托吡酯的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用新進(jìn)展

1、托吡酯的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用新進(jìn)展                 【關(guān)鍵詞】 托吡酯托吡酯（Topiramate）的商品為名妥泰（Topamax），是新一代的抗癲癇藥物。該藥結(jié)構(gòu)上不同于其他藥物，是一種帶有OSO2 NH 2 基團(tuán)的單糖衍生物，通過對(duì)離子通道的調(diào)節(jié)作用控制癲癇發(fā)作，對(duì)多種癲癇發(fā)作有效?？诜昭杆佟⑸锢枚雀?、蛋白結(jié)合率低，主要循環(huán)成分為原形，大部分經(jīng)尿排出。平均血漿清除半衰期為1923h，且也與服用劑量有關(guān)?；A(chǔ)研究

2、方面，有學(xué)者進(jìn)行了托吡酯的藥物定量腦電圖研究 1 。健康人和病人均一次性口服妥泰100mg，分別于服藥前、服藥后不同時(shí)段采集腦電信號(hào)，每次180s，將腦電信號(hào)按頻率分為、 1 （88.9Hz）、 2 （910.9Hz）、3 （1113.9Hz）和頻段。將每次采集的腦電信號(hào)選取無偽差部分30s分頻段計(jì)算雙側(cè)枕區(qū)功率值（將、合并為慢波頻段計(jì)算），功率百分比，總功率及全腦總功率。結(jié)果顯示:妥泰對(duì)左、右大腦半球的影響基本一致。病人和健康人均有慢波和1 頻段的功率顯著升高，總功率和全腦總功率顯著升高，健康人3 頻段和頻段功率百分比降低。據(jù)此得出結(jié)論:托吡酯對(duì)人的腦電背景活動(dòng)有影響，與其他已知的抗癲癇藥物

3、不完全相同。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面，有學(xué)者進(jìn)行了妥泰對(duì)大鼠胚胎發(fā)育毒性和骨骼發(fā)育影響的研究，認(rèn)為低劑量時(shí)妥泰對(duì)胚胎發(fā)育和骨骼發(fā)育的影響較小，而高劑量或與丙戊酸鈉聯(lián)合用藥時(shí)對(duì)胚胎發(fā)育和骨骼發(fā)育的影響較大 2，3 。國內(nèi)還有學(xué)者觀察了妥泰預(yù)防Wistar大鼠熱性驚厥發(fā)作的療效 4 。60只對(duì)熱驚厥敏感的Wistar大鼠服用妥泰后，入熱水浴后發(fā)生驚厥的時(shí)間明顯推遲，且驚厥持續(xù)的時(shí)間大大縮短，同時(shí)熱驚厥發(fā)作的程度也顯著減輕，熱驚厥的控制率為95%（57/60）。關(guān)于托吡酯對(duì)發(fā)育期大鼠癲癇模型神經(jīng)元保護(hù)作用的研究，有學(xué)者將81只Wistar大鼠作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，隨機(jī)分成正常對(duì)照組，癲癇模型組和托吡酯治療組每組27只。

4、觀察比較每組實(shí)驗(yàn)大鼠給予不同的處理后每天驚厥發(fā)作的頻率和程度 5 。結(jié)果:癲癇模型組大鼠出現(xiàn)驚厥時(shí)間早、次數(shù)多、發(fā)作程度重，并有3只死于驚厥，病理證實(shí)大腦海馬區(qū)神經(jīng)元損傷程度重;治療組大鼠出現(xiàn)驚厥的時(shí)間較癲癇模型組推遲23天，發(fā)作程度輕，無重度發(fā)作和驚厥致死，腦神經(jīng)元病理改變隨治療用藥的時(shí)間推移而逐漸減輕;正常對(duì)照組大鼠無驚厥發(fā)作，腦組織神經(jīng)元無病理改變。結(jié)論:托吡酯具有明顯的控制大鼠癲癇發(fā)作的作用，對(duì)發(fā)作引起的腦神 ( 托吡酯的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用新進(jìn)展 ) 經(jīng)元損傷有保護(hù)作用。臨床研究方面，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，僅在2003年全國小兒癲癇暨第十屆小兒神經(jīng)學(xué)術(shù)會(huì)議上，就有近三十家醫(yī)療機(jī)構(gòu)數(shù)十位作者報(bào)道

