新藥臨床前研究方法

1、編輯編輯ppt1 新藥臨床前研究方法新藥臨床前研究方法編輯編輯ppt2目目 錄錄一、基本概念一、基本概念二、新藥篩選二、新藥篩選三、新藥臨床前研究?jī)?nèi)容三、新藥臨床前研究?jī)?nèi)容四、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的四、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的3R原則原則編輯編輯ppt3藥理學(xué)基本概念藥理學(xué)基本概念機(jī)機(jī) 體體藥藥 物物 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué) 藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥理學(xué)：研究藥物與機(jī)體之間相互作用及作用規(guī)律的學(xué)科，包括藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)藥理學(xué)：研究藥物與機(jī)體之間相互作用及作用規(guī)律的學(xué)科，包括藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)。編輯編輯ppt4 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)劑量劑量-效應(yīng)關(guān)系：效應(yīng)關(guān)系：1.最小有效量最小有效量（minimal ef

2、fective dose）：引起效應(yīng)的最小藥量。）：引起效應(yīng)的最小藥量。2.最大效應(yīng)最大效應(yīng)（Emax）:效應(yīng)增加到一定程度后，繼續(xù)增加藥物效應(yīng)不再增強(qiáng)，這效應(yīng)增加到一定程度后，繼續(xù)增加藥物效應(yīng)不再增強(qiáng)，這 一極限即為最大效應(yīng)，也稱(chēng)效能。一極限即為最大效應(yīng)，也稱(chēng)效能。3.半數(shù)致死量半數(shù)致死量（LD50）：引起半數(shù)動(dòng)物死亡的藥物劑量。）：引起半數(shù)動(dòng)物死亡的藥物劑量。編輯編輯ppt5藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物體內(nèi)代謝過(guò)程包括：藥物體內(nèi)代謝過(guò)程包括：吸收、分布、代謝、排泄吸收、分布、代謝、排泄。1.消除半衰期消除半衰期( (half time t1/2 ):血漿藥物濃度下降一半所需時(shí)間。血漿藥

3、物濃度下降一半所需時(shí)間。2.生物利用度生物利用度( (bioavailability):藥物到達(dá)全身血液循環(huán)的百分率。受給方式的影響。藥物到達(dá)全身血液循環(huán)的百分率。受給方式的影響。3.最大血液濃度最大血液濃度(Cmax):藥物在血漿中的最大濃度。藥物在血漿中的最大濃度。4. 達(dá)峰時(shí)間達(dá)峰時(shí)間 (Tmax):藥物達(dá)到藥物達(dá)到Cmax所需的時(shí)間。所需的時(shí)間。編輯編輯ppt6新藥研發(fā)初期篩選新藥研發(fā)初期篩選離體篩選離體篩選臨床實(shí)驗(yàn)臨床實(shí)驗(yàn) 細(xì)胞篩選，細(xì)胞篩選， 組織體外培養(yǎng)組織體外培養(yǎng) 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)， 人體實(shí)驗(yàn)人體實(shí)驗(yàn)在體實(shí)驗(yàn)在體實(shí)驗(yàn)弊端：弊端：1 周期長(zhǎng)周期長(zhǎng) 2 假陰性結(jié)果，需重復(fù)假陰性結(jié)

4、果，需重復(fù) 3 投入大投入大編輯編輯ppt7新藥臨床前研究?jī)?nèi)容新藥臨床前研究?jī)?nèi)容一、藥學(xué)研究一、藥學(xué)研究二、藥理學(xué)研究二、藥理學(xué)研究三、毒理學(xué)研究三、毒理學(xué)研究編輯編輯ppt8一、藥學(xué)研究一、藥學(xué)研究 原料藥生產(chǎn)工藝研究原料藥生產(chǎn)工藝研究 制劑處方及工藝研究制劑處方及工藝研究 確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組分研究確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組分研究 質(zhì)量研究：包括理化性質(zhì)、純度檢查、溶出度、含量測(cè)定等質(zhì)量研究：包括理化性質(zhì)、純度檢查、溶出度、含量測(cè)定等 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說(shuō)明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說(shuō)明 穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究 臨床研究用樣品及其檢驗(yàn)報(bào)告臨床研究用樣品及其檢驗(yàn)報(bào)告 產(chǎn)品包裝材料及其選擇依據(jù)產(chǎn)品包裝材料及其選擇依據(jù)

