阿司匹林合成工藝改進的立項書VIP

1、化藥 1221李楠楠2012項目五 解熱鎮(zhèn)痛類藥阿司匹林合成工藝改進立項書2013常州工程職業(yè)技術學院2013/11/5040504第二組 目錄一、立項依據和目標 1、目標化合物的基本資料 2、國內外該產品的現(xiàn)狀 ，水平 及發(fā)展趨勢 3、市場供求及競爭情況 4、研究目的及意義 5、研究的技術目標及經濟目標二、項目的技術可行性1、知識產權歸屬情況2、具體工作流程，寫清關鍵技術三、項目研究已具備的基礎和條件 1、現(xiàn)有的工作基礎 2、實驗室儀器設備條件四、資金預算及投入周期一、立項依據和目標1、目標化合物的基本資料產品名稱拼音： Asipilin英文名：Aspirin2-（acetyloxy）-Be

2、nzoic acid 俗名： 乙酰水楊酸，阿司匹林系統(tǒng)命名法：2-（乙酰氧基）苯甲酸結構式OCOCH3COOH分子式C9H8O4分子量180.16外觀 本品為白色潔晶或白色結晶性粉，無臭或微帶醋酸臭，味微酸穩(wěn)定性遇濕氣即緩緩水解純度（標準）含C21H30BrNO4不得少于99.5%熔點135140溶解性本品在乙醇中易溶，在三氯甲烷或乙醚中溶解，在水或無水乙醚中微溶，在氫氧化鈉溶液或碳酸鈉溶液中溶解，但同時分解CAS號50-78-2市場售價純度>97% 18000-20000元/噸純度>99% 23000-25000元/噸 純度>99.5% 25000-30000元/噸鑒別（標

3、準）取本品約0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化鐵試液一滴， 即顯紫黃色。取本品約0.5g，加碳酸鈉試液10ml，煮沸2分鐘，放冷，加過量稀硫酸，即析出白色沉淀，并發(fā)出醋酸的臭氣。（3）本品的紅外吸收光譜應與對照的圖譜（光譜集209）一致。含量測定（標準）取本品0.4克，精密測定，加中性乙醇（對酚酞指示液顯中性）20ml溶解后，加酚酞指示液三滴，用氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）相當于18.02mg的C9H804類別或用途解熱鎮(zhèn)痛非緇體抗炎藥，抗血小板聚集藥安全與貯藏密封，在干燥處保存制劑類型（1）阿司匹林片（2）阿司匹林腸溶片（3）阿

4、司匹林泡騰片（4）阿司匹林栓（5）阿司匹林腸溶膠囊化學性質酸的通性（2）酯化反應（3）水解反應來源：早在1853年夏爾，弗雷德里克·熱拉爾（Gerhardt）就用水楊酸與醋酐合成了乙酰水楊酸，但沒能引起人們的重視；1897年德國化學家菲利克斯·霍夫曼又進行了合成，并為他父親治療風濕關節(jié)炎，療效極好；1899年由德萊塞介紹到臨床，并取名為阿司匹林（Aspirin）。阿司匹林是一種歷史悠久的解熱鎮(zhèn)痛藥，1899年3月6日上市。用于治感冒、發(fā)熱、頭痛、牙痛、關節(jié)痛、風濕病，還能抑制血小板聚集，用于預防和治療缺血性心臟病、心絞痛、心肺梗塞、腦血栓形成，應用于血管形成術及旁路移植術也

5、有效。國外市場；20世紀80年代，阿司匹林占美國解熱鎮(zhèn)痛藥市場的50-60，其中13用于抗風濕治療。90年代初，由于其他解熱鎮(zhèn)痛藥的崛起，擠占了阿司匹林的部分市場份額，使其市場占有率有所下降，但最近幾年又不斷回升。目前阿司匹林占美國解熱鎮(zhèn)痛藥市場銷售額的2527，撲熱息痛占45左右，布洛芬占2325，其他解熱鎮(zhèn)痛藥占5左右。  據零售額統(tǒng)計顯示，近幾年美國市場上阿司匹林是惟一個銷售額增長的解熱鎮(zhèn)痛藥產品。90年代中期，美國阿司匹林銷售額為5.5億美元左右，到20世紀末，銷售額達到5.8億美元左右，年均增幅約為0.91.1%，而同期其他解熱鎮(zhèn)痛藥銷售額下降或持平。國內市場：長

