新藥的臨床前實驗

1、編輯ppt第五章第五章 新藥的臨床前實驗新藥的臨床前實驗 預防醫(yī)學系預防醫(yī)學系 副教授編輯ppt第五章第五章 新藥的臨床前實驗新藥的臨床前實驗l新藥一般是指含有新的化學物質的藥品，所謂新的化新藥一般是指含有新的化學物質的藥品，所謂新的化學物質是指以往沒有正式作為藥用過的化學物質。學物質是指以往沒有正式作為藥用過的化學物質。l我國衛(wèi)生部新藥審批辦法對新藥的定義為我國衛(wèi)生部新藥審批辦法對新藥的定義為“新藥系指新藥系指在我國未生產(chǎn)過的藥品。已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改在我國未生產(chǎn)過的藥品。已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應證或制成新的復方制劑，變給藥途徑、增加新的適應證或制成新的復方制劑，

2、也按新藥管理。也按新藥管理?！?l我國的新藥分為中藥、化學藥品、生物制品三大類。我國的新藥分為中藥、化學藥品、生物制品三大類。編輯ppt新藥上市前的研究和評價新藥上市前的研究和評價l臨床前研究臨床前研究l臨床研究臨床研究 編輯ppt臨床前研究臨床前研究l藥學研究藥學研究l藥效學研究藥效學研究l一般藥理學研究一般藥理學研究l藥代動力學研究藥代動力學研究l藥理機制研究藥理機制研究l毒理學研究：主要包括主要急性毒性、慢性毒性和特殊毒理學研究：主要包括主要急性毒性、慢性毒性和特殊毒性研究。毒性研究。編輯ppt一、主要藥效學研究一、主要藥效學研究l指對新藥預期用于臨床的藥理作用的研究，即指對新藥預期用于

3、臨床的藥理作用的研究，即對新藥預期用于預防、治療、診斷作用的研究。對新藥預期用于預防、治療、診斷作用的研究。編輯ppt（一）動物及動物模型（一）動物及動物模型l選擇動物的基本原則：選擇動物的基本原則：l選擇對研究藥物的反應與人接近的動物。選擇對研究藥物的反應與人接近的動物。l根據(jù)研究目的選擇相應的種屬、性別、年齡等動根據(jù)研究目的選擇相應的種屬、性別、年齡等動物或動物模型。物或動物模型。l一般實驗常用成年動物，但研究藥物對生長、發(fā)一般實驗常用成年動物，但研究藥物對生長、發(fā)育的作用時，應選幼年動物，而研究藥物的抗衰育的作用時，應選幼年動物，而研究藥物的抗衰老作用，則要用老年動物或衰老過程較快的衰老

4、老作用，則要用老年動物或衰老過程較快的衰老動物模型。動物模型。編輯pptl一般實驗常用雄性動物或雌雄動物各半，但要研究藥物致一般實驗常用雄性動物或雌雄動物各半，但要研究藥物致畸作用或藥物對雌性生殖系統(tǒng)作用時，應選雌性動物?；饔没蛩幬飳Υ菩陨诚到y(tǒng)作用時，應選雌性動物。l試管內實驗、離體組織器官可作為藥物篩選模型，但其基試管內實驗、離體組織器官可作為藥物篩選模型，但其基本反應性質應與整體動物一致。本反應性質應與整體動物一致。l選用與人體疾病相似的自發(fā)性或人工制作的動物病理模型，選用與人體疾病相似的自發(fā)性或人工制作的動物病理模型，在評價藥物作用時比一般正常動物更接近實際情況在評價藥物作用時比一般

5、正常動物更接近實際情況l為使臨床前藥效與人體藥效接近，應盡量選用兩種以上的為使臨床前藥效與人體藥效接近，應盡量選用兩種以上的動物，而且應該用公認的與人體接近的動物。動物，而且應該用公認的與人體接近的動物。編輯ppt（二）劑量（二）劑量l應作多種劑量的藥效反應，從不起作用的劑量做起，做到應作多種劑量的藥效反應，從不起作用的劑量做起，做到接近完全反應的劑量，繪制劑量效應曲線，求得半數(shù)有效接近完全反應的劑量，繪制劑量效應曲線，求得半數(shù)有效劑量（劑量（ED50）。）。l尤其要注意無毒副反應及人體能耐受情況下的新藥的藥效。尤其要注意無毒副反應及人體能耐受情況下的新藥的藥效。l對藥物的藥效與毒性進行聯(lián)合評

