NEW-癲癇的規(guī)范化治療與綜合管理

1、 癲癇的規(guī)范化治療與綜合管理SACN.VPA.15.12.2963丙戊酸安全信息更新具有丙戊酸宮內(nèi)暴露史的胎兒具有高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生嚴(yán)重發(fā)育障礙（約30-40%病例）和/或先天畸形（約10%病例）；除非其他治療無(wú)效或不耐受, 丙戊酸不宜處方給女童、女性青少年、育齡期婦女或妊娠婦女；丙戊酸治療應(yīng)當(dāng)由具有處理癲癇或雙相障礙豐富經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師啟動(dòng)處方給藥，并監(jiān)督指導(dǎo)其用藥；首次處方丙戊酸、常規(guī)復(fù)診、女童進(jìn)入青春期，計(jì)劃妊娠或妊娠女性，需仔細(xì)權(quán)衡丙戊酸治療的獲益及風(fēng)險(xiǎn)；您必須確保所有的女性患者被告知并理解如下事宜： 妊娠期間丙戊酸治療的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)； 需采取有效避孕手段； 需定期評(píng)估治療； 如計(jì)劃妊娠或已妊娠，需立即

2、咨詢醫(yī)師 SACN.VPA.15.12.2963癲癇治療的歷史進(jìn)步l 抗癲癇新藥在臨床越來(lái)越多的使用l 癲癇外科治療l 迷走神經(jīng)刺激術(shù)l 生酮飲食KarceskiS,MorrellM,CarpenterD.EpilepsyBehav.2001;2:A1-A50.SACN.VPA.15.12.2963癲癇治療的歷史進(jìn)步 1937年1857年1857溴化物1912巴比妥類1967年1987年1938苯妥英鈉1938，撲米酮1960，乙琥胺1963，卡馬西平1967丙戊酸* 廣譜AED開(kāi)創(chuàng)了新紀(jì)元 第一種以作用機(jī)制為基礎(chǔ)的AED 不良反應(yīng)較之前AED輕新型AEDs1989，唑尼沙胺1989，氨己烯酸

3、1991，拉莫三嗪1993，加巴噴丁1993，非氨酯1994，司替戊醇1995，托吡酯1997，噻加賓1999，奧卡西平2000，左乙拉西坦1.童曉欣,童萼塘.抗癲癇藥物的發(fā)展史與新型抗癲癇藥.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào).2007;26(2):111-115.2.LoscherW.CNSDrugs.2002;16(10):669-694.SACN.VPA.15.12.2963*注意：具有丙戊酸宮內(nèi)暴露史的胎兒具有高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生嚴(yán)重發(fā)育障礙（約30-40%病例）和/或先天畸形（約10%病例），除非其他治療無(wú)效或不耐受，丙戊酸不宜處方給女童、女性青少年、育齡期婦女或妊娠婦女（詳見(jiàn)丙戊酸安全信息更新）傳統(tǒng)AEDs與新型A

4、EDs的療效差異1KwanP,BrodieMJ.N Engl Med.2000;342:314-3152Payakachatetal.JManagCarePharma20060%10%20%30%40%50%60%70%80%1年內(nèi)癲癇無(wú)發(fā)作的比例傳統(tǒng) AED(n=289)新型AED(n=134)單藥治療的癲癇患者1 P=NS67%69%傳統(tǒng)抗癲癇藥物如丙戊酸鈉、卡馬西平、苯妥英鈉仍舊是新診斷癲癇患者的首選單藥治療藥物2除非新藥在療效、成本效益和生活質(zhì)量上能顯示出其優(yōu)越性，否則他們?nèi)詫⒆鳛槎€用藥2近近1010年的更新與年的更新與發(fā)展發(fā)展SACN.VPA.15.12.2963 最新更新指南20

