新藥研發(fā)生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移指導(dǎo)原則

1、新藥研發(fā)生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移指導(dǎo)原則1 概述在新藥研發(fā)過程中， 與制藥工業(yè)密切相關(guān)且至關(guān)重要的一個問題是， 如何把實驗室研究 開發(fā)成果向商業(yè)化生產(chǎn)轉(zhuǎn)化， 即技術(shù)轉(zhuǎn)移。 在技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中， 常遇到的問題是商業(yè)化生產(chǎn) 的產(chǎn)品質(zhì)量常常不能達到實驗室研究階段的產(chǎn)品質(zhì)量，從而造成了人力和財力的巨大浪費。 本指導(dǎo)原則闡述了技術(shù)轉(zhuǎn)移的一般原則和方法， 旨在為幫助研究機構(gòu)和藥品生產(chǎn)企業(yè)了解如 何實施技術(shù)轉(zhuǎn)移，以及技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中需要注意的問題。新藥生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移的內(nèi)容包括生產(chǎn)工藝、 中控項目、 原輔料和成品標準、 檢驗方法及其 它與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)聯(lián)的技術(shù)、知識。 以上內(nèi)容， 在實驗室研究開發(fā)階段已經(jīng)確立，但僅適用 于實驗室

2、規(guī)模產(chǎn)品的生產(chǎn)。對于商業(yè)化生產(chǎn)， 需要對以上內(nèi)容進行評估，必要時， 有些內(nèi)容 可能需要修改。應(yīng)按照質(zhì)量風險管理的理念， 在新藥生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移過程全面進行質(zhì)量風險分析， 高質(zhì)量 風險的部分應(yīng)著重控制。新藥生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移是一個比較大的項目， 不是一朝一夕就能完成的， 需要涉及多個部門 或機構(gòu)，所需費用也較多。商業(yè)化生產(chǎn)能得到與實驗室樣品同樣質(zhì)量的產(chǎn)品、按時、在預(yù)算 范圍內(nèi)完成轉(zhuǎn)移，是衡量一個藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移是否成功的標尺。本指導(dǎo)原則同樣適用于藥品從一個生產(chǎn)企業(yè)向另一個生產(chǎn)企業(yè)的轉(zhuǎn)移。2 人員及職責新藥生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移一般實行項目管理，應(yīng)由轉(zhuǎn)移方（研發(fā)部門）和接收方（生產(chǎn)系統(tǒng)） 共同組建藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移項目組， 項

3、目負責人應(yīng)由接收方擔任。 轉(zhuǎn)移小組的構(gòu)成應(yīng)包括， 但不 限于下列方面：? 研究開發(fā)部門（轉(zhuǎn)移方）? 生產(chǎn)部門（接收方）? 質(zhì)量部門（接收方）? 工程部（如適用）（接收方）2.1 項目負責人項目負責人應(yīng)具有豐富的生產(chǎn)實踐經(jīng)驗， 一般由質(zhì)量管理部門的資深人員擔任。 其職責 包括但不限于：代表接收方與生產(chǎn)方簽訂技術(shù)轉(zhuǎn)移合同 組成項目組，制定項目計劃和預(yù)算領(lǐng)導(dǎo)項目組，從總體上把握整個項目的進展和預(yù)算控制 負責轉(zhuǎn)移方提供所有技術(shù)資料、樣品、原輔料（必要時）的接收 負責將整個項目分為若干子項目，分配給相關(guān)人員，并監(jiān)督執(zhí)行 協(xié)調(diào)并跟蹤各子項目進程，必要時向轉(zhuǎn)移方提出技術(shù)培訓(xùn)的要求 負責技術(shù)評估 /風險評估報

4、告、技術(shù)轉(zhuǎn)移方案與報告的批準2.2 研究開發(fā)部門研究開發(fā)部門作為轉(zhuǎn)移方， 應(yīng)由該藥品的研發(fā)者作為項目組成員。 必要時， 藥品研發(fā)中 負責處方、工藝、質(zhì)量研究的人員均應(yīng)加入項目組， 以確保藥品開發(fā)過程中信息的完全轉(zhuǎn)移。 研究開發(fā)部門的主要職責包括但不限于：提供所有的技術(shù)資料，如原輔料生產(chǎn)商和質(zhì)量標準、處方、生產(chǎn)方法、中間控制標 準、成品質(zhì)量標準、 包裝材料質(zhì)量標準、 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)、藥品與包材相容性實驗數(shù)據(jù)提供樣品、原輔料、包裝材料（必要時）；提供技術(shù)支持，必要時提供技術(shù)培訓(xùn) 參與技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中的風險評估，特別是對需要進行變更的內(nèi)容進行評估 負責起草技術(shù)轉(zhuǎn)移方案，如分析方法轉(zhuǎn)移、處方和工藝的轉(zhuǎn)移等等

