分子遺傳學(xué)的傳承與發(fā)展

1、中國(guó)科學(xué)院研究生院！基因工程原理課補(bǔ)充教材之一(2010年9月7日)分子遺傳學(xué)的傳承與發(fā)展 吳乃虎（中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物研究所） 黃美娟（北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院細(xì)胞遺傳學(xué)系） 遺傳學(xué)（genetics）這個(gè)名稱(chēng)，最初是由英國(guó)科學(xué)家貝特森（W.Bateson）于1906年根據(jù)拉丁文延長(zhǎng)（Latin genetikos）之意創(chuàng)造的。按照不同歷史時(shí)期的學(xué)術(shù)水平和工作特點(diǎn)，遺傳學(xué)的研究進(jìn)程大體上可以劃分為經(jīng)典遺傳學(xué)（classical genetics）、生化遺傳學(xué)（biochemical genetics）、分子遺傳學(xué)（molecular genetics）、基因工程學(xué)（genetic engin

2、eering）、基因組學(xué)（genomics）和表觀遺傳學(xué)（epigenetics）等數(shù)個(gè)既彼此相對(duì)獨(dú)立，又前后互相交融的不同發(fā)展階段。這當(dāng)中，分子遺傳學(xué)的地位無(wú)疑是相當(dāng)重要的，它起到了承上啟下的作用。因此講清分子遺傳學(xué)的傳承與發(fā)展這一命題，不僅對(duì)于學(xué)習(xí)與掌握分子遺傳學(xué)的基本原理是十分必要的，而且對(duì)于培養(yǎng)青年學(xué)子樹(shù)立科學(xué)的唯物史觀也是十分必要的。1. 經(jīng)典遺傳學(xué)從1865年孟德?tīng)栔参镫s交實(shí)驗(yàn)論文發(fā)表至20世紀(jì)40年代初，遺傳學(xué)主要從細(xì)胞和染色體水平上研究生命有機(jī)體的遺傳與變異的規(guī)律，屬于細(xì)胞遺傳學(xué)（cytogenetics）或叫染色體遺傳學(xué)（chromosomal genetics）階段。為了與

3、后繼發(fā)展的分子遺傳學(xué)相區(qū)別，如今人們也習(xí)慣地稱(chēng)這一階段的遺傳學(xué)為經(jīng)典遺傳學(xué)或傳統(tǒng)遺傳學(xué)。鑒于經(jīng)典遺傳學(xué)主要研究生命有機(jī)體上下兩個(gè)世代之間基因是如何傳遞的，故有時(shí)也稱(chēng)之為傳遞遺傳學(xué)（transmission genetics）。孟德?tīng)柾ㄟ^(guò)豌豆雜交實(shí)驗(yàn)，為現(xiàn)代遺傳學(xué)的誕生作出了劃時(shí)代的杰出貢獻(xiàn)。概括地說(shuō)主要有如下兩大方面： 第一,發(fā)現(xiàn)了兩條遺傳學(xué)的基本定律，即遺傳因子分離律和自由組合律。孟德?tīng)枏?857年到1864年，堅(jiān)持以豌豆為材料進(jìn)行植物雜交試驗(yàn)。他選擇了7對(duì)區(qū)別分明的性狀作仔細(xì)觀察。例如，他用產(chǎn)生圓形種子的植株同產(chǎn)生皺形種子的植株雜交，得到的幾百粒雜交子一代的種子全是圓形的。第二年，他種了2

4、53粒圓形雜交種子，并讓它們自交，結(jié)果得到的7324粒子二代種子中，有5474粒是圓形的，1850粒是皺形的。用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)算得出，圓皺比為3:1。據(jù)此孟德?tīng)柾茖?dǎo)出遺傳因子分離律。他還研究了具有兩種彼此不同的對(duì)立性狀的2個(gè)豌豆品系之間的雙因子雜交試驗(yàn)。他選用產(chǎn)生黃色圓形種子的豌豆品系同產(chǎn)生綠色皺形種子的豌豆品系進(jìn)行雜交，所產(chǎn)生的雜種子一代種子，全是黃色圓形的。但在自交產(chǎn)生的子二代556粒種子中，不但出現(xiàn)了兩種親代類(lèi)型，而且還出現(xiàn)了兩種新的組合類(lèi)型。其中黃色圓形的315粒，黃色皺形的121粒，綠色圓形的108粒，綠色皺形的32粒。四種類(lèi)型比例近于9:3:3:1。這就是所謂的孟德?tīng)栠z傳因子的獨(dú)立分

