化療藥物的血液學(xué)毒性及處理

1、腫瘤診治相關(guān)不良反應(yīng)系列之十三特邀嘉賓 北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 白春梅 邵亞娟化療藥物是非選擇性的細(xì)胞毒性藥物，幾乎所有的化療藥物均有骨髓毒性?；熕幬镆鸬墓撬瓒拘跃哂幸韵聨讉€特點：為劑量限制性；對粒細(xì)胞系影響最大，其次為血小板，而紅細(xì)胞系由于半衰期長，因此所受影響有時不易察覺；隨累積劑量的增加，骨髓抑制也逐漸加重，多數(shù)患者在化療過程中骨髓毒性逐步加重，恢復(fù)時間逐漸延長，甚至無法恢復(fù)至正常。在保證化療的正常進(jìn)行、減少化療的骨髓毒性方面，血細(xì)胞生長刺激因子的應(yīng)用顯得尤為重要。目前常用的細(xì)胞生長因子包括粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）、促紅細(xì)胞生成素（EPO）和血小板生成素（TPO）三類。粒細(xì)胞集

2、落刺激因子的臨床應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）主要用于粒細(xì)胞下降的患者。發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（febrile neutropenia，F(xiàn)N）是化療的一個主要且嚴(yán)重的劑量限制毒性反應(yīng)。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南將FN定義為：單次口腔體溫38.3或38超過1小時，中性粒細(xì)胞<500/ml，或<1000/ml但預(yù)期48小時內(nèi)會下降至500/ml。FN會延長住院時間，增加廣譜抗生素的使用，可導(dǎo)致下一療程化療劑量的調(diào)整，甚至可能影響治療效果。坎（Khan）等發(fā)現(xiàn)，在化療后中性粒細(xì)胞減少事件中，最主要的就是FN（占30%）。戴爾（Dale）等報道，25%

3、40%初次治療的患者在常規(guī)化療下會發(fā)生FN。G-CSF的用藥原則研究表明，預(yù)防性使用G-CSF可減少FN的危險性、嚴(yán)重性和持續(xù)時間。包含17項研究、3493例患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，預(yù)防性使用G-CSF可使FN的發(fā)生率降低46%、感染相關(guān)死亡率和化療期間死亡率分別降低45%和40%，但對于無病生存（DFS）和總生存（OS）無影響。美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）和歐洲癌癥研究與治療組織（EORTC）指南建議，當(dāng)發(fā)生FN的幾率在20%或以上時應(yīng)預(yù)防性使用G-CSF。NCCN指南建議，對于首次化療的實體瘤患者及非髓系血液系統(tǒng)腫瘤患者，在化療前須評估患者出現(xiàn)FN的危險度，包括采用的化療方案、患者的自身風(fēng)險年

4、齡>65歲、既往的放療或化療病史、既往有過粒細(xì)胞下降、骨髓有腫瘤的累及、化療前合并中性粒細(xì)胞下降、有感染或開放傷口、近期手術(shù)、體能狀態(tài)差、腎功能不全和肝功能異常（主要是膽紅素升高）等，以此來估計出現(xiàn)FN的可能性。危險度為20%以上為高危，10%20%為中危，<10%為低危，同時根據(jù)患者治療目的是輔助/治愈還是姑息來決定是否使用G-CSF。高?；颊卟还苁墙邮茌o助治療還是姑息治療，都須預(yù)防性使用G-CSF，而中?；颊呖煽紤]使用。如果中性粒細(xì)胞下降的主要可能因素是化療方案，則可以考慮對方案作出一些調(diào)整。對于低?；颊邉t不須使用G-CSF，僅當(dāng)患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重的粒細(xì)胞缺乏并發(fā)癥甚至死亡時才考

