痛風(fēng)和高尿酸血癥

1、通風(fēng)和高尿酸癥1. 病因研究進(jìn)展2. 發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展 痛風(fēng)大多原因未明， 1%已查明先天性酶缺陷。現(xiàn)發(fā)現(xiàn)先天缺陷有以下兩種類型： 多基因遺傳缺陷，引起腎小管分泌尿酸功能障礙，使尿酸排泄減少，導(dǎo)致高尿酸血癥；酶及代謝缺陷，為X 染色體顯性遺傳，如1-焦磷酸-5-核糖焦磷酸(PRPP)合成酶活性增強(qiáng)， 次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 (HGPRT)缺陷癥， 均可使嘌呤合成增加，導(dǎo)致尿酸生成增加。(1) 尿酸代謝與清除： 尿酸代謝：人體有 2 個(gè)來(lái)源： A. 內(nèi)源性：由體內(nèi)氨基酸、核苷酸及小分子化合物合成尿酸或核酸分解代 謝產(chǎn)生尿酸，約占體內(nèi)總尿酸的 80%。B. 外源性：從富含嘌呤或核蛋白的食物

2、中核苷酸分解而來(lái)，約占體內(nèi)總尿酸 20%。內(nèi)源性代謝紊亂較外源性因素更重要。 尿酸的排泄與分解：正常人體內(nèi)尿酸池平均為1200mg，每天產(chǎn)生 750mg，排出 5001000mg。 70%的尿酸經(jīng)腎臟排泄， 30%經(jīng)膽道和腸道排泄。 尿酸清除過(guò)低： 24h 尿酸排泄少于 600mg為尿酸排泄不良，約占原發(fā)性高尿酸血癥的90%，為腎小管分泌尿酸功能障礙，可能屬多基因遺傳缺陷。 尿酸生成過(guò)多： 24h 尿酸排泄超過(guò) 1000mg為尿酸產(chǎn)生過(guò)多。亦屬多基因遺傳缺陷，原發(fā)性高尿酸血癥患 者約有 10%是由于尿酸產(chǎn)生過(guò)多。嘌呤合成代謝增強(qiáng)及 ( 或) 尿酸排泄減少，是痛風(fēng)患者血清尿酸增高的原發(fā)機(jī)制。血液

3、中尿酸的濃度取決于尿酸的生成和排泄之間的平衡。(2) 尿酸鹽的損害：尿酸鹽結(jié)晶沉積在皮下成為結(jié)節(jié)狀硬結(jié)稱為痛風(fēng)石，沉積于腎臟可產(chǎn)生間質(zhì)性腎炎，腎 內(nèi)結(jié)石逐漸增大可產(chǎn)生腎絞痛及梗阻，嚴(yán)重者可致腎功能衰竭。(3) 老年人易患高尿酸血癥及痛風(fēng)的原因： 60 歲高尿酸血癥發(fā)生率為 11.25% 16.9%，而痛風(fēng)患者中， 60歲占 32.7%。高發(fā)原因可能是由于老年人易有動(dòng)脈粥樣硬化、腎動(dòng)脈硬化、腎小管排泌功能降低，均可使血尿酸 的排泄降低；又因老年人易患多種疾病，如心、腦血管病，慢性腎病、前列腺疾病、糖尿病等；患病多，必然要使 用多種藥物，如噻嗪類利尿劑、襻利尿劑、阿司匹林、煙酸、非甾體消炎止痛藥等

4、，均可使腎小管的排泌功能降低。(4) 高尿酸血癥與代謝綜合征的關(guān)系：高尿酸血癥作為動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素與代謝綜合征 的肥胖、高脂血癥、高血壓及胰島素抵抗等密切相關(guān)，高尿酸血癥可加重代謝紊亂。原發(fā)性高血壓中高尿酸血癥約 占 30%，它被認(rèn)為是高血壓性腎硬化、腎小管功能受損、尿酸排出障礙所致。另?yè)?jù)報(bào)道：高血壓患者血尿酸高，則 相對(duì)危險(xiǎn)性顯著增高，并呈量效關(guān)系，血尿酸 416mol/L 患者較尿酸 238mol/L 缺血性心臟病死亡率增加 4.8 倍。(5) 高尿酸血癥與糖尿病合并存在的發(fā)生機(jī)制：型糖尿病患者合并高尿酸血癥占25.2% 。原因是：胰島素抵抗產(chǎn)生高胰島素血癥，能刺激腎臟對(duì)

