(xiàn)的不良反應良反應處理處理結果結果上報上報情況情況可統(tǒng)計說明書中可統(tǒng)計說明書中已存在已存在的不良反應發(fā)生率，分析趨的不良反應發(fā)生率，分析趨勢，必要時和往年勢，必要時和往年ADR數(shù)據進行對比。數(shù)據進行對比。說明書中說明書中未規(guī)定未規(guī)定的不良反應，可分別匯總，分析的不良反應，可分別