美國(guó)FDA藥物審批PPT

1、美國(guó)美國(guó)FDA藥物審批藥物審批主講人：李兆陽主講人：李兆陽(Zhaoyang Li)化學(xué)博士、律師化學(xué)博士、律師美國(guó)翰宇國(guó)際律師事務(wù)所美國(guó)翰宇國(guó)際律師事務(wù)所Squire, Sanders & Dempsey LLP001-415-393-9885Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.FDA藥物審批的基本法律藥物審批的基本法律食品、藥物及美容物品法（Food, Drug, and Cosmetic Act）第5章第505分章聯(lián)邦政府法規(guī)（Code of Federal Register)第21章第312、第314和第514分章Squire, Sander

2、s & Dempsey L.L.P.FDA藥物申請(qǐng)的基本種類藥物申請(qǐng)的基本種類研究性藥物申請(qǐng) (Investigational Drug Application)新藥申請(qǐng)(New Drug Application)生物藥物許可申請(qǐng)DNA類藥物（virus plasmid, etc)血清制品毒素（toxin）和毒素抗體（antibody）飽含或少于40個(gè)氨基酸的合成多肽類藥物關(guān)鍵是臨床試驗(yàn)(Clinical Trials)試驗(yàn)對(duì)象的風(fēng)險(xiǎn)大Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn) 第一期臨床試驗(yàn)(Phase 1 clinical trial)

3、 確定人體代謝機(jī)制和藥學(xué)行為(20-80個(gè)對(duì)象)，了解增加藥劑量的副作用，以及（如果可能）有效性 為后面的臨床試驗(yàn)作準(zhǔn)備 第二期臨床試驗(yàn)(Phase 2 clinical trial) 對(duì)照試驗(yàn)(Controlled clinical trial)，以確定藥物對(duì)某項(xiàng)疾病的有效性，并確定該藥物的短期副作用及風(fēng)險(xiǎn)，幾百個(gè)試驗(yàn)對(duì)象 第三期臨床試驗(yàn)(Phase 3 clinical trial) 擴(kuò)大試驗(yàn)，確定有效性及安全性數(shù)據(jù)，以進(jìn)行效益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn) 控制試驗(yàn)的方法 安慰劑對(duì)照試驗(yàn)(placebo concurre

4、nt control) 劑量對(duì)照試驗(yàn)(dose-comparison concurrent control) 非治療對(duì)照試驗(yàn)(no-treatment concurrent control) 積極治療對(duì)照實(shí)驗(yàn)(active-treatment concurrent control) 病史對(duì)照試驗(yàn)(historical control)Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.FDA藥物申請(qǐng)的基本組織結(jié)構(gòu)藥物申請(qǐng)的基本組織結(jié)構(gòu)(1)FDA(2)內(nèi)部審查委員會(huì)(Institutional Review Board) (IRB)(3)藥物申請(qǐng)方(Sponsor)(4)藥

5、物臨床試驗(yàn)研究人員(Investigator)(5)藥物臨床試驗(yàn)對(duì)象(subject)(1) 需要保護(hù)的對(duì)象Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.FDA藥物申請(qǐng)的基本組織結(jié)構(gòu)藥物申請(qǐng)的基本組織結(jié)構(gòu) IRB 功能：確保臨床試驗(yàn)的安全性與臨床試驗(yàn)對(duì)象的權(quán)益 利益必須基于臨床試驗(yàn)對(duì)象本身的直接利益 不能基于對(duì)社會(huì)的利益 不能是遠(yuǎn)期利益 組成：至少5人，必須有一位非科學(xué)背景的成員（一般是律師或商業(yè)人員、必須有一位具科學(xué)訓(xùn)練的成員） 職責(zé)：審批并持續(xù)審查每一項(xiàng)臨床試驗(yàn)(功能與職責(zé)相當(dāng)于FDA，但立場(chǎng)必須獨(dú)立與專業(yè)) 利益沖突 臨床試驗(yàn)人員不能成為IRB成員Squire,

