他克莫司在20例肝移植中的應(yīng)用

1、    他克莫司在20例肝移植中的應(yīng)用        【摘要】目的探討他克莫司（FK506）在肝移植中的應(yīng)用方法。方法20例肝移植患者隨機(jī)分為FK506高濃度組、FK506中濃度組、CsA轉(zhuǎn)換為FK506組、FK506轉(zhuǎn)換為CsA組。觀察各組臨床表現(xiàn)、藥物副作用和病理學(xué)變化。結(jié)果FK506高濃度組容易出現(xiàn)感染、藥物性肝損害等不良表現(xiàn),FK506中濃度組雖也出現(xiàn)多種并發(fā)癥，但易于處理。結(jié)論FK506是一種高效免疫抑制劑，F(xiàn)K506血藥中濃度是一種較理想的治療窗?！娟P(guān)鍵詞】免疫抑

2、制劑；肝移植 Application of FK506 in 20 cases of liver transplantationYE Qifa,SHA Bo,GONG Lianqiao,et al.(Institute of Organ Transplantation,Tongji Medical University,Wuhan 430030,China)【Abstract】ObjectiveTo study the application of FK506 in liver transplantation.MethodsTwenty cases of liver transplantati

3、on were randomly divided into high-dose FK506 group,moderate dose FK506 group,CsA-FK506 group and FK506-CsA group.The clinical manifestation,side-effects of FK506 and pathological changes were observed in each group.ResultsThe patients in the high-dose FK506 group were susceptible to infection and d

4、rug-induced liver injury.The patients in the moderate-dose FK506 got an excellent therapeutic effects and the complications were easy to treat.ConclusionsFK506 is a high effective immunosuppressive agent and the moderate-dose protocol is a better one.【Key words】Immunosuppressive agents；Liver transpl

5、antation作為一種新的強(qiáng)效免疫抑制劑，自匹茲堡大學(xué)將其成功地應(yīng)用于肝臟排斥反應(yīng)的“救治治療”以來(lái)1，全球已有超過(guò)6 000例的肝移植受者接受了以FK506為基礎(chǔ)的免疫抑制治療。在我國(guó)的肝移植工作中，F(xiàn)K506也正廣泛應(yīng)用?，F(xiàn)將FK506在本單位20例肝移植中的應(yīng)用狀況報(bào)道如下。資料與方法患者20例，其中男18例，女2例，年齡951歲?；颊呔斜绸W式肝移植，其中2例為肝、腎聯(lián)合移植，1例為輔助肝、小腸聯(lián)合移植。20例患者術(shù)前均未使用免疫抑制劑，術(shù)后采用FK506或環(huán)孢素A（CsA）+霉酚酸酯（MMF）+潑尼松（Pred）三聯(lián)免疫抑制療法。依據(jù)FK506血藥濃度，患者被分為FK506高濃度組

6、(n=4)，血藥濃度為1520 g/L；FK506中濃度組(n=11)，血藥濃度為1015 g/L；CsA轉(zhuǎn)換為FK506組（n=2）和FK506轉(zhuǎn)換為CsA組（n=3），血藥濃度均為1015 g/L。治療后觀察患者臨床表現(xiàn)和FK506相關(guān)并發(fā)癥，并觀察移植物病理學(xué)變化。結(jié)果一、 FK506高濃度組發(fā)生肝膿腫1例，顱內(nèi)霉菌感染1例，另2例于術(shù)后1個(gè)月內(nèi)血清總膽紅素(T-BIL)均高于200 mol/L。對(duì)移植肝作病理學(xué)檢查，匯管區(qū)內(nèi)均未見(jiàn)廣泛淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，也未見(jiàn)膽管上皮炎等排斥征象。2例黃疸患者作肝穿刺病理學(xué)檢查見(jiàn)肝小葉內(nèi)廣泛淤膽。二、FK506中濃度組有多種不良反應(yīng)發(fā)生，但均可逆轉(zhuǎn)。其中，腹

7、部不適7例，排斥2例，感染2例，黃疸1例，血肌酐升高1例，糖尿病1例。病理組織學(xué)檢查無(wú)異常8例，2例匯管區(qū)內(nèi)有少許淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，1例匯管區(qū)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，膽管淤膽。輔助肝、小腸聯(lián)合移植的患者在術(shù)后1周經(jīng)病理組織學(xué)檢查有輕微排斥反應(yīng)，移植肝未作病理檢查。3例聯(lián)合移植的患者術(shù)后1個(gè)月FK506血藥濃度均在1012 g/L之間，經(jīng)病理檢查除小腸發(fā)生過(guò)1次輕微排斥外，其余無(wú)異常。 三、CsA轉(zhuǎn)換為FK506組轉(zhuǎn)換原因?yàn)椋夯颊逤sA血藥濃度難以調(diào)整，低于300 g/L，則出現(xiàn)排斥征象，高于320 g/L則有肝損害表現(xiàn)。2例患者均于術(shù)后3個(gè)月轉(zhuǎn)換為FK506，轉(zhuǎn)換后將FK506血藥濃度維持于1015 g/L

