治療高血壓復(fù)方藥物專題會會議紀(jì)要

1、治療高血壓復(fù)方藥物專題會會議紀(jì)要    一 會議背景。 藥審中心自1992年至1999年間共收審抗高血壓復(fù)方制劑（含復(fù)方緩釋制劑）23個，涉及15個申報單位，分為四大類： （1）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）+利尿藥（12個） （2）受體阻滯劑+利尿藥（3個） （3）受體阻滯劑+鈣拮抗劑（6個）： （4）血管緊張素II受體阻滯劑+利尿劑： 自1995年-1998年，藥審中心對上述抗高血壓復(fù)方制劑先后組織了6次專家審評會，但未達(dá)成共識，雙方的分歧意見主要為： 支持方意見認(rèn)為：國外已有類似上市產(chǎn)品，且有其特定的適用人群；復(fù)方制劑可提高療效，減少副作用；復(fù)

2、方制劑服用方便，價格低廉，有利于提高患者的依從性；因高血壓 患者需進(jìn)行終身治療，因此合適的復(fù)方劑量一旦確定，方便基層用藥。 反對方意見認(rèn)為：因存在可能的種族差異，所以國外配方未必完全適合中國人群；固定配比制劑，不適于個體化用藥；多種降壓藥、多個劑量的相互配伍可形成很多的復(fù)方制劑 ，可能造成許多管理和使用的問題。長期用藥，會產(chǎn)生潛在的副作用。 上述分歧涉及以下問題： （1）國內(nèi)采用兩種或兩種以上藥物聯(lián)合治療高血壓的現(xiàn)狀如何？聯(lián)合用藥的原則及劑量選擇依據(jù)是什么？ （2）高血壓復(fù)方制劑的優(yōu)缺點是什么？開發(fā)意義如何？ （3）高血壓復(fù)方制劑在中國是否有適用人群？ （4）在聯(lián)合用藥方案基本確定后，長期使用

3、復(fù)方制劑替換聯(lián)合用藥是否恰當(dāng)可行？ （5）個體化用藥是高血壓治療的基本要求，遵循的原則是什么？高血壓復(fù)方藥物的使用與個體化用藥的關(guān)系。 （6）目前申報組方多源自于國外，是否適用于國人？對可能存在的種族差異是否有必要行進(jìn)一步的研究？以何種方式進(jìn)行研究？又如何要求？ （7）國內(nèi)抗高血壓復(fù)方制劑的研制開發(fā)，尤其是組方及劑量配比應(yīng)遵循的技術(shù)原則是什么？對其審評應(yīng)遵循的技術(shù)要求又是什么？ （8）高血壓復(fù)方制劑的開發(fā)與使用可能帶來的管理上的問題是什么？如何對待這些問題？應(yīng)采取的措施？ 1985年新藥審批辦法頒布以來，只有3個新復(fù)方降壓藥獲準(zhǔn)生產(chǎn)或進(jìn)口。目前，國內(nèi)大量使用的是1959年以后自行研制生產(chǎn)的復(fù)方

4、降壓片、降壓0號等，基本以利血平、 肼苯達(dá)嗪、氫氯噻嗪等為主要成分，缺點是不良反應(yīng)明顯，因此非常有必要開發(fā)新的高血壓復(fù)方制劑并對此進(jìn)行討論。我們希望通過此次專題研討會充分聽取各方面專家的意見，以明 確抗高血壓復(fù)方藥物的發(fā)展方向和制定有關(guān)的技術(shù)審評原則。 二 會議程序。 （一）討論原則性問題，上午（8：30-12：00）： 1.專家組組長介紹議題。 2.會議聯(lián)系人介紹題為關(guān)于國內(nèi)高血壓復(fù)方藥物申報及審評情況介紹的會議的背景、咨詢的內(nèi)容。 3.主要就高血壓復(fù)方藥物的立題依據(jù)、技術(shù)要求和管理問題進(jìn)行討論。 （二）討論具體品種，下午（2：00-6：00） 1.專家組組長介紹議題，即針對提交會議的21個

5、高血壓復(fù)方藥的組方合理性進(jìn)行評價。 2.討論。 三 會議內(nèi)容。 （一） 治療高血壓的復(fù)方藥物的開發(fā)與使用對高血壓的防治具有一定意義。 1、如何使更多的高血壓患者盡早得到及時的治療并使血壓得到有效地控制，是我國防治高血壓以控制其所引發(fā)的并發(fā)癥的當(dāng)務(wù)之急。 高血壓是最常見的心血管疾病，將是我國面臨的一個重大公共衛(wèi)生問題。據(jù)1998年統(tǒng)計，腦血管居城市居民死亡原因的第二位，在農(nóng)村居首位。全國每年死亡人數(shù)超過100萬， 存活的病人中，約有75%的人具有不同程度的殘疾，造成個人、家庭和社會的沉重負(fù)擔(dān)。高血壓是引起腦卒中的主要危險因素。有資料顯示，舒張壓每下降5-6mmHg，腦卒中 和心臟并發(fā)癥的發(fā)生率即