5、配律。第二，提出了遺傳因子假說(shuō)。為了解釋豌豆雜交的遺傳現(xiàn)象，孟德?tīng)枏纳臣?xì)胞著眼，提出了遺傳因子假說(shuō)。他推想生物個(gè)體的所有性狀都是由遺傳因子控制的，這些因子從親本到子代，代代相傳；遺傳因子有顯性和隱性之分，決定一對(duì)相對(duì)性狀的顯性因子和隱性因子，叫做等位因子(即現(xiàn)在所說(shuō)的等位基因)；在體細(xì)胞中遺傳因子是成對(duì)存在的，其中一個(gè)來(lái)自父本，一個(gè)來(lái)自母本；在形成配子時(shí)，成對(duì)的遺傳因子彼此分開(kāi)，因此在性細(xì)胞中，它們則是成單存在的；在雜交子一代細(xì)胞中，成對(duì)的遺傳因子各自獨(dú)立，彼此保持純一的狀態(tài)；由雜種形成的不同類(lèi)型的配子數(shù)目相等;雌雄配子的結(jié)合是隨機(jī)的，有同等的結(jié)合機(jī)會(huì)。在孟德?tīng)柈?dāng)時(shí)，學(xué)術(shù)界流行著一種“融合遺

6、傳”(blending inheritance)觀點(diǎn)，認(rèn)為決定不同親本性狀的遺傳物質(zhì)，在雜種后代彼此融合而逐漸消失。這好比把紅顏料同藍(lán)顏料混合之后，會(huì)形成一種既不是紅也不是藍(lán)的紫顏色一樣。孟德?tīng)枦_破這種錯(cuò)誤觀點(diǎn)的束縛，提出了與“融合遺傳” 相對(duì)立的“顆粒遺傳”(particulate inheritance)思想。在大量實(shí)驗(yàn)事實(shí)的基礎(chǔ)上，通過(guò)嚴(yán)格的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和縝密的邏輯推理，證明遺傳性狀是由一種獨(dú)立存在的顆粒性的遺傳因子決定的。 孟德?tīng)柕目茖W(xué)發(fā)現(xiàn)，為現(xiàn)代遺傳學(xué)奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)，后世人為紀(jì)念他的偉大的科學(xué)貢獻(xiàn)，稱(chēng)這些定律為孟德?tīng)柖桑⒆鸱Q(chēng)孟德?tīng)枮楝F(xiàn)代遺傳學(xué)的創(chuàng)始人。85種果蠅的突變型。這些

7、突變型跟正常的野生型果蠅，在諸多如翅長(zhǎng)、體色、剛毛形狀、復(fù)眼數(shù)目等性狀上都有差別。有了這些突變型，就能夠更廣泛地進(jìn)行雜交實(shí)驗(yàn)，也能更加深入地研究遺傳的機(jī)理。摩爾根將白眼雄果蠅同紅眼雌果蠅交配所產(chǎn)生的子一代不論是雄的還是雌的，無(wú)一例外地都是紅眼果蠅。讓這些子一代果蠅互相交配，所產(chǎn)生的子二代有紅眼的也有白眼的，但有趣的是所有的白眼果蠅都是雄性的。說(shuō)明這個(gè)白眼性狀與性別有聯(lián)系。為了解釋這種現(xiàn)象，需要簡(jiǎn)單地了解果蠅的染色體。果蠅只有4對(duì)染色體。在雌果蠅中有1對(duì)很小呈粒狀，2對(duì)呈V形，另有1對(duì)呈棒狀的特稱(chēng)為XX染色體；在雄果蠅中，前3對(duì)同雌果蠅的完全一樣，但沒(méi)有1對(duì)棒狀的XX染色體，它是由1個(gè)棒狀的X染