5、尿酸重吸收，使排泄減少?，F(xiàn)已知在腎近曲小管，葡萄糖與尿酸競(jìng)爭(zhēng)性 被回吸收，尿糖排泄增多將會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性地抑制尿酸回吸收，所以控制不良的血糖較高的患者，尿糖高時(shí)血尿酸水平會(huì) 下降； 而血糖控制良好時(shí)尿糖減少、 尿酸回吸收增多、 血尿酸反而增高。 糖尿病常用的某些藥物會(huì)影響尿酸排泄： 如阿司匹林、降壓藥、利尿劑等。型糖尿病發(fā)生高尿酸血癥常見于：糖尿病早期且高胰島素血癥時(shí)；血糖增高不 明顯且控制較好時(shí)；糖尿病腎病腎排尿酸能力減退或嚴(yán)重腎功能減退時(shí)。(6) 尿酸的生理功能人體天然水溶性抗氧化劑：近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，尿酸具有以下功能： 清除氧自由基和其他活性自由基，能比抗壞血酸更顯著地增強(qiáng)紅細(xì)胞膜脂質(zhì)抗氧化能力，

6、防止細(xì)胞溶解 凋亡。 能保護(hù)肝、肺、血管內(nèi)皮細(xì)胞 DNA，防止細(xì)胞過(guò)氧化，延長(zhǎng)其生存期，延緩自由基所引起的器官退行性病 延緩 T、B 淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞凋亡，維護(hù)機(jī)體的免疫防御能力?，F(xiàn)在認(rèn)為人和猿類缺乏尿酸酶，人類血尿酸水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他攜帶尿酸酶的物種；這是一種進(jìn)化的飛躍，尿酸是人體內(nèi)特有的天然水溶性抗氧化劑，可能 是人類較牲畜長(zhǎng)壽，以及罹患與增齡相關(guān)腫瘤較少的原因。而低尿酸血癥，是一種常染色體隱性遺傳性疾病，伴有眼畸形和肌痙攣；獲得性低尿酸血癥者，短期無(wú)癥 狀，長(zhǎng)期可能出現(xiàn)免疫功能低下。診斷研究進(jìn)展1. 輔助診斷檢查進(jìn)展(1) 實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)展： 血清尿酸測(cè)定： 血清酶法，男性 210416m

7、ol/L(3.5 7.0mg/dl) ，女性 150357mol/L(2.5 6.0mg/dl) ， 絕經(jīng)后接近男性。血中 98%的尿酸以鈉鹽形式存在，在 37， pH7.4 時(shí)尿酸鹽溶解度約為 6.4mg/dl ，加之尿酸鹽與 血漿蛋白結(jié)合約為 0.4mg/dl ，尿酸鹽飽和度約為 7.0mg/dl ；血尿酸 416mol/L(7.0mg/dl) 為高尿酸血癥。受多種 因素影響，應(yīng)反復(fù)測(cè)定。 尿尿酸測(cè)定：尿酸酶法，正常人 24h尿尿酸排出量 12002400mol/d(200 400mg/d) 。在限制嘌呤飲食 5d 后，尿尿酸仍超過(guò) 3570mol/d(600mg/d) ，提示尿酸生成增多