6、 Sanders & Dempsey L.L.P.FDA藥物申請(qǐng)的基本組織結(jié)構(gòu)藥物申請(qǐng)的基本組織結(jié)構(gòu) 臨床試驗(yàn)研究人員 技術(shù)訓(xùn)練和背景 簡(jiǎn)歷要提交FDA 利益沖突問題 與臨床試驗(yàn)相關(guān)的財(cái)務(wù)必須公開 與申請(qǐng)方之間的財(cái)務(wù)安排與臨床試驗(yàn)結(jié)果無關(guān) 臨床試驗(yàn)人員在申請(qǐng)方無相當(dāng)?shù)睦妫òü善钡刃∮?5,000元） 保證臨床試驗(yàn)結(jié)果公正可信Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.FDA藥物申請(qǐng)的基本組織結(jié)構(gòu)藥物申請(qǐng)的基本組織結(jié)構(gòu) 臨床試驗(yàn)對(duì)象 臨床試驗(yàn)對(duì)象必須同意(Informed consent) 解釋藥效 解釋風(fēng)險(xiǎn) 緊急情況下可以免除同意 有立即死亡風(fēng)險(xiǎn) 同意無

7、法獲得 比如病人昏迷等Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.臨床試驗(yàn)申請(qǐng)臨床試驗(yàn)申請(qǐng) 臨床試驗(yàn)申請(qǐng) Form FDA-1571 標(biāo)明IRB會(huì)持續(xù)審查臨床試驗(yàn) 臨床試驗(yàn)介紹及總體計(jì)劃 藥物活性物質(zhì) 前期人體經(jīng)歷 總體試驗(yàn)計(jì)劃 包含藥理機(jī)制，可治療疾病，下一年度臨床試驗(yàn)種類，總體試驗(yàn)方法，所需試驗(yàn)人數(shù)，基于動(dòng)物試驗(yàn)的各類風(fēng)險(xiǎn)Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.臨床試驗(yàn)申請(qǐng)臨床試驗(yàn)申請(qǐng) 試驗(yàn)人員手冊(cè)（Investigators Brochure) (IB) 藥物分子式、結(jié)構(gòu) 動(dòng)物和人體藥理、毒理效應(yīng) 藥物動(dòng)力學(xué)和生物排解如代謝機(jī)理

8、等 已知對(duì)人體的安全性和有效性 根據(jù)現(xiàn)有有關(guān)該藥物或相關(guān)藥物的經(jīng)驗(yàn)描述可能的危險(xiǎn)性、副作用并提出相關(guān)的處理方法Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.臨床試驗(yàn)申請(qǐng)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)臨床試驗(yàn)藍(lán)本(Protocols) - 每項(xiàng)臨床試驗(yàn)必須有一個(gè)藍(lán)本，包含該臨床試驗(yàn)的目的和目標(biāo)每一個(gè)試驗(yàn)人員及其資質(zhì)(含簡(jiǎn)歷)，試驗(yàn)場(chǎng)所及設(shè)施，IRB每一個(gè)成員的姓名地址試驗(yàn)病人的選擇標(biāo)準(zhǔn)及大略人數(shù)臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)，包括控制組設(shè)計(jì)以及對(duì)源于試驗(yàn)對(duì)象、試驗(yàn)人員、以及試驗(yàn)分析人員的偏差的控制決定劑量的方法、最大劑量以及試驗(yàn)對(duì)象的用藥期描述臨床試驗(yàn)程序、實(shí)驗(yàn)測(cè)試、以及其他該藥藥效及控制試驗(yàn)危險(xiǎn)的方

9、式Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.臨床試驗(yàn)申請(qǐng)臨床試驗(yàn)申請(qǐng) 藥物化學(xué)、制造程序以及藥物鑒定、質(zhì)量、純度的控制 藥物描述，包含 化學(xué)、物理、生物特性、分析方法以確認(rèn)鑒定、質(zhì)量、純度，試驗(yàn)過程中的穩(wěn)定性 藥物產(chǎn)品，包含 所有的組分，非活性物幾其可能的替代品 藥物成分的含量及可能的變動(dòng) 藥物產(chǎn)品的制造、包裝廠的描述，藥量的可接受上下限，分析方法以確認(rèn)鑒定、質(zhì)量、純度，試驗(yàn)過程中的穩(wěn)定性 有關(guān)安慰劑組成、制造以及控制的簡(jiǎn)單描述 標(biāo)簽 環(huán)境影響評(píng)估或者聲明環(huán)境影響甚微Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.臨床試驗(yàn)申請(qǐng)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)