8、，情況良好。四、FK506轉(zhuǎn)換為CsA組2例患者系術(shù)后應(yīng)用CsA已達(dá)2年后改用FK506。使用FK506后，均發(fā)生持續(xù)黃疸， T-BIL>300 mol/L。 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高等毒性反應(yīng)。將FK506轉(zhuǎn)換為CsA后恢復(fù)正常。另1例轉(zhuǎn)換者系術(shù)后應(yīng)用FK506 5 d后出現(xiàn)高血糖,血糖持續(xù)高于16.65 mmol/L,尿糖+,此時(shí)FK506血藥濃度為11.2 g/L,考慮系藥物性糖尿病,轉(zhuǎn)換為CsA后好轉(zhuǎn)。討論FK506為一大環(huán)內(nèi)酯類的強(qiáng)效免疫抑制劑，它在體外實(shí)驗(yàn)中抑制T細(xì)胞增殖反應(yīng)的能力較CsA強(qiáng)100倍2，它主要通過(guò)干擾鈣依賴性信號(hào)傳導(dǎo)途徑阻斷T細(xì)胞的激活。FK506經(jīng)肝代謝，

9、自膽道排泄，口服后3h血藥濃度即達(dá)峰值。血液透析不能清除血液中的FK506分子。它在體內(nèi)的半衰期為3.540.5 h。本次臨床研究的資料表明，F(xiàn)K506高濃度并未取得令人滿意的效果。主要原因?yàn)閰⒖細(xì)W美等國(guó)的移植患者劑量，導(dǎo)致用量過(guò)大，毒副反應(yīng)令患者難以接受而停藥，高濃度組的高感染比率，可能與免疫抑制過(guò)強(qiáng)有關(guān)。另一方面，雖然FK506有營(yíng)養(yǎng)肝細(xì)胞的作用，但其血藥高濃度也有損害肝細(xì)胞的作用，主要表現(xiàn)為膽紅素上升。這一點(diǎn)在FK506中濃度組中也獲證明。FK506中濃度組獲得了滿意療效。雖然也出現(xiàn)了腹部不適、黃疸、血肌酐升高、感染、排斥、糖尿病等并發(fā)癥，但經(jīng)過(guò)對(duì)癥處理和調(diào)整用藥，即可很好地予以控制。我

10、們認(rèn)為，F(xiàn)K506血藥中濃度是較好的免疫抑制治療窗。經(jīng)本組研究，我們認(rèn)為FK506術(shù)后不同時(shí)期平均血藥濃度應(yīng)是：1周1個(gè)月為1015 g/L；13個(gè)月為1012 g/L；36個(gè)月為710 g/L；6個(gè)月1年為57 g/L；1年后57 g/L可作為維持劑量。藥物用量經(jīng)驗(yàn)是：術(shù)后第2 d起，連續(xù)2 d靜脈用藥，0.050.1 mg.kg-1.d-1,用量約23 mg/d，此時(shí)血藥濃度可達(dá)1525 g/L，其后改為口服0.10.2 mg.kg-1.d-1，用量約510 mg/d，血藥濃度1周內(nèi)可維持于1012 g/L，以后根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量。另外，若系肝與其它臟器聯(lián)合移植，則1個(gè)月內(nèi)血藥濃度維持于

11、1012 g/L即可。我們體會(huì)到，F(xiàn)K506有如下優(yōu)點(diǎn)：(1) 較CsA肝毒性小，可能對(duì)供肝細(xì)胞有營(yíng)養(yǎng)作用3，因此術(shù)后早期足量使用FK506不會(huì)延遲肝功能恢復(fù),一般在23周肝功能恢復(fù)正常；（2）副作用小，發(fā)生后易處理；（3）吸收恒定，血藥濃度波動(dòng)小，口服劑量與血藥濃度有正相關(guān)關(guān)系，因此便于觀察及調(diào)整用藥；（4）藥物用量少，經(jīng)濟(jì)；（5）在肝、小腸移植中作用尤為突出。經(jīng)過(guò)20例FK506使用證明，該藥適量對(duì)肝移植術(shù)后抗排斥作用尤為滿意。值得指出的是：（1） 若能在術(shù)后迅速使FK506血藥濃度達(dá)到一個(gè)較高的水平，再逐漸降至合適范圍，可有效減少近期排斥反應(yīng)的發(fā)生機(jī)率，并可能減少患者FK506的用量；（

12、2） 中國(guó)人對(duì)FK506的需求劑量較歐美人為低，不必在維持治療中保持血藥高濃度，同時(shí)也可減少藥物的副作用?？傊?，F(xiàn)K506是一種高效的免疫抑制劑，血藥中濃度是一種理想的治療窗。但是，由于在我國(guó)移植領(lǐng)域，尤其是肝移植中積累的經(jīng)驗(yàn)還不夠豐富，本組觀察的樣本也有限，因此，今后尚需作更深入的研究。作者單位：葉啟發(fā)(同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院器官移植研究所武漢，430030)沙波(同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院器官移植研究所武漢，430030)宮念樵(同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院器官移植研究所武漢，430030)田超睿(同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院器官移植研究所武漢，430030)夏穗生(同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院器官移植研究所武漢，430030)參考文獻(xiàn)1，Starzl TE,Todo S,Fung J,et al.FK506 for liver,kidney,and pancreas transplantation.Lancet,1989,11:1000-1004.2，Sawada S,Suzuk G,Kawase Y，et al.Novel immuno suppressive agent,FK506 in vitro effects on the cloned T cell ac