6、可下降30%。因此，防治高血壓以控制其所引發(fā)的并發(fā)癥具有重要意義。據(jù)1991年的普查顯示，高血壓的知曉率城市為36.3%，農(nóng)村為 13.7%；治療率城市為17.4，農(nóng)村為5.4%；控制率城市為4.2%，農(nóng)村為0.9%。由此數(shù)據(jù)可見，我國高血壓的治療與控制形勢嚴(yán)峻。因此，如何使更多的高血壓患 者盡早得到及時的治療并使血壓得到有效地控制，是我國防治高血壓以控制其所引發(fā)的并發(fā)癥的當(dāng)務(wù)之急。 2、高血壓的治療應(yīng)采用聯(lián)合用藥、個體化用藥的原則。治療高血壓的復(fù)方制劑能有助于提高高血壓人群的治療率，并對群體血壓的控制具有一定的意義，是對高血壓聯(lián)合用藥原則、 個體化用藥原則的一種補充或延伸。 1） 治療高血壓

7、的復(fù)方制劑能有助于提高高血壓人群的治療率，并對群體血壓的控制具有一定的意義。 WHO 1999年高血壓治療指南中指出，聯(lián)合治療是治療高血壓的一個方向。治療高血壓的復(fù)方藥物是基于臨床上治療高血壓的聯(lián)合用藥的原則，而形成的固定配比 。 固定配比的復(fù)方制劑可以降低用藥劑量、提高療效、減少副作用、可以提高病人的依從性，從而可以提高高血壓患者的治療率。因而，復(fù)方制劑對高血壓的群防群治具有一定 意義，是需要的。 2）治療高血壓的復(fù)方制劑是對高血壓聯(lián)合用藥原則、個體化用藥原則的一種補充或延伸。 對治療高血壓的復(fù)方藥物的審評，必須綜合考慮個體病人與群體治療的需要、高血壓及其相關(guān)疾病的控制的需要。讓更多的高血壓

8、患者得到治療具有重要意義，特別是他們其 中很多屬于血壓易于控制的輕度高血壓患者。 控制血壓的水平是降低并發(fā)癥的關(guān)鍵，個體化用藥是高血壓治療的一個基本原則。然而，就目前來說，強調(diào)個體化用藥時，必須注意到個體化用藥雖可以使某個病人的血壓得到最好的 控制，但并不能保證每個高血壓患者用藥都能被個體化而得到最好或較好的控制，欲使所有患者都采用個體化用藥目前似乎不太現(xiàn)實。治療高血壓的復(fù)方藥物本身是經(jīng)過科學(xué)的篩選而 產(chǎn)生，其配比對大多數(shù)高血壓患者來說應(yīng)具有一定的合理性。這些復(fù)方制劑為高血壓治療的聯(lián)合用藥提供了一種選擇，為個體化用藥提供了一個參考，特別是對基層醫(yī)生的用藥具有指 導(dǎo)意義。因而，治療高血壓的復(fù)方藥

9、物的使用對提高血壓的治療率和控制率具有一定意義。故應(yīng)鼓勵開發(fā)治療高血壓復(fù)方制劑以作為高血壓患者聯(lián)合用藥、個體化用藥的補充或延伸， 并讓基層醫(yī)生掌握。 3）治療高血壓復(fù)方藥物本身就具有適合使用的人群，且其中各組分的劑量相對較小，不會較單藥有更多、更嚴(yán)重的副作用。 4）治療高血壓復(fù)方藥物應(yīng)在劑量調(diào)整的基礎(chǔ)上選擇使用。 3、復(fù)方緩控釋制劑應(yīng)提倡，對高血壓病人來說，保持平穩(wěn)降壓非常重要。但考慮目前實際情況，建議對復(fù)方緩控釋制劑的開發(fā)，在藥物選擇上、劑量配比上和工藝上從嚴(yán)掌握和控制 。 4、必須加強對治療高血壓的復(fù)方藥物的管理，以防止低水平重復(fù)，并保證治療高血壓的復(fù)方藥物的正確使用。應(yīng)盡快制定相關(guān)技術(shù)要

10、求。 （二）關(guān)于對治療高血壓的復(fù)方藥物的組方原則的認(rèn)識。 1、組方必須具有先進(jìn)性和合理性，必須適合中國高血壓患者的用藥特點。 2、任何單一組分應(yīng)為一線藥物，且其安全性和有效性已得到臨床研究的確證。 3、每種組分的作用機制應(yīng)互補，以產(chǎn)生治療高血壓的協(xié)同效應(yīng)或可降低副作用；或提高病人的依從性。 4、該固定配比系經(jīng)臨床試驗篩選而得。該多種組分的聯(lián)合應(yīng)用已被證明有效、安全，且被臨床應(yīng)用。必須證明該組方的每種組分在該配比下彼此獨立地產(chǎn)生治療作用；必須象關(guān)注單 一組分一樣關(guān)注該復(fù)方的（心血管）發(fā)病率和死亡率；必須首選析因設(shè)計（Factorial study）進(jìn)行劑量與效應(yīng)之間的研究，同時對各種劑量比與單一

