搶灘非專利藥研發(fā)正當(dāng)其時

1、搶灘非專利藥研發(fā)正當(dāng)其時年銷售額10億美元以上的重磅藥物上市推動了全球制藥產(chǎn)業(yè)的飛速發(fā)展。隨著新化合物發(fā)現(xiàn)難度加大，與安全性有關(guān)的藥品撤回使新藥批準(zhǔn)更趨保守，全球制藥工業(yè)目前正經(jīng)歷著新藥危機缺少有望上市的候選化合物，尤其是重磅藥物。眾多制藥巨頭將目光投向了對已有藥物進行培育、更替和延續(xù)，即非專利藥物的開發(fā)。    在日前由中國醫(yī)藥國際交流中心和中國醫(yī)藥技術(shù)聯(lián)盟主辦的“中國國際非專利藥及醫(yī)藥原料、中間體技術(shù)創(chuàng)新論壇暨技術(shù)經(jīng)濟合作交流會”上，與會專家一致認為，非專利藥物的開發(fā)為我國制藥企業(yè)帶來了前所未有的機遇和挑戰(zhàn)，而了解和把握重磅藥物的市場特點和發(fā)展趨勢，對我國制藥

2、企業(yè)的非專利藥品開發(fā)和技術(shù)創(chuàng)新具有重要意義。    重磅藥物面臨瘦身    對于世界頂級制藥企業(yè)來說，高額利潤主要來自于受專利保護的重磅藥物。因而，重磅藥物的開發(fā)和上市對企業(yè)的發(fā)展具有決定性作用。輝瑞正是因為看好阿托伐他?。↙ipitor）才出資900億美元收購Warner-Lambert公司。憑借這一目前已成為世界單一產(chǎn)品銷售額之最的專利藥，輝瑞2004年該產(chǎn)品銷售額達120億美元，排名居世界第一，占世界醫(yī)藥市場份額將近11%。也正因為如此，重磅藥物一旦撤出市場給企業(yè)帶來的創(chuàng)傷是嚴重甚至是致命的。2004年，美國Merck公司的羅非

3、考昔（Vioxx）因為出現(xiàn)嚴重心肌梗死/突發(fā)性心臟病死亡從市場撤出，不僅導(dǎo)致該公司銷售額損失25億美元，股票市值縮水280億美元，還引發(fā)了對整個選擇性環(huán)氧合酶2（COX-2）抑制劑的質(zhì)疑。    據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局信息中心王普善教授介紹，在未來一段時間內(nèi)，重磅藥物的發(fā)展前景依然陽光燦爛。據(jù)數(shù)據(jù)監(jiān)控公司Datamonitor的預(yù)測，到2008年，輝瑞現(xiàn)有的重磅藥物銷售額將增加到297億美元；已上市的產(chǎn)品中有4個產(chǎn)品有望成長為重磅藥物，這4個產(chǎn)品總銷售額將達到430億美元，占輝瑞重磅藥物產(chǎn)品收入的22%。處于開發(fā)管線后期的5個產(chǎn)品中，有3個到2008年有可能成長

4、為重磅藥物，這3個產(chǎn)品的總銷售額到2008年預(yù)計將接近47.2億美元。    雖然發(fā)展勢頭強勁，但近年來隨著市場變化和醫(yī)藥技術(shù)發(fā)展，重磅藥物正面臨多方挑戰(zhàn)。一方面，重磅藥物銷售額增長下降。根據(jù)Datamonitor預(yù)測，2005年2008年期間，重磅藥物總銷售額將以1.6%（復(fù)合平均增長率）增長，未來5年復(fù)合平均增長率將降低到不足原來的1/5。另一方面，重彈藥物研發(fā)難度加大，導(dǎo)致這一群體后繼乏力。新興的基因組學(xué)研究成果將導(dǎo)致更多藥物趨向“個性化”，即專門針對由某種基因限定的小規(guī)模人群，有可能使得現(xiàn)在“一種藥物治百病”的重磅炸彈藥物失去意義。  