5、13年 ILAE指南更新國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟l國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)是一個(gè)由40多個(gè)國(guó)家的抗癲癇協(xié)會(huì)組成的全球性抗癲癇機(jī)構(gòu)lILAE每四年選舉一屆新的管理委員會(huì)來(lái)負(fù)責(zé)機(jī)構(gòu)的工作。管理委員會(huì)負(fù)責(zé)組織世界各地的專家，就癲癇的分類、診斷、抗癲癇藥(AED)治療、癲癇的外科治療等問(wèn)題開(kāi)會(huì)討論。l治療策略方面ILAE設(shè)有幾個(gè)分委會(huì)，其中包括制定治療指南的分委會(huì)。 SACN.VPA.15.12.2963ILAE 證據(jù)級(jí)別證據(jù)級(jí)別證據(jù)級(jí)別分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)I級(jí)代表性人群的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究及其meta分析，且符合以下六項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：主要觀察指標(biāo)為繼續(xù)治療或癲癇無(wú)發(fā)作治療療程大于48周雙盲設(shè)計(jì)優(yōu)效性研究：優(yōu)效性已說(shuō)明；

6、非劣效性研究或失敗的優(yōu)效性研究：符合方案集中與一定樣本量對(duì)照組的療效相比，試驗(yàn)組的療效降低不超過(guò)20%研究退出：癲癇突發(fā)時(shí)接受事先決定的治療，不強(qiáng)制退出恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)分析II級(jí)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究及其meta分析，符合以下六項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：主要觀察指標(biāo)為繼續(xù)治療或癲癇無(wú)發(fā)作治療療程24周到48周雙盲設(shè)計(jì)優(yōu)效性研究：優(yōu)效性已說(shuō)明；非劣效性研究或失敗的優(yōu)效性研究：符合方案集中與一定樣本量對(duì)照組的療效相比，試驗(yàn)組的療效降低幅度為21%30%研究退出：癲癇突發(fā)時(shí)接受事先決定的治療，不強(qiáng)制退出恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)分析Epilepsia,54(3):551563,2013SACN.VPA.15.12.2963ILAE 證據(jù)級(jí)

7、別證據(jù)級(jí)別證據(jù)級(jí)別分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)III級(jí)不符合I級(jí)和II級(jí)證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，例如：開(kāi)放性研究有強(qiáng)制退出標(biāo)準(zhǔn)的研究失敗的優(yōu)效性研究，但符合方案集的數(shù)據(jù)未提供非劣效性研究或失敗的優(yōu)效性研究：符合方案集中與一定樣本量對(duì)照組的療效相比，試驗(yàn)組的療效降低幅度超過(guò)30%非劣效性研究對(duì)照組樣本量不足IV級(jí)非隨機(jī)前瞻性對(duì)照研究、非對(duì)照研究、病例報(bào)告、專家意見(jiàn)Epilepsia,54(3):551563,2013SACN.VPA.15.12.2963ILAE 主要推薦級(jí)別定義推薦級(jí)別推薦級(jí)別分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)結(jié)論結(jié)論A級(jí)超過(guò)1項(xiàng)I級(jí)的研究或meta分析或超過(guò)2項(xiàng)II級(jí)的研究或meta分析起始單藥治療有效B

8、級(jí)1項(xiàng)II級(jí)的研究或meta分析起始單藥治療很可能有效C級(jí)超過(guò)2項(xiàng)III級(jí)的雙盲或開(kāi)放性研究起始單藥治療可能有效D級(jí)1項(xiàng)III級(jí)的雙盲或開(kāi)放性研究或超過(guò)1項(xiàng)IV級(jí)的臨床研究專家委員會(huì)報(bào)告、專家意見(jiàn)起始單藥治療有潛在療效Epilepsia,54(3):551563,2013SACN.VPA.15.12.2963ILAE指南2013 癲癇治療分類推薦SACN.VPA.15.12.2963成人全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作l4項(xiàng)RCT （III級(jí)證據(jù)4項(xiàng)）l4項(xiàng)meta分析 新證據(jù)匯總（2006-2012） 獲得新的 I 級(jí)或 II 級(jí)證據(jù) 獲得新的 III 級(jí)證據(jù)l 無(wú)l VPA,CBZ,LEV,LTG,PHT