10、藥理和毒理信息 已有的經(jīng)歷 其他信息 藥物依賴性及可能的濫用 孩童使用的有效性與安全性 其他Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.臨床試驗(yàn)申請(qǐng)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)F(tuán)DA收到IND之后30天(或者更早)，IND生效可以進(jìn)行臨床試驗(yàn)可以將試驗(yàn)藥物送交臨床試驗(yàn)人員臨床試驗(yàn)?zāi)甓葓?bào)告試驗(yàn)暫停FDA發(fā)出暫停令試驗(yàn)對(duì)象受傷害的風(fēng)險(xiǎn)太高試驗(yàn)人員的資質(zhì)不夠試驗(yàn)人員手冊(cè)有誤導(dǎo)性或錯(cuò)誤，或者不完備試驗(yàn)對(duì)象代表性不能保證試驗(yàn)藍(lán)本不充分，無法實(shí)現(xiàn)既定目標(biāo)(第2、3期試驗(yàn)）修改臨床試驗(yàn)藍(lán)本Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.臨床試驗(yàn)申請(qǐng)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)F(tuán)DA終止令

11、試驗(yàn)對(duì)象受傷害的風(fēng)險(xiǎn)太高，IND誤導(dǎo)性或錯(cuò)誤，或者不完備，試驗(yàn)方法、設(shè)備及藥物制造設(shè)備等不能實(shí)驗(yàn)對(duì)象的安全，試驗(yàn)偏離IND，沒有及時(shí)報(bào)告負(fù)面試驗(yàn)經(jīng)歷/結(jié)果，藥物被商業(yè)性買賣，IND在非活動(dòng)狀態(tài)達(dá)五年以上，無令人信服的證據(jù)證明藥物安全申請(qǐng)方必須在30天內(nèi)就上述缺失提出說明、解釋如果FDA不接受該說明，申請(qǐng)方可以在10天內(nèi)提出聽證要求IND非活動(dòng)狀態(tài)試驗(yàn)活動(dòng)暫停一年或一年以上兩年沒有試驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行臨床試驗(yàn)Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.臨床試驗(yàn)申請(qǐng)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)F(tuán)DA/申請(qǐng)方的第二期臨床試驗(yàn)結(jié)束會(huì)議討論第三期臨床實(shí)驗(yàn)藥物上市前期會(huì)議(Pre-NDA Meetin

12、g)討論臨床試驗(yàn)未解決的問題確定有關(guān)藥物有效性的研究確定還需要進(jìn)行的研究以確定該藥物對(duì)孩童的有效性討論藥物上市申請(qǐng)Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.新藥申請(qǐng)新藥申請(qǐng)新藥申請(qǐng)(New Drug Application) (NDA) 總述(Summary)：NDA各種數(shù)據(jù)(有效性、安全性、藥理、毒理、代謝數(shù)據(jù)等等)及信息 標(biāo)簽，包括用藥指南 藥理類別，包括藥理、用途和藥物的醫(yī)療作用 國(guó)外上市的歷史 該藥物的制造化學(xué)、制造方法、及分析控制手段(稱CMC) 該藥物的非臨床試驗(yàn)藥理及毒理試驗(yàn) 該藥物的人體藥理動(dòng)力學(xué)和生效性(bioavailability) 如果是抗

13、感染類藥物，總述相關(guān)微生物信息 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)及分析 結(jié)論，包含benefit/risk，及提出附加試驗(yàn)和上市后監(jiān)測(cè)手段Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.新藥申請(qǐng)新藥申請(qǐng)技術(shù)部分該藥物的制造化學(xué)、制造方法、及分析控制手段 藥物的化學(xué)、物理、生物特性，制造商及制造過程，分析質(zhì)控及生效性控制方法， 藥物的化學(xué)、物理、生物特性，制造商及制造過程，分析質(zhì)控及生效性控制方法 包含用來試驗(yàn)生效性和生體等同性的batch record及總制造記錄 環(huán)境影響分析非臨床試驗(yàn)藥理及毒理試驗(yàn)結(jié)果該藥物的人體藥理動(dòng)力學(xué)和生效性(bioavailability)如果是抗感染類藥物，總

14、述相關(guān)微生物信息臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)及分析兒童使用試驗(yàn)Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.新藥申請(qǐng)新藥申請(qǐng)樣品及標(biāo)簽四份下列各樣品：藥物，藥品，試驗(yàn)空白樣品藥品包裝存檔用副本必須包括 三份在藥物的制造化學(xué)、制造方法、及分析控制手段部分的分析方法和分析 對(duì)樣品的描述 12份藥品標(biāo)簽或4份標(biāo)簽草案病例報(bào)告包含第二期、第三期臨床試驗(yàn)的每一個(gè)病人的病例報(bào)告每一個(gè)已死亡和因不良反應(yīng)退出臨床試驗(yàn)對(duì)象的病例報(bào)告Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.新藥申請(qǐng)新藥申請(qǐng)其他Right of Reference or Use：引述或使用已經(jīng)提交FDA的信

