氟比洛芬酯注射液(凱紛)與阿片類鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合治療癌性疼痛46例報導

1、氟比洛芬酯注射液(凱紛與阿片類鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合治療癌性疼痛46例報導北京大學中國藥物依賴性研究所 鄧艷萍 徐國柱安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 吳紅陽 陳振東北京大學臨床腫瘤學院北京腫瘤醫(yī)院 戴 玲 胡維亨 朱步東 蔡 勇 聶 鋆北京軍區(qū)總醫(yī)院腫瘤科 張 俠 李紅英 劉端祺第二軍醫(yī)大學上海長征醫(yī)院腫瘤科 李 睿 王杰軍廣州市腫瘤醫(yī)院 馬 磊 鄒青峰廣州中山大學腫瘤醫(yī)院 黃慧強南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院腫瘤科 張 健天津醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院 閆祝晨 王鋶敏 劉東穎 岳振松 謝廣茹中國醫(yī)學科學院附屬腫瘤醫(yī)院 羅 建浙江醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院 黃建瑾(單位排名按開頭字母排列摘要目的:評價凱紛在癌痛鎮(zhèn)痛中對阿片類鎮(zhèn)痛藥用

2、量的節(jié)儉作用和安全性。方法:選癌癥伴有中、重度疼痛的患者,入組一周前正在使用阿片類鎮(zhèn)痛藥,其疼痛已經得到一定程度緩解,但疼痛強度評分3。入組后每日聯(lián)合使用50-100mg凱紛,同時減少原來阿片類鎮(zhèn)痛藥用量,治療一周。療效評價指標:疼痛強度變化;聯(lián)合用藥前后阿片類鎮(zhèn)痛藥用藥劑量比較。安全性評價內容:聯(lián)合用藥前后不良反應發(fā)生率比較。結果:凱紛可以使原來使用阿片類鎮(zhèn)痛藥(嗎啡、羥考酮等全日劑量降低30%左右。使原有的阿片類藥物不良反應(惡心、嘔吐和便秘等發(fā)生率從20%降到2%,差異有統(tǒng)計學意義(P=0.0054。提示:凱紛與阿片類藥物聯(lián)合鎮(zhèn)痛,可以降低阿片類藥物用藥劑量并明顯減少阿片類藥物不良反應。

3、關鍵詞凱紛(氟比洛芬酯注射液阿片類鎮(zhèn)痛藥癌癥鎮(zhèn)痛藥物臨床評價凱紛(氟比洛芬酯注射液是一種以脂微球為藥物載體的非甾體類抗炎藥(NSAIDs。藥物進入體內靶向分布到手術切口及炎癥部位,氟比洛芬酯從脂微球中釋放出來,被酯酶水解生成氟比洛芬,通過抑制前列腺素的合成發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。廣泛用于緩解手術后疼痛和癌痛。由于凱紛應用了脂微球技術,增強了非甾體類抗炎藥的鎮(zhèn)痛藥效,降低了不良反應?？梢杂糜谥卸忍弁?-4。健康受試者靜脈注射凱紛5ml(50mg后5-10分鐘血藥濃度即達峰值,消除半衰期5.8h。其代謝產物無活性,尿中排泄率近100%。反復給藥體內無藥物蓄積,副作用發(fā)生率為1.7%,可以避免局部胃粘膜刺激等

4、不良反應的發(fā)生1,3。凱紛用于癌癥疼痛,除了可以作為一階梯藥物單獨使用外,還可以與阿片類藥物聯(lián)合應用。在不增加阿片類藥物用量和不良反應的情況下,增加鎮(zhèn)痛效果1,3。在用于癌癥止痛和手術后鎮(zhèn)痛時,凱紛和非甾體類抗炎藥(NSAIDs可部分替代阿片類藥物的作用,減少阿片類藥物的副作用5-8。本研究目的是評價凱紛在癌痛鎮(zhèn)痛中對阿片類鎮(zhèn)痛藥用量的節(jié)儉作用和安全性。研究方法采用多中心開放自身對照試驗設計。入選標準:年齡18歲以上;男女不限;惡性腫瘤病理學診斷明確;疼痛強度為中、重度;入選前一周內正在使用嗎啡等阿片類鎮(zhèn)痛藥;預計生存期在2個月以上的住院患者;預計入組一周內每天需要靜脈輸液(治療的患者;非放療

5、期或疼痛部位為非照射部位;接受化療者,應選擇在化療間歇期,并由主管醫(yī)生確認化療后效應無止痛作用。排除標準:正在使用或本試驗開始前1周內曾使用喹諾酮類抗生素(如諾氟沙星、依諾沙星等;阿司匹林類藥物過敏;對本制劑成分(氟比洛芬酯有過敏;有過敏史的患者;骨轉移患者,近4周內接受同位素內照射或/和接受雙磷酸鹽類藥物治療;呼吸抑制或障礙;嚴重心臟疾患;肝、腎功能明顯異常(即指標高于正常值二倍以上;腦部疾病,判定能力異常;對阿片類藥物過敏者;對阿片類藥物耐受者;藥物及/或酒精濫用;孕婦或哺乳期婦女。給藥方法:入組前已知患者一周內正在使用嗎啡等阿片類鎮(zhèn)痛藥。將正在服用的阿片類藥物日劑量減少20-40%, 靜