5、2.3 質(zhì)量管理部門質(zhì)量管理部門作為接收方的一員， 主要是進行法規(guī)符號性評估， 并負責質(zhì)量標準、 檢驗 方法的轉(zhuǎn)移。其主要職責包括但不限于：? 負責評估原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、成品的質(zhì)量標準，并起草評估報告? 負責制定原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、成品的內(nèi)部質(zhì)量標準；? 協(xié)助轉(zhuǎn)移方進行分析方法轉(zhuǎn)移并復(fù)核分析方法轉(zhuǎn)移報告， 或進行分析方法驗證并起 草分析方法驗證報告? 制定穩(wěn)定性研究方案；? 評估整個技術(shù)轉(zhuǎn)移過程的法規(guī)符合性負責整個轉(zhuǎn)移過程的文件（包括圖紙）歸檔2.4 生產(chǎn)部門 生產(chǎn)部門作為接收方的一員，主要工作是協(xié)助轉(zhuǎn)移方確定商業(yè)化生產(chǎn)的的處方和工藝。 其主要職責包括但不限于：? 協(xié)助轉(zhuǎn)移方

6、進行生產(chǎn)處方、生產(chǎn)工藝的轉(zhuǎn)移并復(fù)核轉(zhuǎn)移報告；? 負責生產(chǎn)設(shè)備的性能確認? 負責轉(zhuǎn)移過程中的試驗批生產(chǎn)? 負責實施工藝驗證；2.5 工程部（如適用）工程部主要負責提供產(chǎn)品生產(chǎn)所必需的環(huán)境、 介質(zhì)等。 若待轉(zhuǎn)移藥品生產(chǎn)所需的環(huán)境或 介質(zhì)， 現(xiàn)條件下不能提供，則工程部需參與到項目中，確認對現(xiàn)有設(shè)施、設(shè)備是否需要進行 改進、改建。3 藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移流程藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移流程，可用圖 1 表示。 藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移可通過項目管理的方式進行。 項目確立后首先確定項目負責人和項目 組成員。 項目負責人負責召集分別來自轉(zhuǎn)移方和接收方的項目組成員召開首次會議，明確分工并確定初步時間表。在整個項目進行過程中，項目負

7、責人應(yīng)定期召集會議，協(xié)調(diào)、解決發(fā) 生的問題并安排下一步工作。圖1:藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移流程圖3.1 文件轉(zhuǎn)移文件轉(zhuǎn)移是非常重要而又常常被忽視的內(nèi)容。 轉(zhuǎn)移方應(yīng)提供文件轉(zhuǎn)移的目錄。 文件轉(zhuǎn)移 不僅僅是實物的移動，還應(yīng)該對文件內(nèi)容進行初步核對， 如相關(guān)文件、 圖紙是否都齊全，有 無缺頁、漏項， 有無明顯不符合法規(guī)要求的內(nèi)容。 需要注意， 轉(zhuǎn)移文件不應(yīng)僅僅是注冊要求 的文件， 還應(yīng)包括研發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)的與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的文件，如工藝調(diào)試階段所得的數(shù)據(jù)資料。轉(zhuǎn)移方與接收方在核對無誤后，均應(yīng)簽字以表示文件交接完成。 附件 1 給出了文件轉(zhuǎn) 移的樣稿。3.2 技術(shù)評估技術(shù)評估在整個轉(zhuǎn)移過程中起著承上啟下的作用。

