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1、卡培他濱不良反應(yīng)及應(yīng)對(duì)措施1單藥治療身體系統(tǒng) 不良反應(yīng)非常常見 ( 10%) 常見 (5% - 10%) 代謝及營(yíng)養(yǎng) 厭食 (G3/4:1%) 脫水 (G3/4: 3%) 食欲低下(G3/4:1%) 神經(jīng)系統(tǒng) 感覺異常, 味覺障礙(G3/4:1%), 頭痛(G3/4:1%), 頭昏(除眩暈外) (G3/4:1%) 眼 流淚增多 結(jié)膜炎 (G3/4:1%)胃腸道 腹瀉(G3/4: 13%) 嘔吐(G3/4: 4%) 惡心(G3/4: 4%) 口腔炎(全部)* (G3/4: 4%) 腹痛(G3/4: 3%)肝膽管 高膽紅素血癥(G3/4:1%) 皮膚和皮下組織手足綜合征 (G3/4: 17%),皮
2、炎(G3/4:1%) 皮疹, 脫發(fā), 紅斑(G3/4:1%), 干皮癥(G3/4:1%),全身及給藥部位疲勞(G3/4: 3%), 昏睡(G3/4:1%)發(fā)熱(G3/4:1%),無力(G3/4:1%),虛弱(G3/4:1%) 2卡培他濱單藥治療 (1250 mg/m2/bid,1-14 天,每 3 周)時(shí) 5%患者不良反應(yīng)一旦發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)應(yīng)立即停藥!3卡培他濱單藥化療時(shí)劑量調(diào)整方案NCIC 不良反應(yīng)分級(jí)*治療過程中下一療程劑量調(diào)整(%起始劑量 ) 1級(jí)維持原劑量維持原劑量 2級(jí)-第一次出現(xiàn)暫停用藥,直至恢復(fù)到 0-1 級(jí) 100% -第二次出現(xiàn)暫停用藥,直至恢復(fù)到 0-1 級(jí) 75% -
3、第三次出現(xiàn)暫停用藥,直至恢復(fù)到 0-1 級(jí) 50% -第四次出現(xiàn)永久中止治療 3級(jí)-第一次出現(xiàn)暫停用藥,直至恢復(fù)到 0-1 級(jí)75%-第二次出現(xiàn)暫停用藥,直至恢復(fù)到 0-1 級(jí)50%-第三次出現(xiàn)永久中止治療 4級(jí)-第一次出現(xiàn)永久中止治療 或 若醫(yī)師認(rèn)為繼續(xù)治療對(duì)患者最有利,則暫停用藥,直至緩解到 0-1級(jí)后繼續(xù)治療。 50% 4*除手足綜合征外,使用加拿大國(guó)家癌癥研究所制定的常見毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)腹瀉的防治腹瀉:卡培他濱可引起腹瀉,有時(shí)比較嚴(yán)重。每日超過5次或出現(xiàn)血性腹瀉時(shí)應(yīng)及時(shí)對(duì)癥治療并給予密切監(jiān)護(hù),在適當(dāng)?shù)那闆r下,應(yīng)及早開始使用標(biāo)準(zhǔn)止瀉治療藥物(如洛哌丁胺),必要時(shí)需降低給藥劑量。脫水:若患
4、者因腹瀉開始出現(xiàn)脫水,應(yīng)立即補(bǔ)充液體和電解質(zhì)。當(dāng)出現(xiàn) 2 級(jí)(或以上)脫水癥狀時(shí),必須立即停止本品的治療,同時(shí)糾正脫水,直到病人脫水癥狀消失,且導(dǎo)致脫水的直接原因被糾正和控制后,才可以重新開始本品治療。針對(duì)此不良事件,調(diào)整給藥劑量是必要的。 56手足綜合癥卡培他濱可引起手足綜合征(手掌-足底紅腫疼痛或化療引起肢端紅斑),轉(zhuǎn)移性腫瘤患者接受卡培他濱單藥治療,手足綜合征出現(xiàn)的中位時(shí)間為 79 天(范圍從 11 到360 天)出現(xiàn) 2或 3級(jí)手足綜合征時(shí)應(yīng)暫停使用卡培他濱,直至恢復(fù)正?;驀?yán)重程度降至1級(jí)。出現(xiàn)3級(jí)手足綜合征后,再次使用卡培他濱時(shí)應(yīng)減低劑量。分級(jí)臨床表現(xiàn)功能影響1級(jí)手掌足跟麻木、瘙癢、