8、色體和1個(gè)J形的Y染色體取代，這一對(duì)叫做XY染色體。摩爾根當(dāng)時(shí)就已經(jīng)知道性染色體的存在。因此他推想，白眼這一隱性性狀的基因（w）是位于X染色體上，而在Y染色體上沒(méi)有它的等位基因。他讓子一代紅眼雌果蠅（Ww），跟親本的白眼雄果蠅（wY）回交，結(jié)果產(chǎn)生的后代果蠅中有1/4是紅眼雌果蠅，1/4是白眼雄果蠅。這個(gè)實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，白眼隱性突變基因（w）確實(shí)位于X染色體上。摩爾根稱(chēng)這種現(xiàn)象為遺傳性狀的連鎖定律。摩爾根和他助手們的杰出工作，第一次將代表某一特定性狀的基因同某一特定的染色體聯(lián)系了起來(lái)，創(chuàng)立了遺傳的染色體理論并提出了遺傳的連鎖定律。從此基因有了具體的物質(zhì)內(nèi)涵。隨后的遺傳學(xué)家們又應(yīng)用基因作圖技術(shù)，構(gòu)建了

9、基因的連鎖圖，進(jìn)一步揭示了在染色體分子上基因是按線性順序排列的，從而使學(xué)術(shù)界普遍地接受了孟德?tīng)栠z傳學(xué)原理。經(jīng)典遺傳學(xué)的主要研究?jī)?nèi)容可概括為遺傳的孟德?tīng)柖桑∕ondelian laws of inheritance）、遺傳的染色體理論（the chromosome theory of inheritance）、遺傳重組和作圖（genetic recombination and mapping）以及重組的物理證據(jù)（physical evidence for recombination）等四大方面。2. 生化遺傳學(xué) 摩爾根曾經(jīng)正確地指出：“種質(zhì)必須由某種獨(dú)立的要素組成，正是這些要素我們叫做遺傳因子

10、，或者更簡(jiǎn)單地叫做基因”。盡管由于摩爾根及其學(xué)派的廣大科學(xué)工作者的努力，使基因?qū)W說(shuō)得到了學(xué)術(shù)界的普遍的承認(rèn)，然而當(dāng)時(shí)人們對(duì)基因本質(zhì)的認(rèn)識(shí)還相當(dāng)膚淺，并不知道基因與蛋白質(zhì)及表型之間究竟存在著什么樣的內(nèi)在聯(lián)系。雖然說(shuō)早在1909年，英國(guó)的醫(yī)生兼生物化學(xué)家加羅德（A.Garrod）就己指出，特定酶的表達(dá)是由野生型基因控制的假說(shuō)。而且這個(gè)假說(shuō)在二十世紀(jì)30年代，經(jīng)過(guò)眾多遺傳學(xué)家的努力已經(jīng)獲得了很大的發(fā)展與充實(shí)。遺憾的是，由于當(dāng)時(shí)人們掌握的酶分子結(jié)構(gòu)的知識(shí)相當(dāng)貧乏，沒(méi)有認(rèn)識(shí)到大部份基因的編碼產(chǎn)物都是蛋白質(zhì)，也不知道是否所有的蛋白質(zhì)都是由基因編碼的。在這樣的知識(shí)背景下，要進(jìn)一步研究分析基因與蛋白質(zhì)之間的內(nèi)

11、在聯(lián)系，顯然是難以做到的。值得慶幸的是到了二十世紀(jì)40年代初期，孟德?tīng)?摩爾根學(xué)派的遺傳學(xué)家便已經(jīng)清醒地認(rèn)識(shí)到，如果繼續(xù)沿用經(jīng)典遺傳學(xué)的研究方法和實(shí)驗(yàn)體系，是難以有效地揭示基因控制蛋白質(zhì)合成及表型特征的遺傳機(jī)理。因此他們便廣泛地轉(zhuǎn)而使用諸如紅色面包霉（Neurospora crassa）和肺炎鏈球菌（Streptococcus pneumpniae）等微生物為研究材料，并著力從生物化學(xué)的角度，探索基因與蛋白質(zhì)及表型之間內(nèi)在聯(lián)系的分子本質(zhì)。所以人們稱(chēng)這個(gè)階段的遺傳學(xué)為生化遺傳學(xué)（biochemical genetics），或微生物遺傳學(xué)（microbial genetics）。 由于微生物具有個(gè)