5、了有關(guān)托吡酯（妥泰）治療小兒癲癇759例。其中包括簡單部分性發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作、部分性發(fā)作泛化為全身性發(fā)作、全身強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作、強(qiáng)直性發(fā)作、陣攣性發(fā)作、失張力發(fā)作、失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、嬰兒痙攣癥、Lennox-Gastaut綜合征、伴有中央-顳區(qū)棘波的小兒良性癲癇和癲癇持續(xù)狀態(tài)等大多數(shù)癲癇發(fā)作類型，年齡范圍從23個(gè)月的小嬰兒到1516歲的青少年，病程最短不足1周，最長達(dá)8年 6 。關(guān)于藥物的用法和用量，大多數(shù)學(xué)者的意見和有關(guān)文獻(xiàn)、藥物手冊(cè)的內(nèi)容相同，從低劑量開始，逐漸增加至有效劑量 712 。起始劑量為0.51.0mgkg -1 d -1 ），分兩次口服（Bid），每周（部分學(xué)者意見一般

6、病人每37天，發(fā)作頻繁的住院患兒可每3天，部分West或LGS患兒可13天）增加劑量0.51.0mgkg -1 d -1 ，48周內(nèi)達(dá)到最終維持治療劑量38mgkg -1 d -1 。有學(xué)者采用較小的維持治療劑量，最小劑量為1.56mgkg -1 d -1 ，同樣有效;也有學(xué)者治療嬰兒痙攣、Lennox-Gastaut綜合征時(shí)采用較大劑量達(dá)815mgkg -1 d -1 ，有1例（嬰兒痙攣癥）曾用到26mgkg -1 d -1 12，13 。關(guān)于托吡酯的療效，有學(xué)者認(rèn)為單藥治療簡單部分性發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作、部分性發(fā)作發(fā)展為全身性發(fā)作以及全身強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作效果較好，丙戊酸鈉+妥泰治療失神發(fā)作

7、有效 7 。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，上述會(huì)議資料中1091例患兒單藥治療或合并應(yīng)用妥泰治療癲癇發(fā)作，總有效率82.7%（902例），其中完全控制發(fā)作53.7%（586例）;無效17.3%（189例） 6 。關(guān)于服用托吡酯的不良反應(yīng)，許多學(xué)者經(jīng)過仔細(xì)觀察、詳細(xì)詢問后都有相關(guān)描述:615例患兒中，192例出現(xiàn)不良反應(yīng)，出現(xiàn)率31.2% 6 。每位患兒可出現(xiàn)一種或數(shù)種不良反應(yīng)，但多數(shù)只出現(xiàn)一種且并不嚴(yán)重。不良反應(yīng)的出現(xiàn)頻率依次為:惡心、嘔吐、厭食、食欲減退、納差、消瘦、體重下降或不增、嗜睡、夏季無汗、少汗、低熱、類暑熱癥，注意力下降、注意力不集中、思維變慢、反應(yīng)遲鈍、發(fā)呆、記憶力下降、學(xué)習(xí)成績下降，頭痛、頭暈

8、、興奮多動(dòng)、心情煩躁、焦慮、脾氣變壞、行為改變;語言減少、說話緩慢、講話不流利、措詞困難，排尿障礙、腎結(jié)石、乏力、周身不適、入睡困難、寫字變形，脫發(fā)，皮疹等 6 。有關(guān)托吡酯藥物不良反應(yīng)的出現(xiàn)機(jī)制，目前還不完全清楚。有學(xué)者認(rèn)為主要與患兒的特異性體質(zhì)有關(guān)，與投藥劑量關(guān)系不大;也有學(xué)者認(rèn)為可能與給藥劑量偏大或聯(lián)合用藥有關(guān)，小劑量單藥治療不良反應(yīng)較少 6，14，15 ?？傊軌蜃屓藗兎判牡氖?，目前已有的大量報(bào)道表明，托吡酯治療大多數(shù)小兒癲癇發(fā)作類型療效較好，不良反應(yīng)少，沒有致死性嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)告，唯一不足之處為托吡酯目前國內(nèi)僅西安楊森獨(dú)家生產(chǎn)，售價(jià)較高。參考文獻(xiàn) 6 中華醫(yī)學(xué)會(huì)中華兒科雜志編輯委員會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)神經(jīng)學(xué)組.2003年全國小兒癲癇暨第十屆小兒神經(jīng)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編，