介入治療聯(lián)合高頻熱療治療晚期大腸癌的臨床研究

1、介入治療聯(lián)合高頻熱療治療晚期大腸癌的臨床研究    【摘要】  目的  評(píng)價(jià)介入治療聯(lián)合高頻熱療治療晚期大腸癌的臨床價(jià)值。方法  32例大腸癌于3次高頻熱療后行動(dòng)脈灌注化療一次，隨后再行5次高頻熱療。間隔4周重復(fù)上述治療，68次為1個(gè)療程。結(jié)果  隨訪13年，本組中位生存期、平均生存期和一年生存率分別為12.5個(gè)月、15.6個(gè)月和58%，是傳統(tǒng)治療方法的2倍。結(jié)論  動(dòng)脈灌注化療結(jié)合高頻熱療應(yīng)用到晚期結(jié)腸癌的治療安全有效，不增加不良反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，在晚期大腸癌的綜合治療中值得借鑒應(yīng)用?！娟P(guān)鍵詞】 

2、介入治療；高頻熱療；晚期大腸癌The study of the combination interventional chemotherapy and high-frequency hyperthermia for treating late stage colorectal carcinoma【Abstract】  Objective  To investigate the clinical values of preoperative arterial infusion chemotherapy and high-frequency hyperthermia for t

3、reating late stage colorectal carcinoma.Methods  32 patients with late stage colorectal carcinoma were treated 3 times by synergetically radiofrequency heat therapy before cured with interarterial chemotherapy (IAC) for achieving better efficacy.The left 5 times high-frequency hyperthermia were

4、 performed 3 dacys after.Treatment was administered for 68 courses every 4 weeks for each patient.Results  Follow up 13 years,middle survival rates,average survival rates and 1 year survival were 12.5 months,15.6 months and 58%.It was double than traditional methods.Conclusion  High-freque

5、ncy hyperthermia combined with interventional chemotherapy is effective in the treatment of advanced colorectal cancer tighter with no obvious side efects.【Key words】  interventional therapy;high-frequency hyperthermia therapy;late stage colorectal carcinoma大腸癌包括結(jié)腸癌和直腸癌，是我國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤之一，并呈明顯上升趨勢(shì)，女性有

6、可能超過(guò)胃癌成為第一位癌腫，而男性則居肺癌、胃癌之后成為第三位癌腫。目前主要治療方法為外科手術(shù)，但術(shù)后40%70%的有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，經(jīng)動(dòng)脈灌注化療在大腸癌治療中的應(yīng)用，顯著提高了療效1。近年來(lái)高頻透熱療法是一項(xiàng)新的治癌技術(shù)，被認(rèn)為是手術(shù)、放、化療、免疫療法后的第五種治療手段。我們擬將動(dòng)脈灌注化療結(jié)合高頻熱療應(yīng)用到晚期結(jié)腸癌的治療中，以期達(dá)到提高治療效果的目的。1  資料與方法1.1  一般資料  本組32例，其中男18例，女14例；年齡4268歲。左半結(jié)腸直腸癌20例，右半結(jié)腸癌12例。均經(jīng)結(jié)腸鏡檢查或手術(shù)病理證實(shí)，TNM分期Dukes C期以下，預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3個(gè)月

7、。血常規(guī)、肝腎功能檢查均屬正常范圍。1.2  熱療方法  采用國(guó)產(chǎn)和佳HG-2000型高頻熱療機(jī)，所有病例均行高頻熱療，每周23次，每次6090min，高頻熱療次后行介入治療，隨之再行高頻熱療5次，間隔4周后重復(fù)上述治療，68次為1療程。1.3  介入方法  采用Seldinger技術(shù)插管，送至腸系膜上下動(dòng)脈DSA造影，了解腸系膜上下動(dòng)脈的解剖結(jié)構(gòu)，以便進(jìn)一步選擇化療藥物灌注的靶血管，回盲部插入腸系膜上動(dòng)脈，回結(jié)腸支、升、橫結(jié)腸癌分別插入腸系膜上動(dòng)脈的右、中動(dòng)脈支，降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸上段癌可將導(dǎo)管插至結(jié)腸左動(dòng)脈，直腸中、下段及肛門(mén)惡性腫瘤應(yīng)行雙髂內(nèi)動(dòng)

8、脈插管，并避免在腸系膜上動(dòng)脈開(kāi)口灌注化療藥物，因?yàn)槠淇蓪?duì)正常小腸造成嚴(yán)重?fù)p害。血管造影滿意后，固定導(dǎo)管，將患者送至高頻熱療室，將熱療部位定位于腫瘤部位，局部加溫，至局部溫度升至43半小時(shí)后，注入5-FU 1000mg；CDDP 80120mg；MMC 1020mg。1.4  藥物選擇  各類不同抗癌藥物在高溫條件下的作用機(jī)制可能各異，與高熱并用所產(chǎn)生的綜合抗癌效應(yīng)也可能有所差別，所以我們必須選擇相乘和相加作用的藥物2。(1)代謝拮抗藥：溫?zé)嵋话銓?duì)代謝拮抗藥無(wú)明顯增強(qiáng)作用，但5-FU例外，此藥對(duì)胸苷酸合成酶起抑制作用，從而顯示其細(xì)胞毒性，是時(shí)間依賴性藥物，但在溫?zé)釙r(shí)引起腫瘤組