12、體小、細(xì)胞結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、繁殖速度快、世代時(shí)間短和容易培養(yǎng)、便于操作等許多優(yōu)點(diǎn)，因此便極大地加速了生化遺傳學(xué)的研究，在短短的二三十年間就取得了豐碩的成果，主要的有如下三項(xiàng)。第一，1941年兩位美國(guó)科學(xué)家比德?tīng)枺℅.Beadle）和塔特姆（E.Tatum），通過(guò)對(duì)紅色面包霉?fàn)I養(yǎng)突變體的研究，提出了“一種基因一種酶”（后來(lái)修改為“一種基因一種多肽”3. 分子遺傳學(xué)經(jīng)典遺傳學(xué)雖然揭示了基因傳遞的一般規(guī)律，甚至還能夠繪制出基因在染色體分子上的排列順序及其相對(duì)距離的遺傳圖，生化遺傳學(xué)盡管證明了基因的載體是DNA，但它們都不能準(zhǔn)確地解釋基因究竟是以何種機(jī)理、通過(guò)什么途徑來(lái)控制個(gè)體的發(fā)育分化及表型特征的。確切地說(shuō)

13、，直到1953年Watson-Crick DNA雙螺旋模型提出之前，人們對(duì)于基因的理解仍然停留在初步的階段。那時(shí)的遺傳學(xué)家不但沒(méi)有揭示出基因的結(jié)構(gòu)特征，而且也不能解釋位于細(xì)胞核中的基因，是怎樣地控制在細(xì)胞質(zhì)中發(fā)生的各種生化過(guò)程，以及在細(xì)胞繁殖過(guò)程中，為何基因可準(zhǔn)確地產(chǎn)生自己的復(fù)制品。而諸如此類(lèi)的問(wèn)題便是屬于分子遺傳學(xué)的研究范疇。由于長(zhǎng)期以來(lái)分子遺傳學(xué)的核心主題一直是圍繞著基因展開(kāi)的，所以也被冠名為基因分子遺傳學(xué)（molecular genetics of the gene）。 分子遺傳學(xué)的主要研究方向集中在核酸與蛋白質(zhì)大分子的遺傳作為上，重點(diǎn)是從DNA水平探索基因的分子結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系，以及表

14、達(dá)和調(diào)節(jié)的分子機(jī)理等諸多問(wèn)題。特別是DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)模型的建立，為有關(guān)的科學(xué)工作者著手研究構(gòu)成分子遺傳學(xué)兩大理論支柱，即維系遺傳現(xiàn)象分子本質(zhì)的DNA自我復(fù)制和基因與蛋白質(zhì)之間的關(guān)系，提供了正確的思路，奠定了成功的基礎(chǔ)。因此說(shuō)，1953年沃森和克里克（JamesWatson and Francis Crick ）DNA雙螺旋模型的建立，標(biāo)志著遺傳學(xué)研究已經(jīng)跨入了分子遺傳學(xué)的新階段。它全面繼承和發(fā)展了經(jīng)典遺傳學(xué)和生化遺傳學(xué)的科學(xué)內(nèi)涵，又孕育并催生了基因工程學(xué)、基因組學(xué)和表觀遺傳學(xué)等3個(gè)現(xiàn)代遺傳學(xué)主要分支的相繼問(wèn)世。毫無(wú)疑義在整個(gè)遺傳學(xué)的發(fā)展史上，分子遺傳學(xué)的確起到了承上啟下的傳承作用。 應(yīng)該說(shuō)二十