8、，此型占少數(shù)。尿尿酸 3570mol/d ，為排泄減少 型。不少患者同時(shí)存在生成增多和排泄減少的缺陷。 尿酸清除率：腎尿酸清除率尿尿酸 /血尿酸尿肌酐 /血肌酐× 100%正常人腎尿酸清除率為 4.6%16.0%， 如 4.6%提示腎尿酸排泄減少。(2) 特殊檢查進(jìn)展：2. 臨床診斷進(jìn)展 參照美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)，行以下檢查可確定診斷：(1) 急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎時(shí)從關(guān)節(jié)滑液或痛風(fēng)石中所發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞內(nèi)有雙折光現(xiàn)象的針形尿酸鹽結(jié)晶，是確診的 金標(biāo)準(zhǔn)。(2) 痛風(fēng)石活檢或穿刺取內(nèi)容物檢查，證實(shí)為尿酸鹽結(jié)晶。(3) 受累關(guān)節(jié) X 線檢查顯示骨和軟骨有尿酸鹽侵蝕所致穿鑿樣囊狀缺損，為典型的痛風(fēng)

9、的 X 線特征。 當(dāng)難以明確診斷時(shí)，可用秋水仙堿做試驗(yàn)診斷性治療，服藥后癥狀迅速緩解，具有特征性診斷意義。治療和預(yù)防目前公認(rèn)的治療原則是：迅速控制痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作；預(yù)防急性關(guān)節(jié)炎復(fù)發(fā)；糾正高尿酸血癥 以預(yù)防尿酸鹽沉積造成的關(guān)節(jié)破壞及腎臟損害；積極防治伴發(fā)疾病。1. 一般處理 控制飲食保持正常體重，進(jìn)食含嘌呤較少的食物；提倡“三低”： 低嘌呤、低脂肪、低鹽 ( 鈉 鹽促尿酸沉淀 ) ?！叭伞保杭梢掖?、啤酒； 忌服用降低尿酸排泄藥 ；忌肥胖?！?三多”：多喝水 ( 保持每天尿量 2000ml) ；多食新鮮蔬菜、水果等堿化尿 ；多活動(dòng)。2. 開始藥物治療的指針 當(dāng)存在下列情況時(shí)，考慮降尿酸藥物

10、治療：確診有痛風(fēng)。有痛風(fēng)、尿路結(jié)石 家族史。對(duì)于無(wú)癥狀的高尿酸血癥患者： 24h尿中尿酸排泄量 5.9mmol/L 者(合并腎尿酸結(jié)石的概率增加 ) ；經(jīng) 飲食控制或停用影響尿酸代謝藥物，血尿酸仍持續(xù)6 個(gè)月 535.5 mol/L 者。合并代謝綜合征、腎功能不全等。3. 急性關(guān)節(jié)炎期的處理 除了上述一般處理外， 應(yīng)臥床休息 、抬高患肢、 防寒保暖 ，關(guān)節(jié)疼痛緩解后方可 活動(dòng)。降尿酸藥物 急性期不宜使用。 當(dāng)痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí)，常使用非甾體抗炎藥、 秋水仙堿 、糖皮質(zhì)激素類。糖皮質(zhì) 激素治療有較好療效， 口服潑尼松 20mg，410d，逐漸減量至停用 ；關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射甲潑尼松龍效果顯著，每關(guān)節(jié)腔 內(nèi)

11、 525mg或曲安奈德 5mg，4d。促腎上腺皮質(zhì)激素 4080u，每天 1 次靜滴 。用藥時(shí)間較短，不良反應(yīng)少見。4. 間歇期和慢性關(guān)節(jié)炎期處理，可選用下列藥物：(1) 抑制尿酸合成藥物別嘌呤醇，常用劑量為50 100mg，3 次/d ；可增至 200mg，3 次/d 。當(dāng)血尿酸降至 360 mol/L 時(shí)，逐漸減量。別嘌呤醇與促進(jìn)尿酸排泄藥物合用可加強(qiáng)療效，促進(jìn)痛風(fēng)石溶解。約有2%患者可發(fā)生皮疹， 0.4%患者可發(fā)生嚴(yán)重的特異性反應(yīng)別嘌呤醇超敏綜合征，可致肝衰竭、肝性腦病而死亡。(2) 促進(jìn)尿酸排泄的藥物主要有苯溴馬隆、丙磺舒等，適用于腎功能正常，尿尿酸排泄不多的患者。常用劑 量為苯溴馬隆

