骨髓增生異常綜合征的診治進(jìn)展

1、.骨髓增生異常綜合征的診治進(jìn)展.Age in 5-year blocksAge-specific incidence rates (per 100,000)60-691570-794980 and over89Williamson PJ, et al. Br J Haematol. 1994;87:743-5. .Yoshida Y The Oncologist 1996;1:284-287.ICUS診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)1）血細(xì)胞減少：）血細(xì)胞減少：Hb11g/dl，ANC 1500/mm3，BPC 100 x109/L，持續(xù)，持續(xù)6個(gè)月個(gè)月2）不符合）不符合MDS最低診斷標(biāo)準(zhǔn)（見后）最低診斷標(biāo)準(zhǔn)

2、（見后）3）排除血細(xì)胞減少的其他原因（見后）排除血細(xì)胞減少的其他原因（見后）.MDS診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn) 必要標(biāo)準(zhǔn)（必要標(biāo)準(zhǔn)（Pre-requisite criteria） -穩(wěn)定的血細(xì)胞減少至少穩(wěn)定的血細(xì)胞減少至少6月，如果有特殊的核型改變或者月，如果有特殊的核型改變或者雙系病態(tài)造血，血細(xì)胞減少至少雙系病態(tài)造血，血細(xì)胞減少至少2月。月。 - 排除其他原因的血細(xì)胞減少和病態(tài)造血排除其他原因的血細(xì)胞減少和病態(tài)造血 確定標(biāo)準(zhǔn)（確定標(biāo)準(zhǔn)（“decisive” criteria） - 一系或多系病態(tài)細(xì)胞至少一系或多系病態(tài)細(xì)胞至少10%，或環(huán)狀鐵，或環(huán)狀鐵 粒幼細(xì)胞至少粒幼細(xì)胞至少15% - 骨髓涂片原始細(xì)

3、胞骨髓涂片原始細(xì)胞5%-19% - 典型染色體異常（常規(guī)核型分析或典型染色體異常（常規(guī)核型分析或FISH）：）：5q-,20q-,-7,等等.MDS診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn) 復(fù)合標(biāo)準(zhǔn)（復(fù)合標(biāo)準(zhǔn)（Co-criteria） - 流式細(xì)胞分析、骨髓病理、免疫組化等顯流式細(xì)胞分析、骨髓病理、免疫組化等顯示異常示異常CD34抗原表達(dá)、骨髓纖維化、病態(tài)抗原表達(dá)、骨髓纖維化、病態(tài)巨核細(xì)胞、原始細(xì)胞易位、髓系克隆等巨核細(xì)胞、原始細(xì)胞易位、髓系克隆等.需要排除引起血細(xì)胞減少的其他原因需要排除引起血細(xì)胞減少的其他原因 1 詳細(xì)病史（有毒物、藥物、突變事件等）詳細(xì)病史（有毒物、藥物、突變事件等） 2 全面體檢，包括全面體檢

4、，包括X線和脾臟超聲檢查線和脾臟超聲檢查 3 血細(xì)胞鏡下分類、全生化血細(xì)胞鏡下分類、全生化 4 骨髓涂片、組化和免疫組化骨髓涂片、組化和免疫組化 5 骨髓和外周血細(xì)胞的流式分析骨髓和外周血細(xì)胞的流式分析 6 染色體分析（包括染色體分析（包括FISH） 7 適當(dāng)?shù)姆肿由飳W(xué)分析（中性粒細(xì)胞減少的適當(dāng)?shù)姆肿由飳W(xué)分析（中性粒細(xì)胞減少的T細(xì)細(xì)胞受體重排）胞受體重排） 8 排除病毒感染（排除病毒感染（HCV、HIV、CMV、EBV及其他）及其他）.+.缺乏明顯的形態(tài)學(xué)證據(jù)時(shí)，用于推斷缺乏明顯的形態(tài)學(xué)證據(jù)時(shí)，用于推斷MDS的的 異常染色體證據(jù)異常染色體證據(jù) 染色體異常染色體異常 發(fā)生率（發(fā)生率（%） -