15、世紀(jì)50年代初期至70年代初期，是分子遺傳學(xué)迅猛發(fā)展快速進(jìn)步的年代。在這短短的二十余年間，許多有關(guān)分子遺傳學(xué)的基本原理相繼提出，大量的重要發(fā)現(xiàn)不斷涌現(xiàn)。其中比較重要的有：1956年，美國(guó)科學(xué)家科恩伯格（A.Kornberg）在大腸桿菌中發(fā)現(xiàn)了DNA聚合酶型核酸內(nèi)切限制酶，它與1967年發(fā)現(xiàn)的DNA連接酶，同為DNA體外重組技術(shù)的建立提供了酶學(xué)基礎(chǔ)。正是上述這些研究發(fā)現(xiàn)與進(jìn)展構(gòu)成了分子遺傳學(xué)的核心內(nèi)容。4. 基因工程學(xué) 基因工程學(xué)簡(jiǎn)稱(chēng)基因工程，是在20世紀(jì)70年代誕生的一門(mén)嶄新的生物技術(shù)科學(xué)（biotechnology）。它的創(chuàng)立與發(fā)展直接依賴(lài)于分子遺傳學(xué)的進(jìn)步，而基因工程技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用又有力

16、地促進(jìn)了分子遺傳學(xué)的深化與提高，兩者之間有著密不可分的內(nèi)在聯(lián)系。 早期分子遺傳學(xué)的研究成果，為基因工程的創(chuàng)立與發(fā)展奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。概括起來(lái)主要的有如下三個(gè)方面：第一，在20世紀(jì)40年代確立了遺傳信息的攜帶者，即基因的分子載體是DNA而不是蛋白質(zhì)，明確了遺傳的物質(zhì)基礎(chǔ)問(wèn)題；第二，在20世紀(jì)50年代揭示了DNA分子的雙螺旋結(jié)構(gòu)模型和半保留復(fù)制機(jī)理，弄清了基因的自我復(fù)制和傳遞的問(wèn)題；第三，在20世紀(jì)50年代末期和60年代，相繼提出了中心法則和操縱子學(xué)說(shuō)，并成功地破譯了遺傳密碼系統(tǒng)，闡明了遺傳信息的流向和表達(dá)問(wèn)題。由于這些問(wèn)題的相繼解決，人們期待已久的應(yīng)用類(lèi)似于工程技術(shù)的程序，主動(dòng)地改造生命有機(jī)

17、體的遺傳特性，創(chuàng)造具有優(yōu)良性狀的生物新類(lèi)型的美好愿望，從理論上講已有可能變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)?；蚬こ讨詴?huì)在20世紀(jì)70年初期誕生，并在隨后的十來(lái)年時(shí)間中獲得迅速的發(fā)展，這并非是一種偶然的事件，而是由當(dāng)時(shí)科學(xué)技術(shù)發(fā)展的水平?jīng)Q定的。特別是分子生物學(xué)及分子遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)方法的進(jìn)步，為基因工程的創(chuàng)立與發(fā)展奠定了強(qiáng)有力的技術(shù)基礎(chǔ)。這些技術(shù)主要的有依賴(lài)于核酸內(nèi)切限制酶和DNA連接酶的DNA分子體外切割與連接、基因克隆載體和大腸桿菌轉(zhuǎn)化體系、DNA核酸序列結(jié)構(gòu)分析以及核酸分子雜交和瓊脂糖凝膠電泳等等。有趣的是，這些技術(shù)差不多是同時(shí)得到發(fā)展，并被迅速地應(yīng)用于DNA體外重組實(shí)驗(yàn)。于是在20世紀(jì)70年代開(kāi)展基因工程研究工作

18、，無(wú)論在理論上還是在技術(shù)上都已經(jīng)具備了條件。 首先，1972年美國(guó)斯坦福大學(xué)（Stanford University）的伯格（P.Berg）等人完成了世界上第一例DNA體外重組實(shí)驗(yàn)。接著，1973年另外兩位斯坦福大學(xué)的科學(xué)家科恩（S.Cohen）和博耶（H.Boyer）利用大腸桿菌體系，首次成功地進(jìn)行了基因克隆實(shí)驗(yàn)。這些工作預(yù)示著基因工程學(xué)即將正式誕生。 簡(jiǎn)單地說(shuō)，所謂基因工程是指在體外試管中，應(yīng)用DNA重組技術(shù)將外源DNA（基因）插入到載體分子構(gòu)成遺傳物質(zhì)的重組體，并使之轉(zhuǎn)移到原先沒(méi)有這類(lèi)分子（基因）的受體細(xì)胞內(nèi)，而能持續(xù)穩(wěn)定地表達(dá)與增殖，進(jìn)而形成轉(zhuǎn)基因的克隆或個(gè)體的實(shí)驗(yàn)操作過(guò)程。這個(gè)定義說(shuō)