15、息的權(quán)利，如果該信息不是新藥申請(qǐng)人所提交的，必須獲得書面授權(quán)專利信息所有包涵藥物、藥物形態(tài)、藥品組成、以及藥物使用的專利信息專利報(bào)告要求(FDA Forms 3542和3542a)： 新藥申請(qǐng)?zhí)?、申?qǐng)方、商品名、活性成分、藥性強(qiáng)度、劑型、美國(guó)專利號(hào)、批準(zhǔn)日和過期日、專利擁有人的聯(lián)系信息等等 在新藥申請(qǐng)批準(zhǔn)后30天內(nèi)必須提出專利報(bào)告 新的相關(guān)專利必須在批準(zhǔn)后30天之內(nèi)報(bào)告FDASquire, Sanders & Dempsey L.L.P.新藥申請(qǐng)新藥申請(qǐng)專利證言(Patent Certification) 藥物專利、藥品專利、藥物使用專利 專利信息未提交FDA (Paragraph I

16、 Certification) 專利已過期 (Paragraph II Certification) 專利將在某日過期 (Paragraph III Certification) 該專利無效、不可執(zhí)行、或者不會(huì)被本新藥申請(qǐng)的新藥制造、銷售和使用行為侵權(quán)(Paragraph IV Certification) 無相關(guān)專利 未按時(shí)提交的專利信息對(duì)后敘generic新藥申請(qǐng)的影響 如果專利信息在專利頒布后30天后提交FDA，之前提交的generic新藥申請(qǐng)可以不修正它自己的專利信息，之后提交的generic新藥申請(qǐng)必須按上述規(guī)定提交有關(guān)該專利的專利信息Squire, Sanders & De

17、mpsey L.L.P.新藥申請(qǐng)新藥申請(qǐng)市場(chǎng)獨(dú)占要求 對(duì)新化合物(NCE, new chemical entity)新藥，自新藥申請(qǐng)批準(zhǔn)后3年內(nèi)，F(xiàn)DA不接受就該藥物提出的generic新藥申請(qǐng)(505(b)(2)申請(qǐng)或者簡(jiǎn)捷新藥申請(qǐng)(abbreviated new drug application - ANDA)，如果一項(xiàng)ANDA新藥申請(qǐng)含Paragraph IV Certification專利證言，則4年內(nèi)不得提出該ANDA 如果一個(gè)新藥申請(qǐng)含有新的人體試驗(yàn)，則自該新藥申請(qǐng)批準(zhǔn)后3年內(nèi)，F(xiàn)DA不接受就該藥物提出的ANDA新藥申請(qǐng)公布財(cái)務(wù)安排(臨床試驗(yàn)人員，IRB與申請(qǐng)方的財(cái)務(wù)關(guān)系)Squi

18、re, Sanders & Dempsey L.L.P.新藥申請(qǐng)新藥申請(qǐng)F(tuán)DA審批程序 FDA收到新藥申請(qǐng)后60天內(nèi)決定該申請(qǐng)是否入檔(filing an application) FDA將新藥申請(qǐng)入檔標(biāo)明該申請(qǐng)基本完整 FDA將新藥申請(qǐng)入檔180天內(nèi)需批復(fù)(審批期)： 批準(zhǔn)(approval letter) 在條件下可批準(zhǔn)(approvable letter) 提供申請(qǐng)方聽證機(jī)會(huì) 不可批準(zhǔn)新藥申請(qǐng)(not approvable letter) 提供申請(qǐng)方聽證機(jī)會(huì)Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.新藥申請(qǐng)新藥申請(qǐng)F(tuán)DA不批準(zhǔn)新藥申請(qǐng)申請(qǐng)人在FDA寄