6、期以來，我國阿司匹林年消費量一直在3000t左右徘徊，僅占世界消費量的7，明顯低于發(fā)達國家。最近幾年我國消費量有所增長，達到每年4000t。特別是阿司匹林制劑的市場銷售額有了較快的增長，2000年我國阿司匹林片劑產量達到100多億片。但是，增長的大部分是防治中老年人心腦血管疾病的小劑量阿司匹林，解熱鎮(zhèn)痛藥市場的阿司匹林消費量增長幅度不大。  近年來，由于美國生產的阿司匹林已大幅減少，轉而向國際市場上購買，使我國阿司匹林出口美國的數量大幅增加。從長遠來看，隨著我國加入世貿組織，以及阿司匹林生產企業(yè)管理和技術水平的不斷提高，我國企業(yè)在國際市場上的競爭力將會越來越強。今后我國將成

7、為世界阿司匹林的主要生產國和出口國，產量和出口量都會不斷增加，發(fā)展前景看好。3、市場供求及競爭情況阿司匹林行業(yè)供給分析：市場供給量不等于生產量，因為生產量中有一部分用于生產者自己消費，作為貯備或出口，而供給量中的一部分可以是進口商品或動用貯備商品，供小于求。阿司匹林是指統(tǒng)計分析同上時期內阿司匹林行業(yè)進出口量、進出口結構、以及進出口價格走勢分析。市場情況：今后若干年，隨著老齡人口的增多，心腦血管病患者將不斷增加。阿司匹林以其對心腦血管病的較好療效，以及服用方便、副作用小、價格低廉（目前50mg/片的小劑量阿司匹林每片市場價格為0.030.04元，以每天服用26片計算，每日的治療費用僅為0.10.

8、2元）等特點，其市場增長狀況必成強勢。生產情況：目前我國阿司匹林主要生產廠家有山東新華制藥廠、南京制藥廠、吉林藥業(yè)等，此三家企業(yè)的產量占全國產量的90以上。多年來，我國阿司匹林原料藥均有一定數量出口國外，主要出口地為美國、德國、加拿大、荷蘭、古巴、俄羅斯等國家和地區(qū)。20世紀80年代，我國年出口量在1000噸左右；進入90年代，出口量逐年增加，到了90年代中期，達到30004000噸/年，近幾年達到50006000噸/年；2000年我國阿司匹林產量達到10500噸，出口6280噸，出口量占產量的60；2001年19月，我國阿司匹林出口量達4374噸，出口創(chuàng)匯800多萬美元。4、研究目的及意義：

9、阿司匹林(aspirin)是水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥的代表，用于臨床已有近100 年的歷史，現(xiàn)仍廣泛用于治療傷風、感冒、頭痛、神經痛、關節(jié)痛、急性和慢性風濕痛及類風濕痛等，近年來發(fā)現(xiàn)阿司匹林為不可逆的花生四烯酸環(huán)氧醚抑制劑，還能抑制血小板中血栓素A2 (TXA2)的合成，具有強效的抗血小板凝聚作用，因此，現(xiàn)在阿司匹林已經用于心血管系統(tǒng)疾病的預防和治療.最近研究還表明: 阿司匹林和其它非甾體抗炎藥對結腸癌也有預防作用.而且其應用范圍還在不斷被拓展。同時，其稀溶液用于澆滋果樹，有減少落花、落果，增加結果率等功效。阿司匹林是一個療效好、毒性小、價格低、適合我國國情的好品種，從

10、我國13億人口的現(xiàn)狀和即將實行非處方藥的形勢來看，今后我國阿司匹林市場將有較大發(fā)展。5、研究的技術目標和經濟目標:對舊工藝的催化劑進行改變，將濃硫酸改成檸檬酸。檸檬酸是實驗室甚至是工廠常用的有機酸，經濟、易得，保管、運輸、使用方便、安全。隆金橋等以檸檬酸為催化劑制備阿司匹林，其最優(yōu)的方案是：n(水楊酸)：n（乙酸酐）=1：3，催化劑用量為10g，反應溫度為70，時間只需30-40min即可反應完全，產率可以達到91%。發(fā)表于化學試劑第8卷第4期的245-246頁。經紅外光譜測定后，結果滿意，含量也較高。相對于用濃硫酸作催化劑，其中的主要雜質：乙酰水楊酸酐更少。二、 項目技術的可行性1、知識產權