19、明基因工程雖然是分子遺傳學(xué)發(fā)展的必然結(jié)果，但它自身也具有如下幾個(gè)方面獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)。 第一，具有跨越天然物種屏障的能力，可以把來(lái)自不同物種的DNA（基因）轉(zhuǎn)移到與其毫無(wú)親緣關(guān)系的新寄主細(xì)胞中進(jìn)行復(fù)制與表達(dá)。這意味著應(yīng)用基因工程技術(shù)有可能按照人們的主觀愿望和社會(huì)需求，創(chuàng)造出自然界原本并不存在的新的生物類(lèi)型。 第二，能夠使特定的DNA片段或目的基因在大腸桿菌寄主細(xì)胞中大量擴(kuò)增。如此人們便能夠制備到大量純化的特定DNA片段或目的基因，從而極大地促進(jìn)了有關(guān)基因的分子遺傳學(xué)的基礎(chǔ)研究工作。 第三，確立了反向遺傳學(xué)（reverse genetics）研究途徑。傳統(tǒng)遺傳學(xué)是根據(jù)生物個(gè)體的表型特征去探究其相應(yīng)的基

20、因型的結(jié)構(gòu)，人們習(xí)慣上稱(chēng)這樣的遺傳學(xué)研究途徑為正向遺傳學(xué)（forward genetics）。隨著分子遺傳學(xué)尤其是重組DNA技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用，人們已經(jīng)有可能通過(guò)配合使用基因克隆、定點(diǎn)突變、PCR擴(kuò)增及轉(zhuǎn)基因等各項(xiàng)技術(shù)，首先從基因開(kāi)始研究其核苷酸序列特征、蛋白質(zhì)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與功能，進(jìn)而根據(jù)人們的需求對(duì)基因進(jìn)行修飾改造，然后再返回到生物體內(nèi)觀察其生物學(xué)活性與表型特征的變化。為與傳統(tǒng)的正向遺傳學(xué)相區(qū)別，人們稱(chēng)這樣的遺傳學(xué)研究途徑為反向遺傳學(xué)，亦即是基因工程學(xué)。5. 基因組學(xué) 基因組（genome）這個(gè)術(shù)語(yǔ)系由基因（gene）和染色體（chromosome）兩個(gè)英語(yǔ)單詞縮合而成，最早于1920年被溫克勒

21、（H.Winkler）首先使用。它是指生命有機(jī)體細(xì)胞所攜帶的全部遺傳信息，包括所有的基因及基因間序列的總和。例如人類(lèi)基因組便是由復(fù)雜的核基因組和簡(jiǎn)單的線粒體基因組兩大部分組成。前者含有約24000種基因，后者則只有37種基因。由于兩者復(fù)雜度相差過(guò)于懸殊，因此通常所說(shuō)的人類(lèi)基因組測(cè)序，一般就是指核基因組測(cè)序。 人類(lèi)基因組含有22條常染色體及兩條性染色體X和Y，其DNA分子的總長(zhǎng)度約為3×109bp。但每一條染色體DNA分子的長(zhǎng)度并不一樣，最長(zhǎng)的一條達(dá)250Mb，最短的一條則僅有55Mb。人類(lèi)線粒體基因組DNA是一種長(zhǎng)度為16569bp的環(huán)形分子。每個(gè)細(xì)胞平均擁有800個(gè)左右的線粒體顆粒