5、無痛性紅斑和腫脹感覺不適,不會(huì)影響正?;顒?dòng)2級(jí)手掌足跟疼痛性紅斑和腫脹感覺不適,影響日常生活3級(jí)濕性脫屑、潰瘍、水皰和重度疼痛嚴(yán)重不適,不能工作或日常生活無4級(jí),并不危及患者生命卡培他濱引起HFS的可能機(jī)制卡培他濱引起HFS的確切機(jī)制尚不清楚;觀點(diǎn)1:認(rèn)為是5-fu的代謝產(chǎn)物而非5-fu本身導(dǎo)致觀點(diǎn)2:認(rèn)為由于皮膚的胸苷磷酸化酶和二氫嘧啶脫氫酶高表達(dá)。這可能導(dǎo)致卡培他濱代謝產(chǎn)物的蓄積,造成HFS發(fā)生率的增加觀點(diǎn)3:認(rèn)為卡培他濱可能經(jīng)由外分泌腺系統(tǒng)(汗腺)排出。而手和足部的外分泌腺體數(shù)量較多,在這些部位進(jìn)行的卡培他濱的排泄可能是造成HFS的原因觀點(diǎn)4:認(rèn)為HFS的發(fā)生可能與手和足部的血運(yùn)豐富及局
6、部壓力、溫度較高有關(guān)觀點(diǎn)5:基于HFS的病理表現(xiàn),考慮是一種炎性反應(yīng),可能和環(huán)氧化酶(COX-2)過表達(dá)有關(guān)。卡培他濱引起HFS呈劑量依賴性,且3級(jí)HFS發(fā)生率較低Mackean M ,et al. J Clin Oncol. 1998;16(9):2977-85.卡培他濱劑量(mg/m2,bid)聯(lián)合藥物適應(yīng)證HFS比例(患者百分比%)1250-乳腺癌43%-62%1250多西他賽乳腺癌63%1250-結(jié)直腸癌45%-60%1000奧沙利鉑結(jié)直腸癌23-36%1000順鉑胃癌22%卡培他濱HFS發(fā)生率與初始劑量相關(guān)卡培他濱產(chǎn)品卡培他濱產(chǎn)品說明書說明書Xeloda meta-analysis,
7、 F. Hoffmann La Roche, data on file. 影響到卡培他濱手足綜合癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素 起始劑量 不斷增加的累積劑量 治療周期過長(zhǎng) 高齡 體力狀況好(即ECOG為 0分者) 女性Hoffmann La Roche, data on file. 希羅達(dá)13個(gè)注冊(cè)臨床研究的meta分析研究代碼期別患者人群治療方案SO14697MBC,初治MBC卡培他濱SO14799一線治療卡培他濱 vs CMFSO15179MBC,接受過蒽環(huán)類藥物卡培他濱 vs 紫杉醇NO15542MBC,接受過紫杉醇類 卡培他濱SO14999MBC,接受過蒽環(huán)類藥物卡培他濱/多西他賽 vs多西他賽SO
8、14797MCRC,一線卡培他濱SO14695MCRC,一線卡培他濱 vs 5-FU/LVSO14796MCRC,一線卡培他濱 vs 5-FU/LVM66001 期結(jié)腸癌卡培他濱 vs 5-FU/LVM66016 MCRC,一線卡培他濱NO16966MCRC,一線XELOX貝伐單抗 vs FOLFOX4貝伐 單抗NO16967MCRC,二線XELOX vs FOLFOX4ML17032AGC,一線卡培他濱/順鉑 vs 5-FU/順鉑Xeloda meta-analysis, F. Hoffmann La Roche, data on file. 納入逾3800例患者(病種覆蓋結(jié)腸癌、結(jié)直腸癌、
9、胃癌和乳腺癌)希羅達(dá)meta分析:Xeloda meta-analysis, F. Hoffmann La Roche, data on file. 在癥狀緩解后,可重新/繼續(xù)使用卡培他濱,必要時(shí)可考慮適當(dāng)減量,因?yàn)檫@些病人很可能從卡培他濱治療中獲益 發(fā)生手足綜合癥者可能有更好預(yù)后發(fā)生手足綜合癥時(shí)的減量方案NCI分級(jí)本次療程下一療程劑量調(diào)整(按初始劑量%)1級(jí)100%100%2級(jí) 第一次出現(xiàn)停止治療,直到恢復(fù)至01級(jí)水平時(shí)100% 第二次出現(xiàn)停止治療,直到恢復(fù)至01級(jí)水平時(shí)75% 第三次出現(xiàn)停止治療,直到恢復(fù)至01級(jí)水平時(shí)50% 第四次出現(xiàn)永久停止治療3級(jí) 第一次出現(xiàn)停止治療,直到恢復(fù)至01級(jí)