6、脈給與凱紛,一次緩慢靜脈注射1支藥物(50mg/5ml,注射時間在1分鐘以上。每日注射1-2次,間隔8小時以上。第1-5日進行阿片類藥物與凱紛聯(lián)合用藥的劑量調整,調整原則:凱紛的每日用量固定不變。調整阿片類藥物的劑量,使疼痛緩解到2。第6-7日劑量維持,穩(wěn)態(tài)觀察2日。療效判定指標:疼痛強度(Pain Intensity, PI,采用0-10數字疼痛強度分級法。聯(lián)合用藥后阿片類藥物減少的劑量。安全性評價:不良事件的嚴重程度按輕、中、重度劃分。不良事件與研究用藥相關性按肯定有關、可能有關、肯定無關、可能無關、無法判定五級評定。其中以肯定有關和可能有關計不良反應發(fā)生率。研究結果1. 一般情況本次試驗

7、共入選46例,脫落3例,剔除9例,參與療效評價34例,參與安全性評價46例。脫落、剔除原因見表1。受試者年齡最小40歲,最大80歲,平均57.02±10.18歲。體重最小42公斤,最大80公斤,平均57.54±10.31公斤。男性18例,女性16例。體溫、心率、呼吸、血壓等基本情況詳見表2。受試者疾病臨床診斷全部為癌癥,其中肺癌12例(35%,胃癌和乳腺癌各4例,胰腺癌和直腸癌各3例,肝癌、食管癌等各1例。詳見表3-1。全部為疼痛患者,具體疼痛部位分類詳見表3-2。2. 臨床藥效評價34例癌性疼痛受試者聯(lián)合用藥前分別使用羥考酮、嗎啡和意施丁等鎮(zhèn)痛,入組前疼痛強度平均5.4&

8、#177;1.9。引入凱紛后,上述鎮(zhèn)痛藥每日用量減少30%左右,而疼痛強度評分明顯降低,至用藥第7日PI為1.7±1.3,治療前后疼痛強度變化差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001。詳見表5,表6。項目性別(M/F年齡(a體溫(心率(次/分呼吸(次/分收縮壓(mmHg舒張壓(mmHg體重(kg例數3434343434343433表2癌癥疼痛受試者一般情況分析最小值18/1640.7836.0070.0016.0090.0050.0042.00最大值18/1680.6837.50120.0022.00160.0096.0080.00中位數18/1653.9336.5084.0020.0

9、0120.0073.5060.00均數18/1657.0236.5185.0919.53122.1574.4757.54標準差18/1610.180.318.451.4417.259.9910.31病例號39 47 71 38 52 74 82 83 107 108 109 110表1 脫落和剔除病例原因脫落和剔除研究原因脫落:患者用藥2天,因缺乏療效脫落脫落:患者用藥5天,因缺乏療效脫落脫落:患者用藥6天,因不良事件脫落剔除:患者用藥2天剔除:患者用藥4天剔除:患者用藥5天剔除:患者用藥3天剔除:病例記錄不合格,患者疼痛程度不穩(wěn)定剔除:患者用藥5天剔除:患者用藥5天剔除:患者用藥5天剔除:患

10、者用藥5天疾病分類原發(fā)性不明骨轉移癌肺癌肝癌鼻咽癌胃癌乳腺癌壺腹部癌前列腺肉瘤直腸癌胰腺癌食管癌kaposi's肉瘤卵巢癌表3-1癌癥疼痛受試者疾病分類例數11211441133111百分比2.9435.292.942.9411.7611.762.942.948.828.822.942.942.94藥物名稱羥考酮嗎啡意施丁表4入組前一周內使用鎮(zhèn)痛藥的情況例數7252全日用藥劑量最小值(mg20.0010.0050.00全日用藥劑量最大值(mg120.00120.00100.00全日用藥劑量中位數(mg50.0080.0075.00全日用藥劑量均數(mg61.4369.8075.00全日

11、用藥劑量標準差33.8829.2435.36原來使用鎮(zhèn)痛藥時聯(lián)合使用凱紛期間表5 34例癌痛受試者原來使用鎮(zhèn)痛藥時和聯(lián)合使用凱紛后疼痛強度變化情況6.6±1.65.7±2.05.3±2.44.9±2.35.0±2.13.1±2.23.3±2.12.9±1.72.7±1.92.1±1.72.1±1.71.6±1.31.7±1.41.6±1.31.7±1.4治療時間*重復測量資料混合效應線性模型疼痛強度全組(n= 34第1日第2日第3日第4日第5日第