22、，其中每個(gè)顆粒含有10個(gè)基因組拷貝。 一個(gè)成年人個(gè)體大約擁有總數(shù)達(dá)7.5×1013（即75萬(wàn)億）個(gè)細(xì)胞，每個(gè)細(xì)胞都含有相同的基因組拷貝。但也有某種特別類(lèi)型的細(xì)胞，比如處于終極分化狀態(tài)的血紅細(xì)胞并不存在細(xì)胞核，因此也就沒(méi)有核基因組。體細(xì)胞是二倍體，每個(gè)細(xì)胞都含有兩套共44條常染色體和兩條性染色體（其中男性的為X和Y，女性的兩條都是X）。單倍體細(xì)胞精子和卵子，都只有一套22條常染色體和一條性染色體，其中精子的有X和Y的兩種不同的類(lèi)型，而卵子則只有X的一種類(lèi)型。因此，一套完整的人類(lèi)核基因組，實(shí)際上包括22條常染色體和一條Y染色體和一條X染色體，總數(shù)為24條染色體。 在討論基因組問(wèn)題時(shí)，不能

23、不提及人類(lèi)基因組計(jì)劃（Human Genome Project,HGP）。這是一項(xiàng)在1984年由美國(guó)科學(xué)家首先提出并于1990年10月1日正式啟動(dòng)的、以測(cè)定人類(lèi)基因組全序列為主要目標(biāo)的國(guó)際性合作研究項(xiàng)目。除了美國(guó)之外，參加該項(xiàng)目的國(guó)家還有英國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、日本和中國(guó)，共6個(gè)國(guó)家，預(yù)計(jì)總投資30億美元。其工程之浩大，任務(wù)之艱巨，與制造原子彈的“曼哈頓（Manhattan）計(jì)劃”、及送人登月的“阿波羅（Apollo）計(jì)劃”相比毫不遜色。 人類(lèi)基因組計(jì)劃分兩步進(jìn)行。第一步，圖譜的繪制，即將所有的基因全部定位在單倍體基因組的全套24條染色體上，然后對(duì)這些功能基因進(jìn)行核苷酸序列的測(cè)定。第二步，對(duì)染色體基

24、因組的DNA分子包括編碼的和非編碼的進(jìn)行全序列測(cè)定。它的根本目的在于繪制出一部揭示人體生命奧秘的“天書(shū)”，為生命科學(xué)特別是醫(yī)學(xué)研究提供極其珍貴的參考資料。該計(jì)劃原訂于2005年完成，但實(shí)際上提前了4年，在2001年人類(lèi)基因組序列草圖的兩個(gè)版本，便同時(shí)分別在Science和Nature雜志上發(fā)表。 隨著研究工作的逐步深入和積累的資料日漸豐富，事實(shí)上自1995年開(kāi)始有關(guān)基因組的分析范圍，便已經(jīng)由原來(lái)確定的圖譜繪制和序列測(cè)定兩大主題，擴(kuò)展到了包括基因功能鑒定在內(nèi)的三大任務(wù)。為了適應(yīng)這種變化了的情況，于是有關(guān)的科學(xué)工作者便提出了一個(gè)更加綜合的、能切實(shí)反應(yīng)具體學(xué)科內(nèi)容的新的術(shù)語(yǔ)-基因組學(xué)（genomic

25、s）-于以替代。 基因組學(xué)是利用基因組全序列提供的信息，結(jié)合高通量的基因組分析技術(shù)，在基因組水平上研究生命有機(jī)體基因的結(jié)構(gòu)和功能、表達(dá)與調(diào)節(jié)、發(fā)育及分化等一系列基礎(chǔ)理論問(wèn)題的分子遺傳學(xué)的嶄新研究領(lǐng)域。雖然基因組學(xué)的概念已得到廣大科學(xué)工作者認(rèn)同，但由于歷史短暫且發(fā)展迅速，因此目前有關(guān)于它的具體的研究范圍尚難準(zhǔn)確界定。一般認(rèn)為它主要包括結(jié)構(gòu)基因組學(xué)、功能基因組學(xué)（轉(zhuǎn)錄本組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝物組學(xué)）、基礎(chǔ)基因組學(xué)、應(yīng)用基因組學(xué)和比較基因組學(xué)共五大分支學(xué)科。 基因組學(xué)對(duì)分子遺傳學(xué)的發(fā)展產(chǎn)生了深刻的影響。長(zhǎng)期以來(lái)，分子遺傳學(xué)家都是以單個(gè)基因或由少數(shù)幾個(gè)基因組成的操縱子作為主要的研究目標(biāo)。然而由于正常的