12、 (立加利仙)50 100mg，1次/d ；丙磺舒 0.25 0.5g ，3次/d 。對(duì)于24h尿尿酸排泄 3.6mmol/d( 生成 過(guò)多型 ) 或已有尿酸性結(jié)石形成者，促尿酸排泄藥有可能造成尿路阻塞或促進(jìn)尿酸性結(jié)石的形成，故不宜使用。服藥期間應(yīng)每日服碳酸氫鈉 36g，或飲茶水，以堿化尿液，使尿 pH 維持在 6.5 左右，抑制尿酸性結(jié)石的形成 。本類 藥物不宜與影響尿酸排泄的其他治療藥物 ( 見前)同用；腎功能不全時(shí)慎用；孕婦、哺乳的患者禁用；本類藥物常見 的不良反應(yīng)有腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐、皮疹 等。5. 促進(jìn)尿酸排泄和抑制尿酸合成藥物的選擇 根據(jù)患者的腎功能情況決定，腎功能正?；蜉p度損

13、害者，可 用排尿酸藥；中度以上腎功能受損者，如果使用排尿酸藥，可能會(huì)造成尿酸鹽結(jié)石而加重腎損害，此時(shí)應(yīng) 選用抑制 尿酸生成藥物 。尿酸生成過(guò)多型的高尿酸血癥， 亦主要應(yīng)用抑制尿酸生成的藥物。 用藥都是采用小劑量逐漸遞增法， 這樣可避免引起急性尿酸性腎病和誘發(fā)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)作。當(dāng)單用一類藥物，血尿酸仍535mol/L 時(shí)，或痛風(fēng)石大量形成者可用兩類降尿酸藥物。長(zhǎng)期降尿酸治療只適用于伴有皮下結(jié)節(jié)瘤的痛風(fēng)、經(jīng)常發(fā)作的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎或 泌尿道結(jié)石者；維持長(zhǎng)期服藥使血清尿酸鹽必須 327mol/L ，才能防止其在組織中沉積。由于促尿酸排泄藥物可導(dǎo)致痛風(fēng)急性發(fā)作 ，不宜過(guò)早應(yīng)用苯溴馬龍，應(yīng) 首先考慮 非藥

14、物降尿酸方法 ，如嚴(yán) 格低嘌呤飲食， 保證足夠的尿量 ，糾正尿 pH、戒酒、減輕過(guò)重的體重，避免過(guò)勞，停用噻嗪類利尿劑等。當(dāng)血尿酸 水平適當(dāng)下降后，再小劑量應(yīng)用苯溴馬龍。血尿酸控制的理想標(biāo)準(zhǔn)： 一般 認(rèn)為應(yīng)降至 386.6mol/L以下；357mol/L 能有效地防止復(fù)發(fā) ；297.5mol/L 以下時(shí)痛風(fēng)石可逐漸被吸收，能預(yù)防關(guān)節(jié)破壞和腎損害。6. 治療痛風(fēng)的新型藥物(1) 吡格列酮 ：為糖尿病治療藥物胰島素增敏劑，可減輕尿酸鈉誘導(dǎo)的體內(nèi)炎癥反應(yīng)。(2) 愛西特(新型肌酐，尿酸吸附劑 ) ：它是新型廣譜高分子吸附劑，作用機(jī)制是在腸道內(nèi)吸附非蛋白氮及尿 酸，從腸道排出；不吸收入血對(duì)肝、腎無(wú)毒性

15、；也能降低尿素氮、肌酐。(3 ) 氨基葡萄糖 (glucosamine ，維骨力 ) ：它是構(gòu)成軟骨細(xì)胞的主要成分，選擇性作用于骨性關(guān)節(jié)炎，具有 修復(fù)結(jié)締組織和消炎止痛作用；因其顯著改善患者的生活質(zhì)量而受歡迎。(4) 氯沙坦(科索亞 ) ：作為血管緊張肽受體拮抗劑 (ARB)，通過(guò)抑制腎小球近曲小管對(duì)尿酸的重吸收，使 尿酸排泄增加 ；抑制 HCO3回吸收使尿液堿化，避免形成尿酸結(jié)石。(5) 非諾貝特 (力平脂 ) ：它是目前常用的降甘油三酯 (TG)的一種降脂藥，國(guó)外有較多臨床資料均顯示非諾貝 特 200mg/d ，同時(shí)有降血尿酸 (UA) 作用；尤適用于合并高血脂癥者 。(6) 氨氯地平 (