6、價更為合理，如用對藥物的藥效與毒性進行聯(lián)合評價更為合理，如用LD50/ED50、LD99/ED1、LD95/ED5等指標，我們需要的是等指標，我們需要的是高效低毒的藥物。高效低毒的藥物。l新藥審批辦法新藥審批辦法中要求新藥藥效學研究有兩種以上的劑中要求新藥藥效學研究有兩種以上的劑量及不同給藥方法。量及不同給藥方法。編輯ppt（三）對照（三）對照l對照的原則是實驗研究的基本原則。對照的原則是實驗研究的基本原則。l新藥的藥效須與空白對照和標準藥物進行對照新藥的藥效須與空白對照和標準藥物進行對照比較。比較。l應將實驗動物隨機的分配到新藥組和對照組中。應將實驗動物隨機的分配到新藥組和對照組中。l實驗結

7、果須經(jīng)統(tǒng)計處理。實驗結果須經(jīng)統(tǒng)計處理。編輯ppt二、一般藥理研究二、一般藥理研究l指對新藥進行主要藥效以外的廣泛藥理作用的指對新藥進行主要藥效以外的廣泛藥理作用的研究，以了解新藥的全面的藥理作用和不良反研究，以了解新藥的全面的藥理作用和不良反應。應。l我國我國新藥審批辦法新藥審批辦法中規(guī)定各種藥理作用的中規(guī)定各種藥理作用的新藥都要用產(chǎn)生主要藥效的劑量和給藥途徑新藥都要用產(chǎn)生主要藥效的劑量和給藥途徑（溶于水的藥物應靜脈注射）對清醒或麻醉動（溶于水的藥物應靜脈注射）對清醒或麻醉動物進行以下一般藥理研究。物進行以下一般藥理研究。編輯ppt新藥審批辦法新藥審批辦法中規(guī)定的藥理作用研究中規(guī)定的藥理作用研

8、究1神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)l仔細觀察給藥后的活動情況和行為變化。仔細觀察給藥后的活動情況和行為變化。2心血管系統(tǒng)心血管系統(tǒng)l觀察記錄心率、心電圖、血壓等的影響。觀察記錄心率、心電圖、血壓等的影響。3呼吸系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)l測試對呼吸頻率和深度的影響。測試對呼吸頻率和深度的影響。編輯ppt三、藥代動力學研究三、藥代動力學研究l它包括吸收、分布、代謝、排泄等基本情況及其動力它包括吸收、分布、代謝、排泄等基本情況及其動力學過程。學過程。l藥代動力學研究不僅可以作為新藥臨床實驗設計合理藥代動力學研究不僅可以作為新藥臨床實驗設計合理用藥方案時的參考，而且藥物代謝的基本參數(shù)可以直用藥方案時的參考，而且藥物代謝的基本參

9、數(shù)可以直接、間接的反應藥物的療效。接、間接的反應藥物的療效。l我國我國新藥審批辦法新藥審批辦法中對新藥臨床前藥理評價時的中對新藥臨床前藥理評價時的藥代動力學研究要求做吸收、分布和排泄的研究。藥代動力學研究要求做吸收、分布和排泄的研究。編輯ppt1.單劑給藥的藥代動力學分析單劑給藥的藥代動力學分析l應盡可能選用和藥理試驗同種的動物進行，選一種動應盡可能選用和藥理試驗同種的動物進行，選一種動物做高、中、低三種劑量對動力學參數(shù)的影響。物做高、中、低三種劑量對動力學參數(shù)的影響。2.血藥時程的數(shù)學模型及其參數(shù)血藥時程的數(shù)學模型及其參數(shù)l要提供全身清除率、要提供全身清除率、AUC、VD、 Cmax、tma