26、細(xì)胞生命活動(dòng)，是通過(guò)整個(gè)基因組所有基因間的協(xié)同表達(dá)和綜合調(diào)節(jié)的結(jié)果。因此僅靠對(duì)單個(gè)基因孤立的研究，是難以揭示出細(xì)胞新陳代謝過(guò)程的真實(shí)情況。基因組學(xué)則不然，它的出發(fā)點(diǎn)是把基因組的結(jié)構(gòu)與功能作為一個(gè)有機(jī)的整體看待，認(rèn)為細(xì)胞的生命活動(dòng)是通過(guò)由各個(gè)基因的表達(dá)調(diào)節(jié)組成的統(tǒng)一的網(wǎng)絡(luò)體系綜合體現(xiàn)的。所以它比單基因的研究途徑，能夠更加有效地接近細(xì)胞生命活動(dòng)的本來(lái)面目。事實(shí)也的確如此，當(dāng)今分子遺傳學(xué)的主要進(jìn)展，例如下面將要敘述的表觀遺傳學(xué)（epigenetics）的許多概念，便是來(lái)源于基因組學(xué)而非單個(gè)基因的研究。6. 表觀遺傳學(xué) 最近十多年來(lái)，隨著分子遺傳學(xué)尤其是基因組學(xué)研究工作的不斷深入，在諸多的生命有機(jī)體中

27、發(fā)現(xiàn)了越來(lái)越多的非孟德?tīng)栠z傳（non-Mondelian inheritance）現(xiàn)象，和異常的遺傳模式（disparate pattern of inheritance）。這些問(wèn)題強(qiáng)烈地吸引著一大批有關(guān)科學(xué)工作者的濃厚興趣。如此便有力地促進(jìn)了表觀遺傳學(xué)的研究，使之迅速地發(fā)展成為分子遺傳學(xué)研究領(lǐng)域中相對(duì)獨(dú)立的一門(mén)新興科學(xué)。 英語(yǔ)中，表觀遺傳學(xué)（epigenetics）一詞系由后成論（epigenesis）和遺傳學(xué)（genetics）兩個(gè)單詞縮合而成。它是專(zhuān)門(mén)研究在生命有機(jī)體發(fā)育與分化過(guò)程中，導(dǎo)致表型性狀特征發(fā)生改變而相應(yīng)基因的核苷酸序列卻沒(méi)有變化的特殊的遺傳現(xiàn)象。這種只對(duì)表型有影響但并不導(dǎo)致基

28、因型改變的類(lèi)型獨(dú)特的遺傳變化，叫做表觀遺傳改變（epigenetic change）。表觀遺傳學(xué)的主要論點(diǎn)是，生命有機(jī)體的大部分性狀是由DNA序列中編碼蛋白質(zhì)的基因負(fù)責(zé)傳遞的，但是DNA序列以外的化學(xué)標(biāo)記（chemical marker）編碼的表觀遺傳密碼（epigenetic code），對(duì)于生命有機(jī)體的表型特征尤其是健康狀況，同樣也有深刻的影響。 近年來(lái)表觀遺傳學(xué)的研究成果告訴我們，DNA并非是遺傳信息的惟一載體。生命有機(jī)體遺傳信息的組成事實(shí)上是相當(dāng)復(fù)雜的，它包括三個(gè)不同的層次。第一個(gè)層次由基因組DNA中編碼蛋白質(zhì)的基因構(gòu)成。已知在人類(lèi)基因組中，此類(lèi)基因所占的比例還不到全部DNA序列的2%，但它對(duì)于生命活動(dòng)的重要性已經(jīng)是眾所周知的事實(shí)。第二個(gè)層次僅含有非編碼的RNA（non-coding RNA,ncRNA）基因，諸如miRNA基因以及siRNA基因等，但一般不包括rRNA基因、tRNA基因和snoRNA基因。這類(lèi)RNA基因存在于基因組DNA廣袤的非編碼蛋白質(zhì)的序列中。如同蛋白質(zhì)編碼基因一樣，RNA基因在生命過(guò)程中的作用也是不