10、水平時(shí)75% 第二次出現(xiàn)停止治療,直到恢復(fù)至01級(jí)水平時(shí)50% 第三次出現(xiàn)永久停止治療Sarah M Gressett,et al.J Oncol Pharm Practice 2006;12: 131-141.67的劑量調(diào)整患者可恢復(fù)到0-1級(jí)手足綜合癥Cassidy,et al.Ann Oncol.2002 ;13 :566-575.需要卡培他濱調(diào)整劑量的2-3級(jí)的手足綜合癥患者支持性的預(yù)防/緩解措施預(yù)防避免穿過緊的鞋子避免反復(fù)揉搓手足局部經(jīng)常應(yīng)用適量的香脂,潤(rùn)滑乳液,或其他含有乳液的羊毛脂等潤(rùn)滑劑緩解將手足浸入冷水中避免四肢暴露于有熱度和壓力的環(huán)境中,避免摩擦皮膚對(duì)于疼痛部位的皮膚采用軟
11、墊加用保護(hù)加強(qiáng)局部傷口護(hù)理,如出現(xiàn)水泡或潰瘍及時(shí)咨詢皮膚科醫(yī)師以便及時(shí)處理Mrozek-Orlowski ME,et al. Oncology Nursing Forum. 1999;26(4):753-762.維生素B6預(yù)防文獻(xiàn)資料報(bào)道,維生素B6用于預(yù)防的劑量是100mg 每天兩次,300mg 每次每天1次,或者200mg 每天2次。治療文獻(xiàn)資料報(bào)道,維生素B6用于治療的劑量為50mg每天3次或100-150mg 每天1次。接受維生素B6治療的患者有利于癥狀好轉(zhuǎn)和無需藥物減量到目前為止,還沒有進(jìn)行過隨機(jī)對(duì)照臨床研究評(píng)估維生素B6預(yù)防或治療卡培他濱導(dǎo)致的手足綜合癥的療效和安全性.卡培他濱與順
12、鉑聯(lián)合治療時(shí),針對(duì)手足綜合征不建議使用維生素 B6改善癥狀或二級(jí)預(yù)防,有報(bào)道維生素B6可能降低順鉑的療效。1.Mortimer JE, et al. J Oncol Pharm Practice.2003;9:161-166.2.Lee JJ, et al. Jpn J Clin Oncol. 2004;34(7):400-404.3.Park YH, Br J Cancer. 2004;90:1329-1333.4.Andres R, et al. San Antonio Breast Cancer Symposium 2003. Poster 360.5.Bonnefoi H, et al
13、. Eur J Cancer. 2003;39(9):1277-1283.6.Goel S, et al. Am J Clin Oncol. 2002;25(5):528-534.其他干預(yù)措施 Lin 等采用塞來昔布(劑量為200mg/次,每天2次)聯(lián)合卡培他濱治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者手足綜合癥。EL-RayesII期臨床試驗(yàn)評(píng)估卡培他濱聯(lián)合依立替康,加用塞來昔布可以顯著減少這一治療方案的毒副作用,尤其可以減少手足綜合癥、骨髓抑制和粘膜炎的發(fā)生有研究者認(rèn)為含尿素軟膏可能是預(yù)防和治療手足綜合癥的一個(gè)很好選擇。一個(gè)病例個(gè)案報(bào)道指出尼古丁貼片在預(yù)防手足綜合癥方面具有一定的作用。全身應(yīng)用皮質(zhì)類固醇,如在