12、6日第7日8:0020:008:0020:008:0020:008:0020:008:0020:008:0020:008:0020:005.4±1.94.0±1.93.4±2.03.2±2.03.2±1.92.5±1.52.4±1.52.4±1.42.2±1.62.1±1.52.0±1.51.9±1.31.8±1.31.9±1.31.7±1.3時間效應F=15.69P =<.0001羥考酮組(n= 7時間效應F=6.06P =<.00

13、01疼痛強度時間效應F=15.07P =<.0001意施丁組(n=2 4.0±1.43.5±0.72.5±0.72.5±0.72.5±0.72.0±0.02.0±0.02.0±0.02.0±0.02.0±0.02.0±0.02.0±0.01.5±0.72.0±0.02.0±0.0時間效應F=3.65 P =0.0106嗎啡組(n=25 5.2±1.93.5±1.82.9±1.72.8±1.72.7&#

14、177;1.72.4±1.42.2±1.32.2±1.32.1±1.52.1±1.52.0±1.52.0±1.31.9±1.32.0±1.41.7±1.4組內比較*項目骨關節(jié)四肢四肢和胸背部四肢和腰部四肢和腰部和其他部位頸部頸部和其他部位胸背部胸背部和腰部胸背部和其他部位腰部腰部和其他部位其他表3-2癌癥患者的疼痛部位情況分析例數12111111031534百分比2.945.882.942.942.942.942.9429.418.822.9414.718.8211.76表6 34例癌痛受試者原

15、來使用鎮(zhèn)痛藥時和聯(lián)合使用凱紛后全日用藥劑量情況凱紛羥考酮n34343434343434n 77777677X±SD(mg 61.4±33.955.7±28.851.4±35.841.4±36.338.6±31.343.3±31.438.6±31.338.6±31.3嗎啡n 2525242424232423X±SD(mg 69.8±29.263.4±29.061.9±27.958.3±28.156.5±28.255.4±28.452.7&

16、#177;30.054.6±29.2意施丁n 22222111X±SD(片75.0±35.450.0±0.050.0±0.050.0±0.050.0±0.050.050.050.0X±SD(mg-76.5±25.377.9±25.277.9±25.277.9±25.277.9±25.277.9±25.277.9±25.2治療時間原來使用鎮(zhèn)痛藥時聯(lián)合使用凱紛期間第1日第2日第3日第4日第5日第6日第7日表7 46例癌性疼痛受試者原來使用鎮(zhèn)痛藥期間和

17、聯(lián)合使用凱紛后不良事件及不良反應發(fā)生情況原來使用的鎮(zhèn)痛藥期間例次11100人數11100發(fā)生率(%23.9121.740聯(lián)合使用凱紛后例次311人數311發(fā)生率(%6.522.172.17項目所有不良事件與藥物相關的不良反應導致病例脫落的不良事件P 值*(統(tǒng)計量0.0202(X 2=5.39190.0054(X 2=7.7328表8 46例癌性疼痛受試者原來使用鎮(zhèn)痛藥期間和聯(lián)合使用凱紛后不良反應臨床表現(xiàn)原來使用的鎮(zhèn)痛藥期間例數n 項目程度n輕度1中度1421重度1聯(lián)合使用凱紛后程度n輕度中度1重度2431惡心嘔吐肝功異常便秘多汗腹脹例數n1結論本項研究是針對正在使用阿片類鎮(zhèn)痛藥的癌性疼痛患者,

18、引入凱紛靜脈滴注,降低阿片類藥物劑量,力圖達到與單獨使用阿片類鎮(zhèn)痛藥時的鎮(zhèn)痛效果,試圖降低原有的不良反應發(fā)生率。由于本次總結例數較少,僅有如下印象:3. 安全性評價46例受試者原來使用鎮(zhèn)痛藥期間與藥物相關的不良反應10例次,發(fā)生率21.74%,主要臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐和便秘。聯(lián)合使用凱紛減少原阿片類藥物用量后不良反應1例次,發(fā)生率2.17%,原有的惡心、嘔吐和便秘消失。用藥前后比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.0054。見表7,表8。凱紛·腫瘤二 1.對于中、 重度癌性疼痛患者， 每日靜脈滴注50-100mg 的凱紛， 可以將正在使用的阿片類鎮(zhèn)痛藥 全日劑量降低 30左右， 能夠達到單獨使用阿片類鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛藥效。 2.由于阿片類鎮(zhèn)痛藥劑量的減少， 致使原有的阿片類藥物常見的不良反應如惡心、 嘔吐、 便秘等 發(fā)生率明顯降低。 本組研究將不良反應從20降到2。 參考文獻 1. Ohmukai O.Lipo-NSAID preparation