10、x、t1/2及及有關轉運速率常數(shù)等參數(shù)。實驗觀察期最好用有關轉運速率常數(shù)等參數(shù)。實驗觀察期最好用5t1/2，不要不要3t1/2。3.吸收實驗吸收實驗l靜脈外給藥時要做吸收實驗，用于提供吸收速率和吸靜脈外給藥時要做吸收實驗，用于提供吸收速率和吸收程度。收程度。編輯ppt4排泄實驗排泄實驗l要提供排泄途徑、排泄速率、程度、排泄量等，至少要做尿、糞、要提供排泄途徑、排泄速率、程度、排泄量等，至少要做尿、糞、膽汁中的排泄。膽汁中的排泄。5全身分布實驗全身分布實驗l至少測定心、肝、脾、腎、胃腸道、生殖器、腦、體脂、骨骼肌至少測定心、肝、脾、腎、胃腸道、生殖器、腦、體脂、骨骼肌等組織中的分布。等組織中的分

11、布。6血漿蛋白結合試驗血漿蛋白結合試驗l盡可能選用和藥理實驗同種的動物進行，提供該藥的血漿蛋白結盡可能選用和藥理實驗同種的動物進行，提供該藥的血漿蛋白結合率。合率。7盡可能測定絕對生物利用度盡可能測定絕對生物利用度8生殖實驗陽性者，應研究羊水和胎兒體內的藥物分布。生殖實驗陽性者，應研究羊水和胎兒體內的藥物分布。編輯ppt四、毒理學研究四、毒理學研究l一般毒性實驗：急性毒性試驗、長期毒性實驗。一般毒性實驗：急性毒性試驗、長期毒性實驗。l特殊毒性實驗：生殖實驗、致突變實驗、致癌特殊毒性實驗：生殖實驗、致突變實驗、致癌實驗、依賴性實驗、過敏實驗、光敏實驗等。實驗、依賴性實驗、過敏實驗、光敏實驗等。編

12、輯ppt（一）急性毒性實驗（一）急性毒性實驗1實驗動物實驗動物l急性毒性實驗應在兩種以上動物中進行，其中一種至急性毒性實驗應在兩種以上動物中進行，其中一種至少是嚙齒類動物。原則上應為年輕的成年動物。動物少是嚙齒類動物。原則上應為年輕的成年動物。動物的性別要求雌雄各半，雌性動物應為未孕未育者。的性別要求雌雄各半，雌性動物應為未孕未育者。2給藥途徑給藥途徑l新藥的急性毒性實驗應采取幾種給藥途徑，其中必須新藥的急性毒性實驗應采取幾種給藥途徑，其中必須包括臨床給藥途徑。我國包括臨床給藥途徑。我國新藥審批辦法新藥審批辦法中要求兩中要求兩種途徑，其中之一是臨床途徑，另一條是靜脈途徑。種途徑，其中之一是臨床

13、途徑，另一條是靜脈途徑。編輯ppt3劑量劑量l嚙齒類動物一般分嚙齒類動物一般分46個劑量組，求出個劑量組，求出LD50。大動物可按大動物可按50%等量遞增，求出近似致死量和等量遞增，求出近似致死量和最大耐受量。最大耐受量。4觀察期限觀察期限l連續(xù)觀察連續(xù)觀察12周，對于毒性癥狀出現(xiàn)較緩慢的，周，對于毒性癥狀出現(xiàn)較緩慢的，應延長觀察期。詳細記錄動物急性反應情況和應延長觀察期。詳細記錄動物急性反應情況和死亡情況。死亡情況。編輯ppt（二）長期毒性實驗（二）長期毒性實驗l長期毒性實驗是指反復多次給藥，觀察受試動長期毒性實驗是指反復多次給藥，觀察受試動物對藥物的毒性反應，一般指連續(xù)給藥物對藥物的毒性反