8、評估主要是根據(jù)文件資料， 評估藥品 商業(yè)化生產(chǎn)所用材料、設(shè)備、處方、 工藝等與研發(fā)階段的差異。評估過程也是對藥品技術(shù)資 料的熟悉過程。評估對象主要為：原輔料、包裝材料來源與標準是否適用；設(shè)備能力；不同批量、原輔 料變化對處方的影響；工藝流程、中間控制項目、 檢驗方法是否適用。 應(yīng)逐一列出研發(fā)階段 與商業(yè)化生產(chǎn)后的差別，并評估可能帶來的影響。附件 2 給出了技術(shù)評估樣稿。3.2.1 原輔料、包裝材料原輔料、包裝材料的相關(guān)文件主要是質(zhì)量標準（包括物料特性）和生產(chǎn)商。 在許多情況下，使用研發(fā)階段的原輔料、包裝材料已不可能， 如原生產(chǎn)商已不再生產(chǎn)。 若研發(fā)部采用分 類研究的方法， 詳細列出了原輔料、

9、包裝材料的特性及對生產(chǎn)工藝和制劑的影響， 則評估新 生產(chǎn)商的原輔料、包裝材料，會更加可靠、順利，從而確保其性質(zhì)與研發(fā)階段的相同或不影 響成品質(zhì)量。舉個例子， 如果一個原料必須通過濕法制粒加工，則它的溶解性、溶液中的穩(wěn) 定性（物理的和化學的） 、可潤濕性及其與輔料的相互作用都是它的重要屬性，更換生產(chǎn)商 時都需進行考察，以確定對最終產(chǎn)品質(zhì)量的影響。3.2.2 公用系統(tǒng)、設(shè)備研發(fā)階段所得數(shù)據(jù)均基于實驗室設(shè)備的生產(chǎn)， 商業(yè)化生產(chǎn)的設(shè)備不可能都與之完全相同。 因此， 需對研發(fā)設(shè)備和生產(chǎn)設(shè)備的原理、 能力等進行比較，根據(jù)比較結(jié)果、 研發(fā)數(shù)據(jù)以及預(yù) 期用途，對商業(yè)化生產(chǎn)的設(shè)備性能提出要求， 并進行性能確認。

10、必要時，需要進行設(shè)備改造 或采購新設(shè)備。 如復(fù)方氨基酸注射液的生產(chǎn)， 為防止氨基酸降解， 要求配制、灌封過程中頂 空氧氣含量低于 0.5%。那么對配制、灌封系統(tǒng)的要求為頂空氧含量小于0.5%；可用水模擬 生產(chǎn)過程，隨機選取 40 瓶樣品測定頂空氧含量，來判斷設(shè)備性能是否符合預(yù)期要求。研發(fā)階段對 GMP 沒有硬性要求，而商業(yè)化生產(chǎn)則必須按照 GMP 規(guī)范。與待轉(zhuǎn)移藥品 相適應(yīng)的公用系統(tǒng)在轉(zhuǎn)移過程中必須加以考慮。 若需建立新公用系統(tǒng)， 則必須建立此系統(tǒng)的 設(shè)計要求并加以確認。公用系統(tǒng)、設(shè)備的確認包括 IQ、OQ 、 PQ ，具體可參考藥品生產(chǎn)驗證指南中的相 關(guān)規(guī)定。3.2.3 處方、工藝在實驗室成

11、功的處方和工藝， 在商業(yè)化生產(chǎn)時， 由于批量規(guī)模要大得多， 設(shè)備也不相同， 可能會遇到問題。例如： 流化床制粒制得的粒子疏松多孔，粒子表面和內(nèi)部都有小孔， 這就 增強了其可壓縮性、 崩解性和溶出性。 但是孔隙率和張力是負相關(guān)的， 產(chǎn)量增加可能會導(dǎo)致 粒子間的相互擠壓而降低了其孔隙率。 一次生產(chǎn) 500kg 的粒子， 其所受的力要遠遠大于實驗 室中制備的 5kg 粒子。大生產(chǎn)時粒子的堆密度大約會增加20%。評估的內(nèi)容包括： 比較轉(zhuǎn)移方和接收方物料來源， 評估原料來源變化對處方工藝的影響； 比較轉(zhuǎn)移方和接收方設(shè)備差異， 評估可能引起的工藝參數(shù)的變化； 評估批量差異引起的工藝 參數(shù)變化；評估工藝流程