11、歸屬情況：藥品專利不能無限期壟斷，阿司匹林只壟斷17年 。  來自有關醫(yī)藥、知識產權保護等方面的專家表示，對藥品授予專利權，并且設定保護期，保護期過后即可解密。初衷是吸引和鼓勵企業(yè)進行開發(fā)；也是在給予企業(yè)合理的保護條件下，確保這種權利不會被濫用。中國的專利法從1993年開始保護原料藥和制劑的專利,發(fā)明專利的保護期為20年。也就是說最早到2013年藥品專利開始全面到期，而美國的專利保護期最長為14年，并且嚴格限制大型制藥公司延長專利藥品的專利保護期限，以加速通用藥的流通。事實上，著名藥品阿司匹林從被發(fā)明到1917年專利權到期，只壟斷了17年美國市場，并且專利權沒有延

12、長。1、具體工作流程，寫清關鍵技術舊工藝： 舊工藝采用濃硫酸做催化劑，濃硫酸具有一定的腐蝕性，對于反應設備以及周圍環(huán)境造成的危害很大。因此必須尋找一種催化效果良好，簡單易得，同時對環(huán)境污染較小的可以進行工業(yè)化的新型催化劑。  反應的度需要嚴格的控制，溫度過高會造成副產物的增加（如水楊酰水楊酸酯、乙酰水楊酰水楊酸酯）。溫度低則使產率降低。而采用不同的催化劑也可能對反應的最佳溫度選定造成影響。改進工藝：新工藝原料及配比：水楊酸、酸酐 1:1.5催化劑：濃硫酸反應操作：加熱回流，85恒溫反應15分鐘后處理：加水，冷卻，抽濾得粗產品，按照理論產品質量計算，每1克理論產品加

13、水25毫升精制方法：乙醇重結晶溶劑，每克粗品加入1.5毫升乙醇重結晶產品收率：55（以原料水楊酸計算）產品純度：97.2，成色泛黑生產成本試劑名稱規(guī)格包裝價格（元）水楊酸AR1kg119.00乙酸酐AR500ml89.00檸檬酸AR500g13.00對甲苯磺酸AR500g69.00 原料價格表n(水楊酸)：n（乙酸酐）：n（檸檬酸）=1:3:0.2,可知：若以生產1mol的阿司匹林，共需24元。相對于其他方法生產的成本而言，較為便宜。若將檸檬酸改為苯甲酸，n(水楊酸)：n（乙酸酐）：n（對甲苯磺酸）=1:2:0.5.則若生產上述同樣的產品量，預計至少需30元，生產成本有所增加。例如其他類型的催

14、化劑所需的成本會更加高。因此，此法，試生產此類產品中，最經濟劃算的三、 試劑及實驗儀器 試劑：水楊酸、 乙酸酐、 檸檬酸 實驗儀器：帶有攪拌的回流脫水裝置 （2）、實驗方法： 反應瓶中加入反應物水楊酸、乙酸酐、催化劑檸檬酸，加熱使反應開始，攪拌使其散熱均勻，待反應結束，將反應混合物邊攪拌邊加入冷水中，冷至室溫，析出產物乙酰水楊酸，抽濾，干燥、重結晶純化。 原料配比： 水楊酸：酸酐（mol)=1：1-1:3 催化劑： 檸檬酸 水楊酸:檸檬酸（mol)=1:0.2-1:0.9 反

15、應操作：水浴加熱，70恒溫下反應30分鐘 后處理方法：加水(每1g理論產品加水20ml) ，冷卻，抽濾得粗品 精制方法：乙醇水按體積比1：1作混合重結晶溶劑 阿司匹林收率達91.0% 經實驗研究結果表明： 檸檬酸是一種有機酸，是催化合成乙酰水楊酸的良好催化劑，以檸檬酸做催化劑代替濃硫酸，避免了硫酸的腐蝕性。這使得生產設備不被氧化，催化劑用量少，反應時間短，反應條件溫和，便于操作，污染少，產品易提純，收率高。三、項目研究已具備的基礎和條件舊工藝阿司匹林的合成是一個?；∣-?；┓磻?，濃硫酸是典型的Lewis酸，乙酸酐在酸性條件下，形成穩(wěn)定的中間體，增加了羰基碳離子的電正性，另外，由于濃硫酸的脫水性更有利于上述放應的進行。濃硫酸傳統(tǒng)方法所用的催化劑為濃硫酸，以水楊酸和乙酸酐為原料，濃硫酸為催化劑，進行O-?；磻?，水浴加熱，冷卻后析出晶體，加入冷水結晶后抽濾，烘干即得乙酰水楊酸，產率一般在60%左右，而濃硫酸具有強氧化性、脫水性，對設備的腐蝕性較大，對環(huán)境污染較重，不能回收利用，且易發(fā)生副反應而使產品色澤深，不利于提純。 通過對硫酸、草酸、檸檬酸、磷酸氫鹽、對甲苯磺酸、硫酸氫鈉等 21種不同催化