19、出approvable或者not approvable信之后10天內(nèi)對(duì)新藥物申請(qǐng)?zhí)岢鲂拚蛘咄ㄖ狥DA將修正新藥申請(qǐng)(此舉被視同延長(zhǎng)審批期，最多180天)，或者在10天內(nèi)要求FDA給予聽證的機(jī)會(huì)，該聽證會(huì)在60天內(nèi)舉行申請(qǐng)人如果在10天內(nèi)不作發(fā)應(yīng)，該新藥申請(qǐng)視同撤消Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.新藥申請(qǐng)新藥申請(qǐng)F(tuán)DA拒絕新藥申請(qǐng)的理由(21 CFR 125(b)藥物的制造及質(zhì)量控制無法確保藥物的認(rèn)定、強(qiáng)度、質(zhì)量、純度、生效性該申請(qǐng)有關(guān)確保藥物在所述的用藥條件下的安全性的信息不足試驗(yàn)證明藥物不安全或無法保證其安全性有關(guān)該藥物安全性的信息不充分該藥物的有效

20、性證據(jù)不足藥品的標(biāo)簽有誤導(dǎo)性新藥申請(qǐng)有不實(shí)內(nèi)容新藥申請(qǐng)無生效性或者生體等價(jià)性數(shù)據(jù)其他：制造設(shè)施沒經(jīng)過注冊(cè)、申請(qǐng)人沒讓DHHS員工巡視制造設(shè)施、制造方法及指控不是GMP、申請(qǐng)人省略了該藥物的相關(guān)信息但未提出說明、標(biāo)簽不合規(guī)定、臨床試驗(yàn)對(duì)象的安全與權(quán)益沒受到充分保護(hù)、生效性和生體等價(jià)性試驗(yàn)設(shè)施沒經(jīng)過DHHS巡視Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.ANDA新藥申請(qǐng)新藥申請(qǐng)1984 Hatch-Waxman Amendments505(j)申請(qǐng)復(fù)制一個(gè)標(biāo)列藥物“l(fā)isted drug” (FDA黃頁)505(b)(2)申請(qǐng)部分試驗(yàn)數(shù)據(jù)依賴文獻(xiàn)或者FDA對(duì)某個(gè)藥物的安

21、全性與有效性認(rèn)定如果ANDA申請(qǐng)人要更改一個(gè)標(biāo)列藥物的用藥方式、劑型或者劑量強(qiáng)度，或者將所列藥物的一個(gè)活性成份用其他種類活性成分取代，首先必須向FDA提出改型或替換申請(qǐng)申請(qǐng)人必須提出證據(jù)說明自己的ANDA中活性物與標(biāo)列藥物的活性物藥理、藥性、和治療效果等價(jià)收到申請(qǐng)90天內(nèi)，F(xiàn)DA會(huì)批準(zhǔn)或拒絕該申請(qǐng)。拒絕申請(qǐng)的理由所提交的信息無法確定該替代藥品的有效和安全性替代成分與原藥的活性成分不屬于同樣的藥理或藥物類別需進(jìn)行人體試驗(yàn)以確定安全和有效性Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.ANDA新藥申請(qǐng)新藥申請(qǐng)ANDA新藥申請(qǐng)的基礎(chǔ) 一般是一個(gè)已標(biāo)列的藥物(Listed D

22、rug，俗稱FDA黃頁) 所標(biāo)列藥的相關(guān)信息，包括藥名、劑型、劑量，如果ANDA申請(qǐng)的基礎(chǔ)是一個(gè)已經(jīng)批準(zhǔn)的更改申請(qǐng)，ANDA申請(qǐng)和更改或替換申請(qǐng)的藥名必須一至 指出該標(biāo)列藥物是否有市場(chǎng)獨(dú)有權(quán) 如果該ANDA是基于已批準(zhǔn)的更換申請(qǐng)，指出更換申請(qǐng)的號(hào)碼及批準(zhǔn)信 醫(yī)療用途 指出該標(biāo)列藥物標(biāo)簽上所列的醫(yī)療用途已被批準(zhǔn) 以ANDA新藥申請(qǐng)所提出的帶說明的標(biāo)簽及已批準(zhǔn)的該標(biāo)列藥物標(biāo)簽佐證Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.ANDA新藥申請(qǐng)新藥申請(qǐng)活性成分 對(duì)單方藥品，指出該藥的活性成分與標(biāo)列藥物的活性成分等同 活性成分與標(biāo)列藥物的活性成分相同 以ANDA新藥申請(qǐng)所提出的