5、7 or del（7q） 10 50 in t-MDS -5 or del（5q） 10 40 in t-MDS t(17q) or t(17p) 3-5 -13 or del(13q) 3 del（11q） 3 del（12p) or t(12q) 3 del（9q） 1-2 Swerdlow et al 2008.缺乏明顯的形態(tài)學(xué)證據(jù)時(shí)，用于推斷缺乏明顯的形態(tài)學(xué)證據(jù)時(shí)，用于推斷MDS的的 異常染色體證據(jù)異常染色體證據(jù) 染色體異常染色體異常 發(fā)生率（發(fā)生率（%） t(11;16)(q23;p13.3) 3 in t-MDS t(3;21)(q26.2;q22.1) 2 in t-MDS t(

6、1;3)(p36.3;q21.2) 1 t(2;11)(p21;q23) 1 Inv(3) (q21;q26.2) 1 t(6;9)(p23;q34) 1 Swerdlow et al 2008. 需要注意的是需要注意的是: +8、-Y、del（20q）在）在MDS中常見，若單中常見，若單獨(dú)出現(xiàn)，缺乏明顯的形態(tài)學(xué)證據(jù)時(shí)，不能獨(dú)出現(xiàn)，缺乏明顯的形態(tài)學(xué)證據(jù)時(shí)，不能據(jù)此診斷據(jù)此診斷MDS.mOSmOSmOSmOSmOS.MDS治療策略 Am J Med 2012;125, S18S23.NCCN推薦的治療路徑推薦的治療路徑（MDS分層治療）分層治療） 低?；颊叩闹委煟ǖ臀；颊叩闹委煟↖PSS低危、中

7、危低危、中危-1，IPSS-R極極低危、低危和中危或低危、低危和中?；騑PSS極低、低危和中危）：極低、低危和中危）： 具有具有5q-綜合征和有癥狀的貧血患者應(yīng)該使用來那綜合征和有癥狀的貧血患者應(yīng)該使用來那度胺治療。來那度胺的推薦使用劑量是度胺治療。來那度胺的推薦使用劑量是10mg, qd*21天，每天，每28天一次，在開始治療的天一次，在開始治療的2-4月后評月后評估療效。然而，來那度胺應(yīng)盡量避免在中性粒細(xì)估療效。然而，來那度胺應(yīng)盡量避免在中性粒細(xì)胞或血小板顯著下降的患者使用；在前面提到的胞或血小板顯著下降的患者使用；在前面提到的來那度胺在來那度胺在5q-綜合征的三期臨床試驗(yàn)中，已除外綜合征

8、的三期臨床試驗(yàn)中，已除外低中性粒細(xì)胞（低中性粒細(xì)胞（500/mcl）患者或低血小板）患者或低血小板（25,000/mcl）患者。）患者。 該組患者的另一種可替換治療方案是在血清該組患者的另一種可替換治療方案是在血清Epo水平為水平為500mU/mL或更低的時(shí)候應(yīng)用或更低的時(shí)候應(yīng)用ESAs。. 其他有癥狀的貧血患者按照sEPO水平進(jìn)行歸類。 水平小于等于500mU/mL的應(yīng)該使用ESAs(人重組促紅細(xì)胞生成素rHu Epo 或darbepoetin), 聯(lián)合或不聯(lián)合使用粒細(xì)胞集落刺激因子。 不反應(yīng)的患者有很高的可能性對IST反應(yīng)，應(yīng)該考慮IST（聯(lián)合胸腺球蛋白抗體或環(huán)孢素）治療。 IST最佳人選

9、為：60或60歲以下，HLA-DR15陽性，PNH克隆陽性，或者骨髓原始細(xì)胞小于等于5%或低增生骨髓象。 對于IST治療無效的患者，應(yīng)該考慮使用阿糖胞苷或地西他賓或來那度胺治療。該組對去甲基化藥物或來那度胺治療無效的患者，應(yīng)該考慮加入其它相關(guān)藥物的臨床試驗(yàn)，或者同種異基因造血干細(xì)胞移植。. 對于sEpo水平大于500mU/mL的患者，應(yīng)該對其進(jìn)行評估，預(yù)計(jì)如果對其進(jìn)行IST，反應(yīng)的可能性是高的，用IST 。 對IST治療反應(yīng)的可能性低的患者應(yīng)該考慮使用阿糖胞苷，地西他賓或來那度胺治療。 其他患者或?qū)σ陨现委煙o反應(yīng)的患者應(yīng)該加入臨床試驗(yàn)或考慮同種異基因造血干細(xì)胞移植。. 無癥狀的貧血患者，如果有