11、組分和安慰劑進(jìn) 行比較。 5、適應(yīng)癥的標(biāo)識必須是清楚的，應(yīng)標(biāo)出該復(fù)方用于高血壓一線治療或二線治療。 6、不宜將化學(xué)藥品與中藥共同組成復(fù)方。 (三)關(guān)于本批治療高血壓復(fù)方藥物的基本審評意見。 會議認(rèn)為，所申報的23個復(fù)方降壓藥品種，涉及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥（ACEI）與氫氯噻嗪、血管緊張素II受體阻斷藥與利尿藥、受體阻斷藥與利尿藥、受體阻斷藥與 鈣拮抗藥等四類組合，均為目前國際醫(yī)藥界普遍接受的配伍，符合治療高血壓復(fù)方制劑的配伍要求。但在規(guī)格方面，較多地照搬國外相同產(chǎn)品的規(guī)格，其中根據(jù)國內(nèi)臨床用藥經(jīng)驗部分 品種的配方并不恰當(dāng)。 1組方：本批品種的配伍基本合理。部分臨床專家認(rèn)為受體阻滯劑+利尿藥組

12、方，因長期應(yīng)用噻嗪類利尿藥可能加重原有的代謝紊亂，如痛風(fēng)、血尿酸增高及糖尿病等疾病， 應(yīng)慎重對待或暫緩開發(fā)含噻嗪類利尿藥的組方。 2劑量配比：本批品種基本為仿制國外已上市的治療高血壓復(fù)方制劑的組方，已經(jīng)過臨床證實，被認(rèn)為是安全有效的。但由于種族差異，并不是所有的組方均適合國人，故需根 據(jù)已有的國內(nèi)臨床應(yīng)用情況選擇適合國人的組方。例如、使用ACEI時國人咳嗽的發(fā)生率明顯高于白種人；國人對受體阻滯劑較敏感，需降低使用劑量；國人對鈣拮抗劑的反應(yīng)性 較好。所以提倡通過析因設(shè)計的臨床研究確定最佳的劑量配比，尤其是創(chuàng)新組方的劑量配比。 3有關(guān)資料的技術(shù)要求： 1）、應(yīng)能說明組方的合理性，并適合中國高血壓患

13、者的用藥特點。 2）、對創(chuàng)新的組方，應(yīng)按三類新藥進(jìn)行拆方試驗并進(jìn)行相應(yīng)的藥效學(xué)、毒理學(xué)、藥代動力學(xué)和臨床研究。臨床研究應(yīng)通過析因設(shè)計確證說明該組方是否適合中國高血壓患者的用藥特 點。 3）、對仿制國外已上市的產(chǎn)品的組方，無須再要求重復(fù)動物試驗，可直接進(jìn)行臨床研究。臨床研究應(yīng)完成隨機對照研究并說明該組方是否適合中國高血壓患者的用藥特點。 4）緩控釋制劑：應(yīng)按法規(guī)要求完成有關(guān)研究工作。臨床專家認(rèn)為復(fù)方制劑應(yīng)在藥學(xué)工藝上嚴(yán)格控制，否則臨床后果嚴(yán)重。復(fù)方緩控釋制劑應(yīng)做體內(nèi)外相關(guān)試驗。 （四）關(guān)于本批各類治療高血壓復(fù)方藥物的評價。 （1）ACEI+利尿藥類： 根據(jù)臨床專家提供的用藥經(jīng)驗及國際上通行的抗高

14、血壓低劑量配伍組方的原則，認(rèn)為在復(fù)方依那普利類中，依那普利配比量不應(yīng)超過10mg，氫氯噻嗪配比量不應(yīng)超過 12.5mg。 （2）受體阻滯劑+利尿藥類： 所報3個品種中受體阻滯劑的規(guī)格均偏高，宜不超過25mg。 （3）受體阻滯劑+鈣拮抗劑類： 硝苯地平/阿替洛爾緩釋劑品種中，臨床專家認(rèn)為硝苯地平10mg/阿替洛爾25mg較適合維持治療，其余產(chǎn)品中所含阿替洛爾均偏高，但部分藥學(xué)專家認(rèn)為硝苯地平10mg劑 量太小，難以維持療效。 （4）血管緊張素II受體阻滯劑+利尿藥類。 所報復(fù)方纈沙坦片的組方和劑量配比基本符合要求。 四、總結(jié)。 綜上所述，本次專家咨詢會在對治療高血壓復(fù)方藥物的認(rèn)識方面取得了突破。會議肯定了治療高血壓復(fù)方藥物研制、開發(fā)和使用的必要性；強調(diào)在放開的同時，必須加強管理，盡快制 定出相應(yīng)的技術(shù)要求；初步確定了治療高血壓復(fù)方藥物的一般要求；對本批治療高血壓復(fù)方藥物提出了基本審評意見，