14、出現(xiàn)HFS癥狀后的第1-5天,每天給予8mg的地塞米松。1.Lin E, et al.Proc Am Soc Clin Oncol. 2004.Abstract 3584.2.El-Rayes BF, et al.2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (PostMeeting Edition).3.Chin SF, et al.Proc Am Soc Clin Oncol. 2001;20:A1632.4. Kingsley EC.,et al.1994;120:813.Muhammad Wasif Saif, et al.J Support Oncol 2
15、007;5:337343. 卡培他濱聯(lián)合治療身體系統(tǒng) 不良事件 非常常見 10% 常見 5% - 10% 感染和侵染感染+ 口腔念珠菌病 血液和淋巴系統(tǒng) 中性粒細(xì)胞減少癥+白細(xì)胞減少癥+熱性中性粒細(xì)胞減少癥+ 血小板減少癥+貧血+代謝及營(yíng)養(yǎng)食欲低下低鉀血癥 體重減輕精神疾病失眠 神經(jīng)系統(tǒng)周圍神經(jīng)病變, 周圍感覺神經(jīng)病變, 神經(jīng)病變, 味覺異常, 感覺異常, 味覺障礙, 感覺遲鈍, 頭痛 感覺減退 眼 流淚增多血管血栓栓塞 高血壓 下肢水腫, 呼吸系統(tǒng) 咽部不適 咽喉痛 鼻衄 發(fā)聲困難 鼻溢 呼吸困難 19身體系統(tǒng) 不良事件 非常常見 10% 常見 5% - 2.5L/d以上) 患者惡心、嘔吐等
16、不良反應(yīng),應(yīng)鼓勵(lì)患者根據(jù)自己的口味及飲食習(xí)慣,以增進(jìn)食欲。多進(jìn)高蛋白、高維生素易消化的飲食,避免進(jìn)食油膩、刺激性強(qiáng)的食物。也可預(yù)防性應(yīng)用傳統(tǒng)止吐藥物如激素,抗組胺類,氯丙嗪,胃復(fù)安等與順鉑聯(lián)合, 出現(xiàn)了主治醫(yī)生考慮的并不嚴(yán)重或無生命危險(xiǎn)的毒副作用,如:脫發(fā)、食欲改變、指甲變色等,可以繼續(xù)按始劑量治療,而不需減量或中斷2021非血液毒性劑量調(diào)整惡心或嘔吐:對(duì)于3、4級(jí)惡心或嘔吐,盡管已充分預(yù)防,后續(xù)療程中順鉑應(yīng)減量至 60 mg/m2耳毒性:有聽力減退、新出現(xiàn)耳鳴或新的聽力圖高頻聽力顯著喪失,應(yīng)終止順鉑,但繼續(xù)應(yīng)用卡培他濱。 神經(jīng)毒性:出現(xiàn) 2 級(jí) NCI-CTC 神經(jīng)毒性的患者應(yīng)停用順鉑,但卡
17、培他濱應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用。腎毒性:22如果療程開始時(shí),患者的絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(ANC)大于 1000 x 106/L ,血小板計(jì)數(shù)大于 100,000 x 106/L,可以開始新的 3周療程。否則,治療需要推遲直到血液指標(biāo)恢復(fù)后.血液毒性劑量調(diào)整23化療引起骨髓抑制的臨床表現(xiàn)及分級(jí) 骨髓抑制:最常表現(xiàn)為白細(xì)胞減少,尤其是粒細(xì)胞減少,繼而表現(xiàn)為血小板減少,嚴(yán)重者出現(xiàn)全血細(xì)胞減少。白細(xì)胞( 109 /L)血小板( 109 /L)血紅蛋白(g /L)3.0-3.975-9995-1092.0-2.950-7480-941.0-1.925-4965-791.02565正常范圍: 白細(xì)胞: 4.0-10.0 109 /L 血小板: 100-300 109 /L 血紅蛋白: 110-160 g/L25處理原則化療后中性粒細(xì)胞下降減少化療用藥劑量,嚴(yán)重者及時(shí)停用化療藥物推薦使用G-CSF (粒細(xì)胞集落刺激因子)如并發(fā)腹瀉需口服廣譜抗生素,合并發(fā)熱需
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