5、慮應(yīng)用。對于非初次化療的實體瘤患者及非髓系血液系統(tǒng)腫瘤患者，在化療前應(yīng)對患者的情況進(jìn)行評估，如上次化療出現(xiàn)了FN或劑量限制性中性粒細(xì)胞事件，且上次化療前已使用了G-CSF，則此次須考慮調(diào)整劑量或調(diào)整方案；如上次沒應(yīng)用G-CSF，則此次須預(yù)防性使用G-CSF。出現(xiàn)過一次FN的患者下次化療后再次發(fā)生FN的幾率為50%60%，而使用G-CSF可使再發(fā)風(fēng)險降低50%。出現(xiàn)FN后在下個療程中預(yù)防性使用G-CSF的主要目的是維持化療藥物的劑量，但并沒有研究表明對此類患者不減少化療藥物能夠延長DFS或OS。ASCO 指南指出，非初治患者預(yù)防性使用G-CSF僅用于上一個療程化療（未預(yù)防性使用G-CSF）后出現(xiàn)

6、粒細(xì)胞缺乏并發(fā)癥（如發(fā)熱）且減量可能影響療效的患者。一項研究將138例化療后絕對中性粒細(xì)胞計數(shù)（ANC）500/ml的患者分為應(yīng)用G-CSF和不應(yīng)用G-CSF兩組。結(jié)果顯示，應(yīng)用G-CSF后粒細(xì)胞缺乏的時間略有縮短（2天對4天），但對住院需求和細(xì)菌培養(yǎng)陽性的感染率無影響。對于化療后出現(xiàn)白細(xì)胞下降的患者，如果之前預(yù)防性使用了非格司亭（filgrastim）或沙格司亭（sargramostim）則可繼續(xù)使用，如果之前預(yù)防性使用的是乙二醇化非格司亭（pegfilgrastim）則不再使用G-CSF；如果沒有預(yù)防性使用G-CSF，患者有感染相關(guān)的危險因素（年齡>65歲、中性粒細(xì)胞絕對值<1

7、00/ml、中性粒細(xì)胞下降可能超過10天、肺炎、侵入性真菌感染、其他感染、住院期間發(fā)熱），則須使用G-CSF，無危險因素者不須使用。當(dāng)含烷化劑的乳腺癌輔助化療預(yù)期化療日粒細(xì)胞<1500/ul時，若患者無并發(fā)癥，則無須使用G-CSF且化療藥物不必減量。對于非發(fā)熱性粒細(xì)胞缺乏，目前尚無有關(guān)G-CSF使用原則的建議。G-CSF的使用方法及副作用目前常用的G-CSF有以下3種。非格司亭：臨床上使用的大多數(shù)G-CSF都是非格司亭，用法為5 g/（kg d），其主要的副作用是過敏、骨痛，個別患者可能出現(xiàn)脾破裂、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）等。乙二醇化非格司亭：6 mg單次，每周期1次，副作用與非格

8、司亭相似。沙格司亭：250 mg/（m2 d），副作用包括水潴留和心、肺、肝、腎功能損害等。非格司亭和沙格司亭一般在化療停止后2472小時開始用藥，直到中性粒細(xì)胞恢復(fù)正常或接近正常，在下次化療前幾天停藥，盡量不在化療當(dāng)天使用。不建議這些藥物與放療同時應(yīng)用。曾有人質(zhì)疑G-CSF用于臨床后是否會刺激腫瘤細(xì)胞生長。蓋伊（Gay）等報告將其用于5種不同的神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系，經(jīng)測定，此5種細(xì)胞表面均有G-CSF受體表達(dá)，而G-CSF能夠明顯的增加腫瘤細(xì)胞的增殖活性和侵襲性。但目前尚無研究證實應(yīng)用G-CSF對患者的生存具有影響。促紅細(xì)胞生成素的臨床應(yīng)用腫瘤患者貧血的發(fā)生率較高，其原因可能與接受細(xì)胞毒藥物治療、腫瘤侵犯骨髓、出血、溶血、EPO相對分泌不足、鐵缺乏、慢性病性貧血等因素有關(guān)，其中慢性病性貧血是最常見的非治療相關(guān)的貧血。在歐洲腫瘤貧血調(diào)查中，入組腫瘤患者貧血的發(fā)生率達(dá)39%，在隨后的觀察中更是達(dá)到了67%。接受同步放化療的患者貧血的發(fā)生率為42%，而單獨接受放療者僅