9、,TPMEpilepsia,54(3):551563,2013SACN.VPA.15.12.2963重要研究證據(jù)介紹 丙戊酸鈉、拉莫三嗪、托吡酯 SANAD研究證據(jù)l2007年一項(xiàng)含716名患者的大規(guī)模開(kāi)放性研究比較了丙戊酸鈉、托吡酯和拉莫三嗪治療全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作和未分類癲癇的療效。l隨機(jī)抽樣時(shí)間到治療失敗時(shí)間丙戊酸鈉顯著優(yōu)于托吡酯GlauserTA,CnaanA,ShinnarS,etal.NewEnglandJournalofMedicine,2010,362(9):790-799.SACN.VPA.15.12.2963成人全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作推薦級(jí)別更新推薦級(jí)別ILAE 2006ILAE 2

10、013A級(jí)無(wú)無(wú)B級(jí)無(wú)無(wú)C級(jí)VPA,CBZ, LTG, OXC, PB, PHT, TPMVPA,CBZ, LTG, OXC, PB, PHT, TPMD級(jí)GBP, LEV, VGBEpilepsia,54(3):551563,2013SACN.VPA.15.12.2963ILAE指南2013 癲癇治療分類推薦SACN.VPA.15.12.2963兒童全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作推薦級(jí)別更新推薦級(jí)別ILAE 2006ILAE 2013A級(jí)無(wú)無(wú)B級(jí)無(wú)無(wú)C級(jí)VPA, CBZ, PB, PHT, TPMVPA, CBZ, PB, PHT, TPMD級(jí)OXC兒童全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作2006-2012年間無(wú)新證據(jù)更新Ep

11、ilepsia,54(3):551563,2013SACN.VPA.15.12.2963兒童失神發(fā)作l 2項(xiàng)RCT （I級(jí)證據(jù)1項(xiàng) III級(jí)證據(jù)1項(xiàng)）l 1項(xiàng)meta分析l 1項(xiàng)系統(tǒng)綜述 新證據(jù)匯總（2006-2012） 獲得新的 I 級(jí)或 II 級(jí)證據(jù) 獲得新的 III 級(jí)證據(jù)l VPA,ESM,LTGl LEVEpilepsia,54(3):551563,2013SACN.VPA.15.12.2963ILAE指南2013 癲癇治療分類推薦SACN.VPA.15.12.2963重要研究證據(jù)介紹 丙戊酸鈉、拉莫三嗪、乙琥胺l2010年一項(xiàng)雙盲優(yōu)效性研究在446例兒童失神發(fā)作患者中比較了丙戊酸鈉

12、、乙琥胺和拉莫三嗪的療效。l治療20周時(shí)治療成功率：l治療20周丙戊酸鈉顯著優(yōu)于拉莫三嗪GlauserTA,CnaanA,ShinnarS,etal.NewEnglandJournalofMedicine,2010,362(9):790-799.SACN.VPA.15.12.2963兒童失神發(fā)作推薦級(jí)別更新推薦級(jí)別ILAE 2006ILAE 2013A級(jí)無(wú)VPA, ESMB級(jí)無(wú)無(wú)C級(jí)ESM, LTG, VPALTGD級(jí)無(wú)Epilepsia,54(3):551563,2013SACN.VPA.15.12.2963ILAE指南2013 癲癇治療分類推薦SACN.VPA.15.12.2963BECT