14、應，一般指連續(xù)給藥14天以天以上。上。1動物動物2給藥途徑給藥途徑l一般要求同臨床給藥途徑。一般要求同臨床給藥途徑。編輯ppt3給藥劑量給藥劑量l低劑量組應能找出動物的安全劑量范圍。低劑量組應能找出動物的安全劑量范圍。l中劑量組應是動物產(chǎn)生輕微的或中等度的反應。中劑量組應是動物產(chǎn)生輕微的或中等度的反應。l高劑量組應能充分顯示新藥長期重復給藥時毒副反應高劑量組應能充分顯示新藥長期重復給藥時毒副反應的特點。的特點。l可先用少量動物進行選擇劑量的預實驗?？上扔蒙倭縿游镞M行選擇劑量的預實驗。編輯ppt4給藥周期給藥周期l根據(jù)臨床用藥時間長短決定動物長期毒性實驗根據(jù)臨床用藥時間長短決定動物長期毒性實驗的

15、給藥期限是國際上普遍接受的原則。的給藥期限是國際上普遍接受的原則。l西藥是臨床給藥周期的西藥是臨床給藥周期的34倍。倍。5實驗藥品實驗藥品l毒性實驗應與藥效實驗、藥理實驗及臨床實驗毒性實驗應與藥效實驗、藥理實驗及臨床實驗的用藥屬同一批或同一質量標準。的用藥屬同一批或同一質量標準。編輯pptl6觀察指標觀察指標l第一類指標是任何新藥都必須觀察的指標，如一般特第一類指標是任何新藥都必須觀察的指標，如一般特征、體重、外觀、行為、尿常規(guī)、心、肝、腎功能、征、體重、外觀、行為、尿常規(guī)、心、肝、腎功能、及重要器官的肉眼觀察和病理檢查。及重要器官的肉眼觀察和病理檢查。l第二類指標是不同類別藥物分別需要觀察的

16、指標，如第二類指標是不同類別藥物分別需要觀察的指標，如麻醉性鎮(zhèn)痛藥需要觀察成癮性，造血系統(tǒng)藥物要觀察麻醉性鎮(zhèn)痛藥需要觀察成癮性，造血系統(tǒng)藥物要觀察對骨髓的影響，利尿藥要觀察對水鹽代謝及酸堿平衡對骨髓的影響，利尿藥要觀察對水鹽代謝及酸堿平衡的影響。的影響。l第三類指標是個別藥物所特殊需要觀察的指標，如有第三類指標是個別藥物所特殊需要觀察的指標，如有的藥物需要觀察對眼睛和耳朵的毒性。的藥物需要觀察對眼睛和耳朵的毒性。編輯ppt五、正確評價新藥臨床前實驗的預測價值五、正確評價新藥臨床前實驗的預測價值1由于種屬的差異，對于同一種藥物，實驗動物不論由于種屬的差異，對于同一種藥物，實驗動物不論藥效、藥理，

17、還是毒理作用反應，與人類會有差異，藥效、藥理，還是毒理作用反應，與人類會有差異，有些反應只出現(xiàn)于人類，有些反應只出現(xiàn)于動物，有有些反應只出現(xiàn)于人類，有些反應只出現(xiàn)于動物，有些反應人和動物的程度不同。些反應人和動物的程度不同。2實驗動物多系實驗室培育的品種，反應比較單一。實驗動物多系實驗室培育的品種，反應比較單一。3實驗動物數(shù)量有限，有些發(fā)生率低的毒性反應在動實驗動物數(shù)量有限，有些發(fā)生率低的毒性反應在動物實驗中難以發(fā)現(xiàn)。物實驗中難以發(fā)現(xiàn)。編輯ppt4動物實驗中采用大劑量的做法與臨床用藥相差甚遠。動物實驗中采用大劑量的做法與臨床用藥相差甚遠。在新藥臨床前實驗中重要的是在整體條件下，在接近治在新藥臨床前實驗中重要的是在整體條件下，在接近治療劑量時所出現(xiàn)的作用。療劑量時所出現(xiàn)的作用。5動物對不同藥物的反應不同，藥物在精神行為方面的動物對不同藥物的反應不同，藥物在精神行為方面的作用，動物實驗難以反映。作用，動物實驗難以反映。6由于人們對新