5、  超級非專利藥時代來臨    據(jù)統(tǒng)計，2003年2007年，全球57個重磅藥物中將有35個專利到期，市場值為820億美元（按2001年銷售額計）。北京大學(xué)藥學(xué)院藥劑系副主任呂萬良教授指出，在這個時候搶灘非專利藥研發(fā)將為企業(yè)帶來巨大經(jīng)濟利益。所謂非專利藥開發(fā)是指將藥物經(jīng)過再次研究，開發(fā)成具有較高科技含量且難以再被他人仿制的仿制品，它們甚至具有某些專利藥的特征。非專利藥開發(fā)的主要方法是對專利到期藥物進行重新研究，對工藝、制劑和品牌創(chuàng)新，在重新開發(fā)中創(chuàng)造出具有自主知識產(chǎn)權(quán)的合成工藝和給藥技術(shù)。王普善也認為，由于目前專利已經(jīng)到期或即將到期的重磅炸彈藥物越來越多

6、，非專利生物藥物開發(fā)將迎來一座新的高峰。    對于非專利藥未來發(fā)展的方向，呂萬良認為，焦點應(yīng)集中在目前銷售量較大的藥物身上。2002年，銷售量最高的三個領(lǐng)域藥物分別是心血管疾病藥物、中樞神經(jīng)藥物、消化道和代謝藥物，它們的銷售額占據(jù)了總銷售額的半壁江山。    呂萬良同時指出，非專利藥研發(fā)為我國藥企帶來了前所未有的機遇。正是針對這一國際暢銷藥的發(fā)展態(tài)勢，國家為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)定下了“十一五”期間的發(fā)展方向，一方面大力發(fā)展具有自主知識產(chǎn)權(quán)的專利藥物，另一方面可對一些專利到期的“超級炸彈”藥物進行再次開發(fā)，發(fā)展具有品牌效益的新型釋藥系統(tǒng)，以增強企

7、業(yè)的競爭力，造福于廣大患者。如果能夠抓住這一難得的機遇，研發(fā)資金不足但具備一定科研能力的我國藥品生產(chǎn)企業(yè)將可以有所斬獲。    非專利藥研發(fā)重在創(chuàng)新   對專利已經(jīng)到期或即將到期的商標(biāo)名藥二次開發(fā)的實質(zhì)就是，生產(chǎn)出與原創(chuàng)商標(biāo)名藥質(zhì)量和療效一樣的活性藥物成分和更好的制劑。王普善指出，如果說過去非專利藥開發(fā)只是簡單的仿制，現(xiàn)在非專利藥開發(fā)成功的關(guān)鍵則在于創(chuàng)新，在二次開發(fā)中創(chuàng)造出具有自主知識產(chǎn)權(quán)的合成工藝和釋藥系統(tǒng)。    王普善認為，對于過程化學(xué)即工藝化學(xué)的深入研究將有助于具有新合成工藝的非專利藥的研究開發(fā)。以紫杉醇為

8、例，它是從紅豆杉屬植物樹皮或樹葉中提取分離出的一種二萜類化合物?？紤]到藥物來源的局限性，Bristol-Myers Squibb藥物研究所的過程研究化學(xué)家，廣泛地審視了非基于從樹皮提取和分離獲得紫杉醇的各種技術(shù)，選擇了半合成路線：應(yīng)用活化的-內(nèi)酰胺和更容易得到的紫杉烷“母核”10-去乙?；涂ㄍぃ?0-DAB）作為關(guān)鍵合成子。這一方法在生產(chǎn)實踐中獲得了成功，能夠在中試工廠以公斤規(guī)模批產(chǎn)量進行生產(chǎn)，Bristol-MyersSquibb并在歐洲基地為該過程設(shè)計和建設(shè)了一處新工廠。    新型釋藥系統(tǒng)的開發(fā)，也是非專利藥開發(fā)的重要內(nèi)容。王普善指出，新型藥物制劑的開發(fā)，

9、投資少、效益高、風(fēng)險低、市場廣，具有巨大潛力和廣闊空間。仍以紫杉醇為例，Abraxis Oncology公司于2005年上市了與蛋白結(jié)合的“紫杉醇納米顆?！?。紫杉醇是極難溶解的物質(zhì)，其注射劑用聚乙二醇、蓖麻油和乙醇的混合物制成，對血管刺激性極大?！白仙即技{米顆粒”的溶解度比紫杉醇高得多，不需要使用有毒溶劑。預(yù)計到2009年，本品銷售額將達到2.75億美元。另外，Cell The-rapeutics公司開發(fā)的“聚谷氨酸紫杉醇”，是一個生物可降解的谷氨酸聚合物，可選擇性地將紫杉醇輸送至病灶。本品的溶解度比紫杉醇大80000倍，年銷售額峰值可望達到5億美元。王普善指出，新型釋藥系統(tǒng)開發(fā)的投入產(chǎn)出比非