5、 編輯編輯ppt9二、新藥藥理學(xué)研究二、新藥藥理學(xué)研究1 藥效學(xué)試驗(yàn)藥效學(xué)試驗(yàn):（1）試驗(yàn)分組：各種試驗(yàn)至少應(yīng)設(shè)三個(gè)劑量組，劑量選擇應(yīng)合理，）試驗(yàn)分組：各種試驗(yàn)至少應(yīng)設(shè)三個(gè)劑量組，劑量選擇應(yīng)合理，盡量反映量效和或時(shí)效關(guān)系，大動(dòng)物（猴、狗等）試驗(yàn)或在特盡量反映量效和或時(shí)效關(guān)系，大動(dòng)物（猴、狗等）試驗(yàn)或在特殊情況下，可適當(dāng)減少劑量組。殊情況下，可適當(dāng)減少劑量組。（2）給藥途徑：應(yīng)與臨床相同，如確有困難，也可選用其他給藥途）給藥途徑：應(yīng)與臨床相同，如確有困難，也可選用其他給藥途徑進(jìn)行試驗(yàn)，但應(yīng)說(shuō)明原因。徑進(jìn)行試驗(yàn)，但應(yīng)說(shuō)明原因。 （3）對(duì)照：主要藥效學(xué)研究應(yīng)設(shè)對(duì)照組，包括：）對(duì)照：主要藥效學(xué)研究應(yīng)設(shè)

6、對(duì)照組，包括： a 正常動(dòng)物空白對(duì)照組；正常動(dòng)物空白對(duì)照組； b 模型動(dòng)物對(duì)照組模型動(dòng)物對(duì)照組 c 陽(yáng)性藥物對(duì)照組陽(yáng)性藥物對(duì)照組編輯編輯ppt10舉例：舉例：PDP 試驗(yàn)分組試驗(yàn)分組a 模型組模型組 b 紫杉肽陽(yáng)性對(duì)照組紫杉肽陽(yáng)性對(duì)照組c實(shí)驗(yàn)室合成紫衫肽組實(shí)驗(yàn)室合成紫衫肽組 給藥途徑：靜脈給藥。給藥途徑：靜脈給藥。 編輯編輯ppt112 藥動(dòng)學(xué)研究藥動(dòng)學(xué)研究: 對(duì)有效成分明確的第一類(lèi)新藥對(duì)有效成分明確的第一類(lèi)新藥, ,可參照化學(xué)藥品的藥可參照化學(xué)藥品的藥動(dòng)學(xué)方法，研究其在動(dòng)物體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排動(dòng)學(xué)方法，研究其在動(dòng)物體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄，并計(jì)算各項(xiàng)參數(shù)泄，并計(jì)算各項(xiàng)參數(shù) 如如t1

7、/2 , Cmax , Tmax 等。等。編輯編輯ppt12化合物標(biāo)準(zhǔn)曲線化合物標(biāo)準(zhǔn)曲線舉例：舉例： jervine m/z: 426.3008化合物離子流圖化合物離子流圖編輯編輯ppt13藥時(shí)曲線及藥代參數(shù)藥時(shí)曲線及藥代參數(shù)groupblankginsengTTESTmeanSDRSD%meanSDRSD%t1/2(min)467.703271.83458.121559.27*216.40438.69410.01594Tmax(min)18.333312.472268.030118.33338.9752748.9560.36569Cmax(g/ml)19.89574.6020423.1308

8、22.87958.4204636.80350.25461AUC(0-t)4022.491442.1835.85295883.512811.3547.78350.05803AUC(0-)8291.715066.9361.108414319.8*9469.4566.12830.03939* p0.05介芬胺體內(nèi)藥物代謝參數(shù)介芬胺體內(nèi)藥物代謝參數(shù)編輯編輯ppt14三三 、毒理學(xué)研究、毒理學(xué)研究 1）急性毒性（）急性毒性（Acute toxicology） 2）長(zhǎng)期毒性（）長(zhǎng)期毒性（Chronic toxicology） 3）特殊毒性（）特殊毒性（Special Test）編輯編輯ppt151 1）急

