生化藥品附錄

1、.附件生化藥品附錄第一章范圍第一條 本附錄所指生化藥品是指從動物的器官、 組織、體液、分泌物中經(jīng)前處理、 提取、分離、純化等制得的安全、 有效、質(zhì)量可控的藥品。 主要包括： 蛋白質(zhì)、多肽、氨基酸及其衍生物、多糖、核苷酸及其衍生物、脂、酶及輔酶等（不包括生物制品附錄所列產(chǎn)品）。第二條 本附錄適用于原材料的前處理、提取、分離、 純化等原料（原液）及其制劑的制備和質(zhì)量控制的全過程。原材料的采集過程應符合國家相關(guān)規(guī)定， 藥品生產(chǎn)企業(yè)應監(jiān)督控制其來源及質(zhì)量。第三條來源于人的組織、尿液的產(chǎn)品按照本附錄執(zhí)行。第二章原則第四條 應建立完善的質(zhì)量管理體系， 依據(jù)質(zhì)量風險管理的原則，結(jié)合品種特點， 明確從原材料采

2、集至成品放行各階段的質(zhì)量管理責任，確保產(chǎn)品的安全有效、質(zhì)量可控。第五條生化藥品具有以下特殊性，應對原材料的來源及質(zhì);.量、生產(chǎn)過程、中間產(chǎn)品的檢驗進行特殊控制：（一）生化藥品的生產(chǎn)涉及器官、組織、體液、分泌物的提取、分離和純化等過程，原材料本身具有不均一性。（二）生化藥品的質(zhì)量控制通常采用生物分析技術(shù)， 比理化測定具有更大的可變性。（三）生產(chǎn)過程中的原材料和中間產(chǎn)品是污染微生物生長的良好培養(yǎng)基， 原材料中的病原微生物對產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)環(huán)境存在較大風險。第三章人員第六條從事生化藥品生產(chǎn)、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制、采購及其他相關(guān)人員（包括清潔、維修人員） 均應根據(jù)其生產(chǎn)的產(chǎn)品和所從事的生產(chǎn)操作定期進行相關(guān)

3、法律法規(guī)、專業(yè)知識、 衛(wèi)生和微生物學基礎知識及安全防護要求等方面的培訓及考核，并納入個人培訓檔案。第七條生產(chǎn)管理負責人、 質(zhì)量管理負責人和質(zhì)量受權(quán)人應具有相應的專業(yè)知識（如微生物學、生物學、免疫學、藥學、生物制藥、生物化學等） ，并能夠在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中切實履行職責。從事供應商審計的人員，應了解動物種屬、飼養(yǎng)、屠宰、檢疫、采集及其原材料貯存運輸?shù)确矫娴南嚓P(guān)知識， 并能夠在供應商管理和審核過程中有效履行其職責。;.第八條 應對所生產(chǎn)品種的生物安全進行評估， 根據(jù)評估結(jié)果，生產(chǎn)、維修、檢驗的操作人員、管理人員應采取必要的生物安全防護措施。第九條 一般情況下， 人員不應從原材料的前處理區(qū)域穿越到已經(jīng)

4、滅活產(chǎn)品、 其他產(chǎn)品的處理區(qū)域。 如果不能避免這種穿越，必須基于質(zhì)量風險管理原則采取防污染控制措施。第四章廠房與設備第十條生化藥品生產(chǎn)環(huán)境及廠房設施與設備不應對原材料、中間產(chǎn)品和成品造成污染；空氣潔凈度級別應與產(chǎn)品預定用途和生產(chǎn)操作相適應。第十一條廠房應設有防止昆蟲和其他動物等進入的設施。特別是用于加工處理動物臟器、組織、體液或分泌物的生產(chǎn)操作區(qū)應配備有效的防蟲防鼠措施，并評估其有效性。第十二條原材料采集的廠房設施與設備應符合產(chǎn)品相應特性、衛(wèi)生管理要求和國家相關(guān)規(guī)定，并與藥品生產(chǎn)區(qū)域分開。第十三條應結(jié)合產(chǎn)品潛在風險、不同生產(chǎn)階段的工藝要求與特點， 設置相應生產(chǎn)操作區(qū)域的環(huán)境控制要求，應盡可能降

5、低產(chǎn)品（或原料）被微生物污染的風險。第十四條在生產(chǎn)過程中應根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝、預定用途和設備等因素，使用風險評估的手段，采取相應的預防差錯、交;.叉污染、安全防護措施，如使用專用廠房和設備、階段性生產(chǎn)方式、使用密閉系統(tǒng)等。若使用敞口容器或設備操作時，應有避免污染的措施。難以清潔的設備或部件應專用。生化藥品的去除/滅活病毒前的工藝步驟，不宜與其他動物源的藥品共用設備和設施，不可避免時，應有適當?shù)拇胧┓乐菇徊嫖廴?。第十五條原材料前處理應有專用區(qū)域，原料（原液） 制備與制劑生產(chǎn)區(qū)域應嚴格分開。原料（原液）制備和制劑生產(chǎn)的空調(diào)凈化系統(tǒng)應分別獨立設置。第十六條原材料前處理和提取、 純化使用的設備、 工器