10、?？捎^，我國制藥企業(yè)若能在這一淺灘成功登陸，必將在國際競爭中占有一席之地。    相關(guān)鏈接    2006年有望成為重磅炸彈的藥物    Gardasil：是默克公司為預(yù)防人乳頭狀瘤病毒（HPV）感染設(shè)計的一個重組疫苗類藥物。Gardasil能夠?qū)π詡魅拘约膊∩称黟嗥痤A(yù)防作用。臨床研究已經(jīng)證實，Gardasil可減少子宮頸侵襲性前癌和非侵襲性子宮頸癌的發(fā)生率。    環(huán)索奈德（Ciclesonide，Alvesco）：是新一代的吸入糖皮質(zhì)激素，因具有新的釋藥和分布性質(zhì)，故能

11、呈現(xiàn)肺靶向抗炎效應(yīng)。環(huán)索奈德由阿爾塔納（Altana）醫(yī)藥公司開發(fā)。截至2005年11月初，環(huán)索奈德已在全球32個國家，包括德國、英國、荷蘭、澳大利亞和巴西等國獲準(zhǔn)治療成人持續(xù)性哮喘。    索雷弗尼（Sorafenib，Nexavar）：作為第一個同時靶向腫瘤細胞及其脈管系統(tǒng)的口服多激酶抑制劑，它既可通過作用于RAF-MEK-ERK信號傳導(dǎo)途徑抑制腫瘤細胞增殖，又能影響血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR-2）和-血小板衍生生長因子受體（PDGFR-）信號傳導(dǎo)級聯(lián)，由此阻滯腫瘤血管形成。索雷弗尼由拜耳和Onyx兩家制藥公司共同開發(fā)。  

12、60; 帕尼單抗（Panitumumab）：是第一個靶向表皮生長因子受體（EGFR）的全人源化單克隆抗體。期臨床試驗顯現(xiàn)，Amgen有限公司研發(fā)的該藥物能夠改善經(jīng)多種化療方案治療失敗之后轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌患者的疾病無進展存活時間和響應(yīng)率。    Exubera：是全球第一個吸入給藥的胰島素產(chǎn)品，它的問世已被譽為是近80年來胰島素療法最重要的突破之一。Exubera由輝瑞和賽諾菲-安萬特兩公司共同開發(fā)，它的原始研究者是Nektar治療公司。    阿維莫泮：美國Adolor制藥公司的在研新藥阿維莫泮（Alvimopan，Entereg）已

13、經(jīng)初步顯現(xiàn)可以加快腹部手術(shù)術(shù)后患者的胃腸道功能恢復(fù)。阿維莫泮是提請FDA批準(zhǔn)的第一個外周型阿片受體阻斷劑。    來那度胺：Celgene公司正在全力開發(fā)沙利度胺（Thalidomide）的一個改進型產(chǎn)品來那度胺（Lenalidomide，Revlimid），沙利度胺就是“反應(yīng)?！钡闹饕煞?。來那度胺的抗腫瘤作用較沙利度胺更強，但是它的不良反應(yīng)卻更少。有關(guān)試驗還顯現(xiàn)，來那度胺不會引致生育缺陷。來那度胺開發(fā)的第一適應(yīng)證是用于治療脊髓發(fā)育不良綜合征這一致死性的血液疾病。    伐侖克林（Varenicilin）：輝瑞公司開發(fā)的伐侖克林是一

14、種旨在緩解尼古丁嗜欲和減少其戒斷綜合征的創(chuàng)新性藥物。它雖屬尼古丁受體激動劑，然而卻為非尼古丁類藥物，故很可能使戒煙療法發(fā)生一次重大革命。    因地普隆（Indiplon）：是一種非苯二氮卓類-氨基丁酸A受體阻滯劑，能經(jīng)由選擇性地作用于-氨基丁酸A受體的1亞型而誘導(dǎo)和維持睡眠。因地普隆為Neurocrine生物科學(xué)公司開發(fā)的藥物。    Trexima：是一具有獨特雙重作用機制的偏頭痛治療藥物，由5-羥色胺1B和5羥色胺1D激動劑舒馬坦和非甾體抗炎藥物萘普生組成的一種復(fù)合片劑。Trexima應(yīng)用了美國Pozen公司的MT400技術(shù)。    列莫那班（Rimonaban