12、的差異。3.2.4 檢驗方法 檢驗方法不僅包括原輔料、包裝材料、成品、中間產(chǎn)品、中控項目的檢驗方法，還包括 清潔驗證的檢驗方法， 以及在研發(fā)過程中使用而在正式生產(chǎn)時不使用的方法， 如某些雜質(zhì)的 測定方法。評估研發(fā)階段的檢驗方法在商業(yè)化生產(chǎn)工廠的適應(yīng)性。 若適用， 在準備方法轉(zhuǎn)移； 若不 適用，則需開發(fā)新方法并進行驗證。3.3 轉(zhuǎn)移方案根據(jù)評估結(jié)果確定總體轉(zhuǎn)移方案， 即放大生產(chǎn)試驗方案。 總體轉(zhuǎn)移方案應(yīng)由各子方案組 成，主要包括原輔料、包裝材料的選擇、公用系統(tǒng)與設(shè)備的確認、處方工藝的選擇、檢驗方 法的轉(zhuǎn)移或驗證。所有試驗方案必須由質(zhì)量管理部門批準。各方案中應(yīng)包含具體的試驗方法、 取樣計劃、 接收

13、標準。 取樣計劃應(yīng)明確取樣位置和取 本數(shù)， 樣本數(shù)應(yīng)具有統(tǒng)計學意義。 應(yīng)針對每一過程制定接收標準， 只有前續(xù)過程達到接收標 準后，才可進入下一個過程的試驗。如混合，接收標準為含量均勻度符合藥典要求；干燥， 接收標準為水份含量在一定范圍內(nèi)； 壓片， 接收標準為溶出度與研發(fā)階段產(chǎn)品溶出度無顯著 性差異、 含量均勻度符合藥典規(guī)定。 接收標準中還應(yīng)規(guī)定各項的檢驗方法， 方法均應(yīng)通過驗 證。為避免偶然誤差帶來的影響，檢驗一般要求由同一檢驗員、在同一天、 在同一臺儀器上 進行。 附件 3 給出了一片劑工藝轉(zhuǎn)移的樣例。目前國內(nèi)大多數(shù)藥物研究機構(gòu)和企業(yè)， 對藥物的開發(fā)還是以這樣的模式進行的： 先提出 一個藥品

14、或制造方法， 然后在特定領(lǐng)域?qū)ζ錅y試， 如果產(chǎn)品能達到預(yù)期效果， 就保留這種制 備方法；如果不符合要求，則在細微改動后重新進行試驗，直到符合條件為止。從開發(fā)階段 到放大生產(chǎn)， 基本也采用同樣的模式。 這導(dǎo)致了時間和費用的巨大投資。 這主要是由于制藥 工業(yè)技術(shù)預(yù)測性理論知識的缺乏。參照飛機制造業(yè)， 1903 年懷特兄弟建造飛機所使用的方 法與我們現(xiàn)在藥物研發(fā)方法類似： 先制造一些飛機， 其中每架飛機都有細微差別， 然后通過 逐一測試進行挑選，選擇性能良好、能使用的飛機（沒墜毀） ?，F(xiàn)在這種飛機試驗方法已很 難被人們接收， 取而代之的飛機設(shè)計首先是選擇理想的性能參數(shù)， 然后根據(jù)空氣動力學原理， 建

15、立計算機預(yù)測模型。 根據(jù)此模型設(shè)計和優(yōu)化預(yù)期的飛機結(jié)構(gòu)， 然后構(gòu)建小型飛機模型， 并 在對放大后的裝置的預(yù)測條件下測試。 理論一經(jīng)試驗驗證， 就可以制造最終產(chǎn)品。 在制藥行 業(yè)，鼓勵優(yōu)先使用以模型為基礎(chǔ)的設(shè)計、優(yōu)化方法，以提高研發(fā)、工藝放大的效率，同時提 高 SFDA 對藥品質(zhì)量的信心?，F(xiàn)已有專著對制藥行業(yè)模型的建立進行闡述，如美國M.Levin主編的制劑工藝放大 ，可以進行參考。檢驗方法的轉(zhuǎn)移模式相對比較固定， 一般是使用同批樣品， 由轉(zhuǎn)移方、 接收方按同樣的 方法檢驗， 將所得結(jié)果進行統(tǒng)計分析或與接收標準比較， 符合要求者即認為轉(zhuǎn)移成功。 接收 標準由雙方共同確定。一般至少獲得 6 組數(shù)據(jù)