23、帶說明的標(biāo)簽及已批準(zhǔn)的該標(biāo)列藥物標(biāo)簽佐證 對(duì)復(fù)方藥品，指出除已批準(zhǔn)的更換申請(qǐng)中活性成分外，其他活性成分與該標(biāo)列藥物一致 指出ANDA新藥的活性成分與標(biāo)列藥物的活性成分相同，如果ANDA基于已批準(zhǔn)的更換申請(qǐng)，指出除被更換成分外，其他活性成分一致 以ANDA新藥申請(qǐng)所提出的帶說明的標(biāo)簽及已批準(zhǔn)的該標(biāo)列藥物標(biāo)簽佐證Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.ANDA新藥申請(qǐng)新藥申請(qǐng)用藥途徑、劑型、劑量 指出信息說明除已批準(zhǔn)的更換申請(qǐng)中的變化之外 用藥途徑、劑型、劑量與該標(biāo)列藥物一致 以ANDA新藥申請(qǐng)所提出的帶說明的標(biāo)簽及已批準(zhǔn)的該標(biāo)列藥物標(biāo)簽佐證 如果用藥途徑、劑型、劑

24、量與該標(biāo)列藥物不同，提供相關(guān)信息(與已批的更換申請(qǐng)一致)Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.ANDA新藥申請(qǐng)新藥申請(qǐng)生體等價(jià)性(bioequivalence) 提出信息說明ANDA新藥與該標(biāo)列藥物生體等價(jià) 如果ANDA基于已批準(zhǔn)的更換申請(qǐng)，提出生效性與生體等價(jià)性試驗(yàn)數(shù)據(jù)或其他數(shù)據(jù)說明替換的有效成分與標(biāo)列藥物的有效成分有相同的藥理和治療類別并預(yù)期有相同的醫(yī)療效果 有足夠的科學(xué)根據(jù)以確定替換的活性物不會(huì)負(fù)面影響據(jù)此形成的藥品的安全性和有效性 ANDA中未替換的活性成分與標(biāo)列藥品的相關(guān)成分生體等價(jià) 所替換的活性成分與標(biāo)列藥品相應(yīng)的活性成分，就ANDA的治療用途徑而

25、言，生體等價(jià)，并且不夠成需要臨床試驗(yàn)的新藥 就每一個(gè)生體等價(jià)試驗(yàn)提出其分析方法與統(tǒng)計(jì)方法的描述Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.ANDA新藥申請(qǐng)新藥申請(qǐng)標(biāo)簽 1份標(biāo)列藥物的標(biāo)簽，用藥指南 12份ANDA新藥標(biāo)簽、用藥指南，或者4份標(biāo)簽草圖 聲明ANDA新藥標(biāo)簽與標(biāo)列藥物標(biāo)簽或用藥指南一致，除了ANDA申請(qǐng)要求的不同處之外(見下面討論) 對(duì)比標(biāo)列藥物標(biāo)簽與ANDA新藥標(biāo)簽或用藥指南，除了以批準(zhǔn)的更換申請(qǐng)所要求反映的不同點(diǎn)外，其他方面一致藥物的化學(xué)、制造方法、及分析控制手段 包含上述討論的新藥申請(qǐng)中相應(yīng)的信息 標(biāo)定ANDA新藥中的非活性成分，并指出這些活性成分

26、不影響ANDA新要的安全性和有效性 提出非活性成分因用藥途徑(針劑用、眼用、皮膚用)改變的相應(yīng)變更，并提出信息說明這些變更不改變ANDA藥的安全與效力Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.ANDA新藥申請(qǐng)新藥申請(qǐng)有關(guān)標(biāo)列藥物的專利證言 與上述NDA新藥申請(qǐng)相同 如果標(biāo)列藥物的專利沒有在頒發(fā)后30天內(nèi)提交FDA，ANDA申請(qǐng)人按當(dāng)時(shí)的標(biāo)列藥物專利信息所作的專利證言可以不修該 180天市場(chǎng)壟斷權(quán) 如果ANDA是第一個(gè)Paragraph IV 申請(qǐng)(專利無效、不能執(zhí)行、或者不會(huì)侵權(quán))，有180天的市場(chǎng)壟斷權(quán) FDA收到ANDA新藥申請(qǐng)后，如果認(rèn)定可以接收該申請(qǐng)，將以書面通知ANDA新藥申請(qǐng)人，如果已經(jīng)批準(zhǔn)的標(biāo)列藥申請(qǐng)人不進(jìn)行專利侵權(quán)訴說或者ANDA申請(qǐng)人在侵權(quán)訴訟獲勝，將有180天generic 藥的壟斷權(quán)其他：例如ANDA申請(qǐng)方與試驗(yàn)人員的財(cái)務(wù)關(guān)系Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.ANDA新藥申請(qǐng)新藥申請(qǐng)專利無效證言通知 Paragraph I