9、性毒性試驗(yàn)）急性毒性試驗(yàn)（1）LD50測(cè)定測(cè)定：選用擬推薦臨床試驗(yàn)的給藥途徑，觀察一次：選用擬推薦臨床試驗(yàn)的給藥途徑，觀察一次給藥后動(dòng)物的毒性反應(yīng)并測(cè)定其給藥后動(dòng)物的毒性反應(yīng)并測(cè)定其LD50。 （2）最大給藥量試驗(yàn)）最大給藥量試驗(yàn) 如因受試藥物的濃度或體積限制，無(wú)法測(cè)出如因受試藥物的濃度或體積限制，無(wú)法測(cè)出LD50時(shí)，可時(shí)，可做最大給藥量試驗(yàn)。試驗(yàn)應(yīng)選用擬推薦臨床試驗(yàn)的給藥途做最大給藥量試驗(yàn)。試驗(yàn)應(yīng)選用擬推薦臨床試驗(yàn)的給藥途徑，以動(dòng)物能耐受的最大濃度、最大體積的藥量一次或一徑，以動(dòng)物能耐受的最大濃度、最大體積的藥量一次或一日內(nèi)日內(nèi)23次給予動(dòng)物。次給予動(dòng)物。 編輯編輯ppt16 2）長(zhǎng)期毒性實(shí)

10、驗(yàn)）長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn) 長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)是觀察動(dòng)物因連續(xù)用藥而產(chǎn)生的毒性反應(yīng)及其嚴(yán)重程度，以及停藥后的發(fā)長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)是觀察動(dòng)物因連續(xù)用藥而產(chǎn)生的毒性反應(yīng)及其嚴(yán)重程度，以及停藥后的發(fā)展和恢復(fù)情況，為臨床研究提供依據(jù)。展和恢復(fù)情況，為臨床研究提供依據(jù)。 動(dòng)物動(dòng)物 （Animals）：嚙齒類(lèi)）：嚙齒類(lèi) 非嚙齒類(lèi)兩種非嚙齒類(lèi)兩種 劑量劑量 （Dosage） 一般一般3個(gè)給藥劑量組個(gè)給藥劑量組 高劑量高劑量 - 動(dòng)物應(yīng)出現(xiàn)毒性和個(gè)別死亡（動(dòng)物應(yīng)出現(xiàn)毒性和個(gè)別死亡（20%） 低劑量低劑量 - 等于或略高于有效劑量等于或略高于有效劑量 ，無(wú)毒性，無(wú)毒性 中劑量中劑量 - 介于以上兩者之間介于以上兩者之間 ，輕微毒性，

11、輕微毒性 方法與給藥途徑方法與給藥途徑 臨床一致臨床一致 （Methods and route of administration） 實(shí)驗(yàn)周期實(shí)驗(yàn)周期（Experimental cycle）編輯編輯ppt17治療局部應(yīng)用的藥物治療局部應(yīng)用的藥物Drugs for local application 治療局部疾患且方中不含毒性藥材或有治療局部疾患且方中不含毒性藥材或有成分的第三、第四類(lèi)外用藥，一般可不做長(zhǎng)成分的第三、第四類(lèi)外用藥，一般可不做長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)。但需做局部刺激試驗(yàn)、過(guò)敏試期毒性試驗(yàn)。但需做局部刺激試驗(yàn)、過(guò)敏試驗(yàn)，必要時(shí)需做光敏試驗(yàn)。驗(yàn)，必要時(shí)需做光敏試驗(yàn)。 編輯編輯ppt183）特殊毒性

12、實(shí)驗(yàn)（）特殊毒性實(shí)驗(yàn)（Special Test）刺激性試驗(yàn)刺激性試驗(yàn) :白色家兔。每一劑量組動(dòng)物一般為白色家兔。每一劑量組動(dòng)物一般為3只只; 結(jié)果應(yīng)詳細(xì)記錄局部反應(yīng)，結(jié)果應(yīng)詳細(xì)記錄局部反應(yīng)，應(yīng)取注射部位的血管、周?chē)M織行病理組織檢查；必要時(shí)行恢復(fù)期觀察。應(yīng)取注射部位的血管、周?chē)M織行病理組織檢查；必要時(shí)行恢復(fù)期觀察。過(guò)敏性試驗(yàn)：過(guò)敏性試驗(yàn)：全身過(guò)敏：白色豚鼠全身過(guò)敏：白色豚鼠 陽(yáng)性對(duì)照藥：陽(yáng)性對(duì)照藥：10人血白蛋白或新鮮人血白蛋白或新鮮 蛋清蛋清 皮膚過(guò)敏：白色豚鼠皮膚過(guò)敏：白色豚鼠 陽(yáng)性對(duì)照藥：陽(yáng)性對(duì)照藥：2，4二硝基氯代苯二硝基氯代苯 1致敏濃度致敏濃度 0.1激發(fā)濃度激發(fā)濃度溶血性試驗(yàn)溶血性試驗(yàn) 試管觀察法試