13、s推薦級(jí)別更新推薦級(jí)別ILAE 2006ILAE 2013A級(jí)無(wú)無(wú)B級(jí)無(wú)無(wú)C級(jí)VPA, CBZVPA, CBZD級(jí)GBP, LEV, OXC, STM2006-2012年間僅1項(xiàng)RCT更新（證據(jù)等級(jí)III）LEV, OXC獲得新的證據(jù)Epilepsia,54(3):551563,2013SACN.VPA.15.12.2963ILAE指南2013 癲癇治療分類推薦SACN.VPA.15.12.2963青少年肌陣攣癲癇推薦級(jí)別更新推薦級(jí)別ILAE 2006ILAE 2013A級(jí)無(wú)無(wú)B級(jí)無(wú)無(wú)C級(jí)無(wú)無(wú)D級(jí)VPA, TPM2006-2012年間僅1項(xiàng)RCT更新（證據(jù)等級(jí)III）TPM, VPA獲得新的證

14、據(jù)Epilepsia,54(3):551563,2013SACN.VPA.15.12.2963ILAE指南更新總結(jié)lILAE指南嚴(yán)格按照循證醫(yī)學(xué)的原則對(duì)臨床研究的結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，客觀公正，具有極強(qiáng)的治療指導(dǎo)價(jià)值l丙戊酸鈉*和乙琥胺為兒童失神發(fā)作的A級(jí)推薦藥物l老人部分起源癲癇、兒童全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作、JME、BECTs沒(méi)有高質(zhì)量的證據(jù)更新l傳統(tǒng)藥物如丙戊酸鈉、卡馬西平在不同類型癲癇中的作用仍不可取代l現(xiàn)有的臨床證據(jù)尚不能說(shuō)明新型抗癲癇藥物的安全性、耐受性比傳統(tǒng)藥物更具優(yōu)勢(shì)SACN.VPA.15.12.2963*注意：具有丙戊酸宮內(nèi)暴露史的胎兒具有高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生嚴(yán)重發(fā)育障礙（約30-40%病例）和/或先

15、天畸形（約10%病例），除非其他治療無(wú)效或不耐受，丙戊酸不宜處方給女童、女性青少年、育齡期婦女或妊娠婦女（詳見(jiàn)丙戊酸安全信息更新）系統(tǒng)回顧和網(wǎng)絡(luò)薈萃分析：系統(tǒng)回顧和網(wǎng)絡(luò)薈萃分析：抗癲癇藥物治療難治性部分性癲癇的療效與耐受性抗癲癇藥物治療難治性部分性癲癇的療效與耐受性BodaliaPNetal.BrJClinPharmacol.2013Nov;76(5):649-67l包含6346例患者共43項(xiàng)研究，其中3項(xiàng)研究為活性藥物對(duì)照，40項(xiàng)為藥物與安慰劑對(duì)照。l評(píng)估目前傳統(tǒng)抗癲癇藥物和新型抗癲癇藥物治療難治性部分性癲癇的療效和耐受性。SACN.VPA.15.12.2963抗癲癇藥物療效和耐受性綜合評(píng)價(jià)

16、抗癲癇藥物療效和耐受性平衡方面，丙戊酸鈉、左乙拉西坦、加巴噴丁在所有抗癲癇藥物中最為突出BodaliaPNetal.BrJClinPharmacol.2013Nov;76(5):649-67SACN.VPA.15.12.2963NICE2012指南-綜合治療與管理2012年 NICE指南更新英國(guó)國(guó)家健康與臨床優(yōu)化研究所 1.8 疾病管理 1.9 藥物治療 1.12 生酮飲食 1.13 迷走神經(jīng)刺激 1.11 精神心理干預(yù)NICEclinicalguideline137SACN.VPA.15.12.2963NICE2012 癲癇的診斷人群定義兒童出生出生28天到天到11歲的癲癇患者歲的癲癇患者青