16、。若未達到接收標準，則必須調(diào)查原因，必 要時修訂接收標準。 接收標準的修訂必須嚴格控制，須說明原因， 由雙方確認，并作為方法 轉(zhuǎn)移的一部分歸檔保存。 附件 4 給出了檢驗方法轉(zhuǎn)移的示例。若檢驗方法發(fā)生了改變，則 必須重新驗證。 對于出口產(chǎn)品， 有些國家要求檢驗方法驗證必須由藥品生產(chǎn)企業(yè)進行， 此時 無論研發(fā)階段是否進行了驗證，所有檢驗方法必須重新驗證。3.4 工藝驗證工藝驗證是產(chǎn)品生命周期的重要里程碑， 它將實際使用的原輔料、 已確認的設(shè)備、 設(shè)施、 公用系統(tǒng)、 經(jīng)培訓(xùn)的人員、商業(yè)化生產(chǎn)工藝、 控制程序及各種成分組合在一起，生產(chǎn)商業(yè)化 批號的產(chǎn)品，證明其能進行重復(fù)性的商業(yè)生產(chǎn)。大多數(shù)情況下，

17、與正常生產(chǎn)相比， 工藝驗證應(yīng)有一個更高標準的取樣、 額外測試以及更 嚴格的工藝性能檢查。監(jiān)控和檢測的水平應(yīng)足以確認加工批號產(chǎn)品的質(zhì)量均一性。實施工藝驗證前應(yīng)有書面的方案，方案中需包括生產(chǎn)條件（如原輔料投入、控制參數(shù)、 工藝限度、中控指標） 、取樣計劃（包括取樣點、取樣數(shù)量、取樣頻率） 、接收標準等內(nèi)容， 還應(yīng)包括對偏差的處理方法和對不符合數(shù)據(jù)處理的規(guī)定。方案必須經(jīng)相關(guān)部門和質(zhì)量管理部門的審核批準后方可實施。 方案實施前， 應(yīng)確認原輔 料來源、設(shè)施設(shè)備的確認情況、 人員培訓(xùn)情況、涉及分析方法的驗證情況等內(nèi)容。 確認無誤 后，即可正式實施方案。實施工藝驗證必須遵循商業(yè)化生產(chǎn)的工藝與常規(guī)程序， 即原

18、輔料、生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)介質(zhì)、 人員和生產(chǎn)步驟等均應(yīng)與預(yù)期日常生產(chǎn)時的操作相同。工藝驗證一般連續(xù)生產(chǎn)三批。工藝驗證生產(chǎn)結(jié)束后， 應(yīng)起草工藝驗證報告。 報告應(yīng)對所得數(shù)據(jù)匯總并分析， 評價任何 預(yù)期之外的觀察結(jié)果以及方案中沒有規(guī)定的額外數(shù)據(jù)， 討論總結(jié)不符合項以及其他相關(guān)信息。 報告必須有明確結(jié)論， 及判斷工藝是否可視為處于受控狀態(tài)， 或還需額外進行哪些試驗。 報 告應(yīng)有適當部門與質(zhì)量管理部門的審核與批準。有關(guān)工藝驗證的具體規(guī)定及示例可參考藥品生產(chǎn)驗證指南 。3.5 清潔驗證對于商業(yè)化生產(chǎn)而言， 清潔驗證一般可與工藝驗證同步進行： 每批工藝驗證結(jié)束后即按 照規(guī)程進行清潔并取樣。 清潔驗證的原則參見 藥品生產(chǎn)工藝驗證指南中相關(guān)章節(jié)， 此處 不再贅述。3.6 文件新藥技術(shù)轉(zhuǎn)移， 是一個復(fù)雜、 延續(xù)時間長、 涉及多學科多部門的過程， 為開展有效溝通， 文件整理是至關(guān)重要的一環(huán)。 所有工作均應(yīng)有文件規(guī)定， 文件必須由質(zhì)量管理部門批準。 這 些文件除在技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮作用外， 還可為日后生產(chǎn)提供技術(shù)資料信息。 相關(guān)文件主要 包括：項目總計劃，包括項目負責人、項目組成員、項目進度安排、預(yù)算 文件轉(zhuǎn)移報告，包括轉(zhuǎn)移的文件目錄、轉(zhuǎn)移方和接收方簽名確認 技術(shù)評估報告 技術(shù)轉(zhuǎn)移方案與報告，此