10、其他相關(guān)的細(xì)胞減少（尤其是嚴(yán)重的血小板減少）或有骨髓原始細(xì)胞增多，應(yīng)該考慮使用阿糖胞苷或地西他賓，IST治療（如果對這些治療反應(yīng)的可能性大），或是加入臨床試驗(yàn)。 三期關(guān)于阿糖胞苷和傳統(tǒng)治療隨機(jī)試驗(yàn)顯示阿糖胞苷治療組血小板升高的比例明顯高于傳統(tǒng)治療組（33% vs 14%; P=0.0003）。然而，中性粒細(xì)胞升高的比例在兩組沒有明顯差異（19% vs. 18%）。該試驗(yàn)是在MDS高?；颊咧羞M(jìn)行的。 對于去甲基化藥物沒反應(yīng)的患者應(yīng)考慮IST，加入臨床試驗(yàn)，或同種異基因HSCT治療。.高?；颊叩闹委煟ǜ呶；颊叩闹委煟↖PSS 中危中危-2、高危，、高危，IPSS-R 中中危、高危、極高?；蛭！⒏呶?/p>

11、、極高?；騑PSS 高危、高危、 極高危）極高危） 對于高危組患者的治療取決于他們是否可接受高強(qiáng)度的治療（比如，同種異基因HSCT或高強(qiáng)度化療）。 與此相關(guān)的臨床特點(diǎn)有：患者年齡，一般狀態(tài)，患者的意愿，是否有合適的供體和照顧的人。此外，需要特別注意患者是否愿意接受某種治療。對所以的患者都要給予支持治療。.同種異基因造血干細(xì)胞移植 患者是否能進(jìn)行allogeneic HSCT 取決于多個(gè)因素，包括患者年齡，一般狀態(tài)，是否有合并癥，心理社會狀況，是否有人照顧，IPSS或WPSS得分，是否有合適的供體。 對于那些可以進(jìn)行移植的患者，盡管HLA相和的非血緣供體移植后結(jié)果已經(jīng)和同胞HLA供體結(jié)果相當(dāng)，供

12、體的第一選擇仍然是同胞HLA供體。隨著臍帶血或HLA不全相和的親緣供體的增多，HSCT已成為許多患者的選擇。 高劑量的清髓處理通常用于年輕患者，而老年患者通常使用降低強(qiáng)度預(yù)處理（RIC）。 .高強(qiáng)度的化療 對于那些適合高強(qiáng)度治療但沒有合適的干細(xì)胞供體，或是需要減滅骨髓原始細(xì)胞的患者，可以考慮應(yīng)用高強(qiáng)度的誘導(dǎo)化療。 盡管此種治療的反應(yīng)率和維持時(shí)間短于AML，對一部分患者此種治療（尤其是臨床試驗(yàn)的新藥）有效。 對于那些可能找到干細(xì)胞供體，但需要降低其腫瘤負(fù)荷的患者（例如降低骨髓原始細(xì)胞數(shù)），達(dá)到部分緩解就可以進(jìn)行HSCT。.非高強(qiáng)度治療非高強(qiáng)度治療 對于那些更高危但又不適于高強(qiáng)度治療的患者，應(yīng)考慮

13、使用阿糖胞苷、地西他賓或加入臨床試驗(yàn)。 最近發(fā)表的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，阿糖胞苷治療組對比提供最好的支持治療組，中位生存率明顯升高?；诖?，NCCN指南委員會將阿糖胞苷作為一類推薦用藥，而不是地西他賓。 另一項(xiàng)最近的三期臨床試驗(yàn)，對比了地西他賓組和支持治療組在高危患者中的療效，生存率無明顯差異，盡管以前報(bào)道的反應(yīng)率和阿糖胞苷無明顯差異。 需要注意的是，至今為止沒有頭對頭的臨床試驗(yàn)對比阿糖胞苷和地西他賓。 對于那些適合做HSCT又需要降低腫瘤負(fù)荷的患者，可使用阿糖胞苷或地西他賓作為過渡來充分的降低骨髓原始細(xì)胞以便移植。.MDS患者allo-HSCT適應(yīng)癥Bone Marrow Transplan