17、年12歲到歲到17歲的癲癇患者歲的癲癇患者成人18歲以上的癲癇患者歲以上的癲癇患者老人65歲以上的癲癇患者歲以上的癲癇患者NICEclinicalguideline137SACN.VPA.15.12.2963NICE2012 藥物治療建議選擇藥物時(shí)需個(gè)體化選藥l抗癲癇藥物的選擇應(yīng)根據(jù)癲癇類型、癲癇綜合征類型、合并用藥、合并癥、患者的生活方式、患者及其家屬與看護(hù)者的意愿綜合考慮單藥治療 換藥治療 聯(lián)合治療l應(yīng)盡可能進(jìn)行單藥治療，如果起始治療不成功，可先考慮更換另一種藥物繼續(xù)單藥治療l若因不良反應(yīng)或癲癇繼續(xù)發(fā)作導(dǎo)致藥物治療失敗，添加藥物可逐步加至耐受劑量后先前藥物方可逐步減量l僅當(dāng)單藥治療的嘗試無(wú)

18、法控制癲癇發(fā)作時(shí)方可考慮聯(lián)合治療，若聯(lián)合治療的嘗試未能帶來(lái)預(yù)期收益，應(yīng)換回患者既往最易接受的治療方案l因生物利用度和藥代動(dòng)力學(xué)差異，同一藥物長(zhǎng)期治療過(guò)程中不建議更換不同商家的藥物NICEclinicalguideline137SACN.VPA.15.12.2963癲癇類型一線*用藥全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作丙戊酸鈉*、拉莫三嗪、加巴噴丁、奧卡西平強(qiáng)直或陣攣發(fā)作丙戊酸鈉*失神發(fā)作丙戊酸鈉*、拉莫三嗪、乙琥胺肌陣攣發(fā)作丙戊酸鈉*、左乙拉西坦、托吡酯部分起源癲癇發(fā)作丙戊酸鈉*、拉莫三嗪、加巴噴丁、奧卡西平、左乙拉西坦NICEclinicalguideline137NICE 2012 不同癲癇類型的治療推薦SA

19、CN.VPA.15.12.2963*注意：具有丙戊酸宮內(nèi)暴露史的胎兒具有高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生嚴(yán)重發(fā)育障礙（約30-40%病例）和/或先天畸形（約10%病例），除非其他治療無(wú)效或不耐受，丙戊酸不宜處方給女童、女性青少年、育齡期婦女或妊娠婦女（詳見(jiàn)丙戊酸安全信息更新）癲癇綜合征類型一線*用藥BECTS丙戊酸鈉*、卡馬西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平Panayiotopoulos綜合征丙戊酸鈉*、卡馬西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平Gastaut型丙戊酸鈉*、卡馬西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平特發(fā)性全面性癲癇丙戊酸鈉*、拉莫三嗪、托吡酯Dravet綜合征丙戊酸鈉*、托吡酯LennoxGastau

20、t綜合征丙戊酸鈉*JME丙戊酸鈉*、拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦兒童失神發(fā)作等失神綜合征丙戊酸鈉*、拉莫三嗪、托吡酯青少年失神發(fā)作等失神綜合征丙戊酸鈉*、拉莫三嗪、托吡酯NICEclinicalguideline137NICE 2012 癲癇綜合征的治療推薦SACN.VPA.15.12.2963*注意：具有丙戊酸宮內(nèi)暴露史的胎兒具有高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生嚴(yán)重發(fā)育障礙（約30-40%病例）和/或先天畸形（約10%病例），除非其他治療無(wú)效或不耐受，丙戊酸不宜處方給女童、女性青少年、育齡期婦女或妊娠婦女（詳見(jiàn)丙戊酸安全信息更新）NICE2012 精神心理學(xué)干預(yù)精神心理學(xué)干預(yù)可作為藥物治療的補(bǔ)充l精神心理學(xué)干預(yù)包