9、織內(nèi)血流pH值，缺氧等整體變化，使其抗癌效應(yīng)顯著增強(qiáng)。(2)抗瘤抗生素：如MMC。其協(xié)同機(jī)制是因?yàn)闇責(zé)嶙璧K了藥物損傷后的修復(fù)，高熱時(shí)細(xì)胞膜的通透性增大，合并高熱42有相乘作用。(3)順鉑：順鉑的溫?zé)岷喜⑿?yīng)和烷化劑性能相似，在3941就有一定的增強(qiáng)作用，在43時(shí)更明顯，高溫時(shí)交聯(lián)增加可能是由于膜通透性的改變或DNA對(duì)藥物的敏感性增加，也可能由于高溫引起的順鉑與DNA結(jié)合能力增加所致2。2  結(jié)果因大腸癌發(fā)生于空腔器官，單純以Muller標(biāo)準(zhǔn)即腫瘤大小評(píng)價(jià)難以準(zhǔn)確評(píng)價(jià)治療效果。因此評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)要包括生存狀況和腫瘤病灶改變。(1)癥狀和體征：疼痛，體重，食欲，腹部包塊等情況好轉(zhuǎn)，本組臨床癥狀

10、緩解率達(dá)92.4%。(2)生存期：本治療組中位生存期、平均生存期和1年生存率分別為12.5個(gè)月、15.6個(gè)月和58%。與靜脈化療組比較，其平均生存期延長(zhǎng)了2倍。(3)生化指標(biāo)：檢測(cè)患者血CEA等腫瘤指標(biāo)的變化，均明顯下降，并可動(dòng)態(tài)觀察病情。3  討論大腸癌未經(jīng)治療預(yù)后極差，其中位生存期和平均生存期僅為3.8和6個(gè)月，一年生存率為11%，全身靜脈化療的年生存率為31%3。對(duì)進(jìn)展期大腸癌采用熱療加化療，其最大優(yōu)點(diǎn)是(1)降低腫瘤分期；(2)提高手術(shù)切除率；(3)降低晚期局部復(fù)發(fā)率；(4)提高生存期。腫瘤組織具有熱敏感性，與正常組織細(xì)胞具有不同的溫度耐受性4。它的血管豐富，管壁發(fā)育不良，血

11、流緩慢，(尤其導(dǎo)管插入部分阻斷血流)，加熱后腫瘤內(nèi)血流量更為減少可致腫瘤組織內(nèi)環(huán)境改變、缺氧、pH值下降，從而損傷腫瘤組織細(xì)胞。研究表明，腫瘤組織細(xì)胞在43即出現(xiàn)不可逆損害。使其對(duì)熱療的敏感作用遠(yuǎn)較正常組織為高，同時(shí)溫?zé)峥墒顾幬镒饔迷鰪?qiáng)310倍5。大量實(shí)驗(yàn)顯示：(1)動(dòng)脈插管化療，藥物以最短的途徑進(jìn)入靶器官，藥物進(jìn)入靶器官前與血漿蛋白結(jié)合少，可使腫瘤區(qū)域的藥物濃度較全身靜脈給藥高數(shù)倍甚至數(shù)十倍。另外介入治療是將高于常規(guī)劑量的化療藥物注入腫瘤的血管區(qū)，因此，大腸癌為介入治療時(shí)腫瘤區(qū)域濃度明顯高于常規(guī)全身化療。同靜脈化療相比較，藥物效價(jià)高220倍，療效高410倍6。(2)相互作用抑制了溫?zé)岷退幬镆?/p>

12、起的腫瘤細(xì)胞損傷的修復(fù)，例如熱能夠抑制藥物引起的DNA損傷的修復(fù)和DNA的合成。抑制化療后腫瘤細(xì)胞的復(fù)活。(3)溫?zé)崮艽龠M(jìn)化療藥物與癌靶細(xì)胞結(jié)合，并使其活性增加，也可以增強(qiáng)細(xì)胞膜的通透性，有利于化療藥物滲入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，促進(jìn)抗腫瘤藥物的吸收，增強(qiáng)對(duì)癌細(xì)胞的殺傷作用。(4)相互加強(qiáng)作用效果，如溫?zé)嵩黾幽[瘤細(xì)胞缺氧，使pH值降低，從而增強(qiáng)某些藥物在低pH環(huán)境下的活性等。實(shí)驗(yàn)表明環(huán)磷酰胺、順鉑等化療藥物的細(xì)胞毒性在溫度從生理溫度上升時(shí)就會(huì)不斷增加。順鉑在37以上時(shí)，隨著溫度的升高，其殺傷癌細(xì)胞的能力便顯著增加7，8。(5)溫度高于43時(shí)可對(duì)組織產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，其主要靶區(qū)為細(xì)胞膜，使膜蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，

13、使Ca2+和H+流入細(xì)胞量增加，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。高頻透熱與化療并用，可以提高腫瘤內(nèi)的藥物濃度，增強(qiáng)藥物的抗癌效應(yīng)，同時(shí)可以降低未加熱正常組織的毒性作用，還有助于防止和推遲耐藥性的產(chǎn)生。綜上所述，將動(dòng)脈灌注化療結(jié)合高頻熱療應(yīng)用到晚期結(jié)腸癌的治療中，它兼具了介入，化療和熱療的優(yōu)點(diǎn)，既可以增加局部藥物濃度(首過(guò)效應(yīng))，減少副作用，又可以發(fā)揮高溫對(duì)化療的增敏作用，治療作用，達(dá)到延長(zhǎng)患者生存期，緩解臨床癥狀，提高生存期生活質(zhì)量的目的，值得大力推廣?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】2  吳金民，趙昌峻 .實(shí)用腫瘤治療手冊(cè).杭州：浙江科技出版社，2000，161-162.7  Cho HK,Lush RM,Barlett DL,et al.Pharmacokinetics of cisplatin administered by continuous hyperthermic peritoneal perfusion (CHPP) to patients with perito