16、絡(luò)活喜 ) ：為長(zhǎng)效鈣通道拮抗劑，有降尿酸作用。(7 ) 雌激素：雌激素有 促尿酸排泄 的作用，女性停經(jīng)后口服雌、孕激素替代治療312 個(gè)月可使血尿酸顯著降低，而血尿酸正常者無(wú)明顯變化。(8) 其他藥物：尿酸氧化酶、抗腫瘤壞死因子 - 、febuxostat(TMX267) 、奧昔嘌醇 (oxypurinol) 等，臨床 試驗(yàn)療效要優(yōu)于目前抗痛風(fēng)的治療藥物，不久將會(huì)投入市場(chǎng)。7. 其他治療 冰敷 治療能明顯減輕關(guān)節(jié)疼痛和腫脹。關(guān)節(jié)畸形，活動(dòng)障礙，可行物理療法或手術(shù)；電針治 療：取穴足三里、豐隆、病變局部穴， 1次/d ，6次為 1個(gè)療程。痛風(fēng)石可手術(shù)剔除。尿酸性尿路結(jié)石，大部分可 溶解排出；體

17、積大且固定者可體外碎石。8. 尿酸性腎臟病變的處理 急性梗阻性腎衰竭時(shí)應(yīng)早期行血液透析， 降低血尿酸水平。 多飲水、 靜脈補(bǔ)液、 堿化尿液，口服別嘌呤醇 100mg， 3次/d 。并發(fā)代謝性酸中毒時(shí)，靜脈滴注 5%碳酸氫鈉?？诜e嘌呤醇治療，不用 促進(jìn)尿酸排泄藥物。應(yīng)避免使用影響尿酸排泄的利尿藥，可選用安體舒通、乙酰唑胺( 可堿化尿 )。溶石治療可用友來(lái)特(枸櫞酸氫鉀顆粒 )2.5g/ 早、中服， 5g晚上服，使尿 pH維持在 6.2 6.8 ，持續(xù)服 2 個(gè)月，能溶解或減少腎盂、 輸尿管尿酸性結(jié)石。9. 型糖尿病伴痛風(fēng)或高尿酸血癥的治療 傳統(tǒng)的高尿酸血癥飲食方案對(duì)糖尿病患者不利，現(xiàn)主張采用

18、低 熱量、低碳水化合物 (40%)、高蛋白 (30%)、高單不飽和脂肪酸 (30%)的新型飲食療法，它可以降低血糖、甘油三酯， 減輕體重， 增加胰島素敏感性， 促進(jìn)尿酸排泄。 型糖尿病伴高尿酸血癥患者中大多數(shù)無(wú)癥狀者不需要降尿酸治療， 理由是：糖尿病高尿酸血癥者僅 1% 5%發(fā)生痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎； 降尿酸長(zhǎng)期治療藥物具有不良反應(yīng)并增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；血尿酸增高可能具有潛在的益處 ( 抗氧化、抗凋亡的作用 )權(quán)衡高尿酸血癥的利弊后，目前主張僅對(duì)以下情況進(jìn)行降尿酸治療：(1) 血尿酸顯著增高者：男性 714 mol/L ，女性 595 mol/L 。(2) 有痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎者。(3) 有腎結(jié)石、糖尿病腎病或其他原因引起的腎功能受損者。(4) 經(jīng)常飲酒者。目標(biāo)：血尿酸控制在 386 mol/L 以下，預(yù)防痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和腎臟損害。10. 中醫(yī)藥治療 中藥治療痛風(fēng)、高尿酸血癥倍受關(guān)注，有分階段論治，也有專方治療，均取得較好療效。 朱萱萱等采用萆解、虎杖、參三七、黃柏等組成的復(fù)方能明顯減輕角叉菜膠所致大鼠足跖腫脹度，對(duì)尿酸鈉