21、括放松療法、認(rèn)知行為治療和生物反饋治療l癲癇患者接受了最佳的藥物治療仍不足以控制癲癇時(shí)可以聯(lián)合精神心理學(xué)干預(yù)l精神心理學(xué)干預(yù)能夠提供部分患者的生活質(zhì)量l精神心理學(xué)干預(yù)可用于治療耐藥的兒童和青少年癲癇患者l精神心理學(xué)干預(yù)作為輔助療法不能替代藥物治療，目前尚不能證明其能夠減少癲癇發(fā)作頻率NICEclinicalguideline137SACN.VPA.15.12.2963生酮飲食lNICE2012種新增加了生酮飲食的內(nèi)容：轉(zhuǎn)診到三級(jí)醫(yī)院的兒童和青少年在接受合適的藥物治療后仍未無(wú)明顯治療反應(yīng)的患者可考慮生酮飲食1。l生酮飲食四個(gè)可能的作用機(jī)制2：限制碳水化合物的攝入激活線粒體ATP敏感的鉀離子通道抑

22、制哺乳類動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白通路抑制谷氨酸能的興奮性突觸傳遞1.NICEclinicalguideline1372.Nika N. Danial, etal. Journal of Child Neurology, 2013, 28(8): 1027-1033SACN.VPA.15.12.2963NICE2012 迷走神經(jīng)刺激術(shù)l對(duì)于耐受藥物治療且不適合外科切除手術(shù)的患者，迷走神經(jīng)刺激術(shù)可作為減少癲癇發(fā)作頻率的輔助治療手段。l主要包括成人、青少年和兒童伴或不伴繼發(fā)全面性發(fā)作的部分起源癲癇和全面性癲癇迷走神經(jīng)刺激是部分難治癲癇的輔助治療手段NICEclinicalguideline137SACN.

23、VPA.15.12.29632015中國(guó)癲癇診療指南2015年中國(guó)癲癇診療指南中國(guó)抗癲癇協(xié)會(huì)l該指南系國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)委托中國(guó)抗癲癇協(xié)會(huì)組織全國(guó)主要從事癲癇診治的神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、兒科、精神科及中醫(yī)專家編寫(xiě)、審定的癲癇臨床診療指南（2015修訂版）l全書(shū)共13章節(jié)，分別介紹了癲癇病的定義、分類、診斷、預(yù)后、藥物治療、外科治療、腦電圖和影像學(xué)技術(shù)在癲癇診斷治療中的應(yīng)用、癲癇的共患病、就診流程、綜合管理及癲癇病的中醫(yī)藥診治等中國(guó)抗癲癇協(xié)會(huì).臨床診療指南-癲癇病分冊(cè).人民衛(wèi)生出版社.2015:1-153.SACN.VPA.15.12.2963發(fā)作類型一線*藥物添加藥物全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作丙戊

24、酸*、拉莫三嗪、卡馬西平、奧卡西平、左乙拉西坦、苯巴比妥左乙拉西坦、托吡酯、丙戊酸、拉莫三嗪、氯巴占強(qiáng)制或失張力發(fā)作 丙戊酸*拉莫三嗪失神發(fā)作丙戊酸*、乙琥胺、拉莫三嗪丙戊酸、乙琥胺、拉莫三嗪肌陣攣發(fā)作丙戊酸*、左乙拉西坦、托吡酯左乙拉西坦、丙戊酸、托吡酯局灶性發(fā)作卡馬西平、拉莫三嗪、奧卡西平、左乙拉西坦、丙戊酸*卡馬西平、左乙拉西坦、拉莫三嗪、奧卡西平、加巴噴丁、丙戊酸、托吡酯、唑尼沙胺、氯巴占2015中國(guó)癲癇診療指南-發(fā)作類型的選藥原則中國(guó)抗癲癇協(xié)會(huì).臨床診療指南-癲癇病分冊(cè).人民衛(wèi)生出版社.2015:1-153.SACN.VPA.15.12.2963*注意：具有丙戊酸宮內(nèi)暴露史的胎兒具有高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生嚴(yán)重發(fā)育障礙（約30