6、具、管道、閥門和容器具，包括取樣器具應光潔、耐腐蝕、易清洗或消毒，并根據(jù)產(chǎn)品特性和過程控制要求進行有效的清潔或消毒處理。第十七條 潔凈區(qū)內(nèi)的冷凍或冷藏設施的使用、 清潔、維護不應對潔凈區(qū)環(huán)境造成污染。第十八條 用于物料及產(chǎn)品貯存的冷凍或冷藏設施應有預防突發(fā)事件發(fā)生的措施，避免物料及產(chǎn)品質(zhì)量受到影響。第五章病毒去除 /滅活及驗證第十九條 應基于風險控制原則， 結(jié)合品種特性和原材料來源，采用有效去除 /滅活病毒工藝步驟和方法。病毒去除 /滅活的同時，不應對產(chǎn)品質(zhì)量有不良影響。;.第二十條去除 /滅活病毒的生產(chǎn)工藝應有效并經(jīng)驗證，當生產(chǎn)工藝發(fā)生變更時， 應重新評估驗證的適用性， 必要時應重新進行驗證

7、。第二十一條 病毒去除 /滅活工藝的有效性驗證可參照有關(guān)病毒去除 /滅活技術(shù)方法和指導原則等相關(guān)規(guī)定。第二十二條 病毒去除 /滅活方法的驗證中的病毒挑戰(zhàn)試驗不得使用生產(chǎn)廠房設施和設備。第二十三條 病毒去除 /滅活驗證不能代替原材料及生產(chǎn)過程的質(zhì)量管理要求。第六章供應鏈管理第二十四條企業(yè)應針對生化藥品供應鏈的廣泛性和復雜性，基于質(zhì)量風險管理原則建立有效的追溯系統(tǒng)和控制措施， 應有文件明確供應鏈各環(huán)節(jié)的要求。 企業(yè)和供應商必須簽訂質(zhì)量保證協(xié)議，明確相應的質(zhì)量責任，要求供應商參照本附錄管理。第二十五條 應對生化藥品原材料的來源進行嚴格控制， 原材料應來源于非疫區(qū)，并考慮來源地的流行病發(fā)生狀況。（一）

8、原材料應來源于健康動物， 納入檢驗檢疫管理的動物原材料均應來自經(jīng)檢疫合格的健康動物。（二）來源于人的組織或尿液的， 其采集應明確收集方法和要求。;.（三）應定期收集動物來源區(qū)域疫情信息，評估質(zhì)量風險。當發(fā)現(xiàn)疫情風險時，應采取相應的質(zhì)量控制措施。（四）應根據(jù)原材料特性以及風險控制原則建立相應的追溯系統(tǒng)并記錄。第二十六條 器官、組織、體液、分泌物等原材料采集單位應依法取得國家相關(guān)資質(zhì)。第二十七條質(zhì)量管理部門應根據(jù)品種特點建立供應商質(zhì)量管理檔案， 內(nèi)容至少應包括： 供應商的資質(zhì)、 規(guī)模、質(zhì)量協(xié)議，原材料的動物來源、種屬、年齡、采集部位及方法、采集后的保存方法與有效期等。第二十八條 應定期對原材料供應

9、商進行現(xiàn)場審計。 重點考察供應鏈的各環(huán)節(jié)質(zhì)量控制情況，確保供應商提供產(chǎn)品質(zhì)量可控、穩(wěn)定，并有質(zhì)量審計報告。第二十九條應對每批接收的原材料進行檢查，并有相應記錄：（一）供應商與質(zhì)量管理部門批準的一致；（二）原材料附帶檢疫合格證明與貨物一致；（三）包裝標識與實物相符， 標識內(nèi)容應符合供應商檔案中的相關(guān)內(nèi)容；（四）外包裝應完整無破損；（五）對貯存溫度有特殊要求的，接收時應進行溫度確認；;.運輸全程的溫度監(jiān)控記錄應完整可追溯， 溫度始終符合質(zhì)量控制的要求。第三十條 原材料、中間品貯存和運輸期間的包裝材料或容器不應對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響， 與其直接接觸的包裝材料應至少符合食品包裝材料要求，供應商和材質(zhì)應相對