14、tation (2009) 43, 597609.造血干細(xì)胞移植時(shí)機(jī) 對于MDS患者何時(shí)進(jìn)行，一項(xiàng)研究將一組60歲或更年輕MDS患者采用同胞HLA供體的結(jié)局，和一組來自IMRAW/IPSS 數(shù)據(jù)庫的未治療MDS患者的結(jié)局進(jìn)行了對比。通過Markov decision分析，這項(xiàng)調(diào)查顯示IPSS 中危-2 和高危組60和60歲以下的患者如果在確診后立即進(jìn)行移植（來自同胞HLA供體），壽命最長。 而那些IPSS低危如果等到MDS進(jìn)展再進(jìn)行移植效果最好。 中危-1的患者若等到疾病進(jìn)展再移植，壽命只是稍稍延長，是否移植可能得因人而異（比如，取決于血小板或中性粒細(xì)胞）。.移植方式 年齡大于55或60歲的患

15、者，尤其是那些骨髓原始細(xì)胞小于10%的，通常應(yīng)該在RIC 后進(jìn)行HSCT ； 如果原始細(xì)胞數(shù)很高，HSCT前通常進(jìn)行腫瘤細(xì)胞減滅治療。 年輕患者，無論骨髓原始細(xì)胞多少，通常都接受高劑量的清髓。 這些方案的變化由不同的進(jìn)行移植的醫(yī)師，根據(jù)不同的特點(diǎn)和該中心所特有的治療方法制定。 .我院病例介紹 袁XX，女，40歲，因活動后胸悶、心慌2月于2012.03.31初次入院。入院查體：貧血貌，淺表淋巴結(jié)不大，胸骨無壓痛，心肺未見異常，肝脾不大。 血常規(guī)：WBC2.85x109/L,HGB63g/L，Plt46 x109/L。 骨髓穿刺：增生不良，粒紅兩系增生低下，原血細(xì)胞19.5%。 染色體46XX,t

16、（1：12）（p32；q24），inv（2）（p25；q21）。 白血病免疫分型：CD45CD13:80.9%陽性，CD45CD33：62.3%陽性，CD45CD34:81.4%陽性。 診斷：骨髓增生異常綜合征?.治療過程 初始治療-化療：IDA方案：ID20mg、10mg、10mg，d17，Ara-c200mg qd。d1-7, ?；?周復(fù)查骨髓增生不良：原血細(xì)胞4.5%，原始粒細(xì)胞12%。 達(dá)珂50mg4天方案，治療過程中未出現(xiàn)明顯感染、出血等并發(fā)癥。3療程后骨髓原粒細(xì)胞6.5%，4療程后原粒細(xì)胞2%，骨髓CR，但血象未達(dá)CR（Plt65 x109/L）。 2012年11月15日行異基因外周血造血干細(xì)胞移植（供者為其弟，血型B）. 預(yù)處理方案：預(yù)處理方案：BuCy方案.移植后效果 移植后15天粒細(xì)胞植活，18天血小板植活。移植后20天血型變?yōu)锳B型，移植后27天血象完全正常，復(fù)查骨髓增生明顯活躍，粒紅兩系明顯增生，巨核細(xì)胞25個(gè)，染色體分析46XY，其他異常消失。移植獲得完全成功。移植后30天患者好轉(zhuǎn)出院。 現(xiàn)移植后一年無病存活。.總結(jié)： 1、IDA方案是治療急性髓系白血病及 MDS的優(yōu)選方案，但也有不少無效病人。 2、化療無效的MDS病人達(dá)珂是一種選擇，達(dá)珂和化療作用機(jī)制不同，無交叉耐藥。達(dá)珂的應(yīng)