10、固定。第三十一條 冷庫及冷鏈運輸設備應經(jīng)過確認。 原材料儲存條件、儲存期限、運輸條件等經(jīng)過確認，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。第七章生產(chǎn)管理第三十二條 應采取有效措施避免不同種屬或同一種屬的不同器官、組織、體液、分泌物在采集、轉(zhuǎn)運及存放過程中的混淆、差錯、污染、交叉污染。第三十三條 應對生化藥品的原材料、 中間品、原料（原液）進行批號或編號管理，以確保生產(chǎn)過程的可追溯性。第三十四條 應結(jié)合產(chǎn)品特性， 盡量降低生產(chǎn)過程中微生物及其相關(guān)代謝物等的污染、交叉污染。（一）應根據(jù)產(chǎn)品特性及貯存條件規(guī)定不同生產(chǎn)階段的生產(chǎn)間隔時間，盡可能縮短不同生產(chǎn)階段的時間間隔。（二）中間產(chǎn)品、原料（原液）的儲存時間應有明確規(guī)定并經(jīng)驗

11、證。（三）原材料、中間產(chǎn)品、原料（原液）不應反復凍融，必;.要時應經(jīng)驗證，以確保產(chǎn)品質(zhì)量不受影響。（四）生產(chǎn)結(jié)束后應在規(guī)定時限內(nèi)對設備和容器進行清潔、消毒或滅菌。（五）直接接觸中間產(chǎn)品、原料（原液）的包裝容器、設備清潔、消毒或滅菌后應避免再次污染。提取、分離和純化原料的各種設備、容器，不同產(chǎn)品和不同批次之間應進行清潔或消毒。（六）同一設備通常不得用于不同產(chǎn)品或同一產(chǎn)品不同階段的病毒去除 /滅活操作。如果使用同一設備，應采取適當?shù)那鍧嵒蛳敬胧?防止病毒通過設備或環(huán)境由前次操作帶入后續(xù)純化操作。第三十五條 生產(chǎn)中產(chǎn)生的副產(chǎn)品或廢料應及時退出生產(chǎn)區(qū)域，防止污染生產(chǎn)環(huán)境及設備。第三十六條 應采取必

12、要的措施， 防止病毒去除或滅活后產(chǎn)品被污染；已經(jīng)過病毒去除 /滅活處理的產(chǎn)品與尚未處理的產(chǎn)品應有明顯區(qū)分和標識，并應采用適當?shù)姆椒ǚ乐够煜⒉铄e。第三十七條 如有層析及超濾步驟， 用于分離純化的層析分離柱及超濾裝置應專用。 同一層析分離柱及超濾裝置不得應用于生產(chǎn)的不同階段。應有文件規(guī)定層析柱及超濾裝置的可接受標準、操作條件、再生處理方法、使用壽命、清洗或消毒程序、過程監(jiān)測參數(shù)等。第三十八條生產(chǎn)所用的溶劑等需回收使用的，應制定回收;.操作規(guī)程及與其用途相適應的質(zhì)量標準。 回收后的溶劑再使用不得對產(chǎn)品質(zhì)量和安全性產(chǎn)生不利影響。第八章質(zhì)量管理第三十九條應按照中華人民共和國藥典和國家食品藥品監(jiān)督管理部

13、門批準的質(zhì)量標準對生化藥品原材料、 輔料、中間品、原料（原液）及成品進行檢驗。無法定標準的，企業(yè)應依據(jù)品種質(zhì)量風險建立適宜的內(nèi)控質(zhì)量標準， 必要時應考慮增加新鮮度、微生物限度、細菌內(nèi)毒素或熱原、異常毒性、降壓物質(zhì)、外源因子等檢查項目。第四十條 生化藥品的原材料來源應相對穩(wěn)定， 應明確動物的種屬及器官組織。必要時對原材料的動物種屬進行鑒別（如 PCR 法等），取樣應具有代表性。第四十一條 生化藥品原材料的放行應包括完整的原材料追溯記錄，納入檢驗檢疫管理的動物原材料均應來自經(jīng)檢疫合格的健康動物。第四十二條 原材料、輔料、中間品、原料（原液）的檢驗應在適當?shù)纳a(chǎn)階段完成， 當檢驗周期較長時， 可先進行后續(xù)工藝生產(chǎn)，待檢驗合格后方可放行成品。第四十三條 必要時，中間品、原料（原液）應留樣，以滿足檢測或中間控制確認的需要， 留樣數(shù)量應充足， 并在適宜條件;.下貯存，便于質(zhì)量追溯。第九章術(shù)語第四十四條下列術(shù)語含義是：（一）原材料：用于藥品生產(chǎn)的動物器官、組織、體液、分泌物以及人的組織、尿液等的起始物料，不包括輔料。（二）原材料采集：從經(jīng)過供應商審計合格的單位， 收集動物的