近十年殼聚糖在制藥上的應(yīng)用研究進(jìn)展

1、 本科生課程論文論文題目近十年殼聚糖在制藥上的應(yīng)用研究進(jìn)展課程名稱科研設(shè)計(jì)與論文寫作(專業(yè)文獻(xiàn)檢索)學(xué)生姓名XXX學(xué)生學(xué)號XXX所在學(xué)院XXX所在班級XXX指導(dǎo)教師XXX職稱XXX近十年殼聚糖在制藥上的應(yīng)用研究進(jìn)展XXX（廣東海洋大學(xué)XXX學(xué)院，湛江524088）摘要：作為自然界中唯一的天然堿性多糖，殼聚糖來源豐富、廉價易得，具有良好的可降解性、生物相容性，可被生物體完全吸收，在制藥領(lǐng)域有很廣闊的研究和發(fā)展價值。本文對近十年殼聚糖在制藥上的應(yīng)用如制備藥物載體、緩釋藥物、抗菌、功能性藥物、絮凝劑、對廢水的處理等進(jìn)行綜述，并對近十年殼聚糖在制藥上的應(yīng)用進(jìn)行展望。關(guān)鍵詞：殼聚糖；制藥；藥物載體、緩釋

2、藥物、抗菌、功能性藥物、絮凝劑、廢水的處理The Applied Research Progress of Chitosan on Pharmacy in Recent Ten YearsPENG Kun-hong(College of Science, Guangdong Ocean University, Zhanjiang 524088, China)Abstract：As the only one natural alkali polysaccharide , chitosan is rich ,cheap and available ,having good biodegradabi

3、lity , biocompatibility ,and can be fully absorbed by organisms , which has the vast research and development value .In this article , the applied research progress of chitosan on pharmacy in recent ten years include making the drug carrier , slow-release drug , the antibacterial , functional drug ,

4、 flocculant ,the handling of waste water was reviewed . And the applied research progress of chitosan on pharmacy in recent ten years were put forward . Key Words :chitosan ,pharmacy , the drug carrier, slow-release drug ,the antibacterial，functional drug ,flocculant , the handling of waste water殼聚糖

5、，又稱甲殼胺，化學(xué)名稱為聚氨基脫氧葡萄糖，是甲殼素脫乙酰化的產(chǎn)物，是地球上僅次于纖維素的第二大可再生資源，也是迄今所發(fā)現(xiàn)的唯一的天然堿性多糖。因其具有廣譜抗菌性能、增強(qiáng)免疫活性細(xì)胞的質(zhì)量和數(shù)量、強(qiáng)化肝功能、改善消化機(jī)能、降血脂、降血糖、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，并能吸附和絡(luò)合重金屬并排出體外、良好的生物相容性、生物可降解性、無毒性、無免疫原性、成膜性、穩(wěn)定性、載藥能力強(qiáng)等性能，從而拓寬了殼聚糖在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用1。本文對近十年殼聚糖在制藥上的應(yīng)用進(jìn)行綜述和展望。1、藥物載體肺部給藥系統(tǒng)具有吸收表面積大、吸收部位血流豐富、上皮屏障較薄、通透性高以及避免肝臟首過效應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)， 是治療呼吸系統(tǒng)疾病理想的給藥途徑，

6、如氣霧劑、噴霧劑等。殼聚糖是一種聚陽離子多糖， 因具有良好的理化特性、生物相容性和生物可降解性， 成為藥劑學(xué)研究的熱點(diǎn)而被廣泛應(yīng)用于藥物緩釋體系中， 已有報(bào)道殼聚糖作為藥物載體如凝膠、微球等用于肺部遞藥系統(tǒng)2。1.1殼聚糖海藻酸鈉微球近年來，隨著越來越多的學(xué)者都將目光投向用具有生物特性的天然高分子制備納米微球，來封裝各種蛋白酶、藥物、蛋白質(zhì)和等。殼聚糖海藻酸鈉微球【3】具有優(yōu)良的物理性能，如生物相容性、無毒性、生物降解性、免疫原性、穩(wěn)定性和成膜性等。離子凝膠法、聚電解質(zhì)復(fù)合法和乳化法制得的載藥微球，制備過程溫和，能夠有效地保留高分子的生物活性，微球作為負(fù)載各種藥劑及食品抗菌劑的包埋材料在醫(yī)藥、

7、食品工業(yè)和化妝品等領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景。今后的發(fā)展方向是在各種制備載藥微球方法中盡量不用有機(jī)溶劑，以滿足環(huán)保和載藥微球與靶向目標(biāo)的生物相容性的需要，同時在載藥微球的載藥量及藥物釋放動力學(xué)方面做進(jìn)一步的研究。1.2金雀異黃素/殼聚糖微球馮淑瑩【4】等制備了金雀異黃素/殼聚糖微球，考察了其理化性質(zhì)和藥物的緩釋性能 結(jié)果表明，微球形狀較規(guī)整，平均粒徑2 4 m，載藥質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10. 5%，藥物包封率達(dá)質(zhì)量分?jǐn)?shù)52. 5% 金雀異黃素以無定形聚集態(tài)分散在微球內(nèi)部 微球中的藥物緩釋效果好，而釋藥速率隨投料比( 藥物/殼聚糖) 增加和反應(yīng)介質(zhì)pH 增大而增大 藥物在酸性緩沖環(huán)境中的釋藥速率大1.3海藻酸

8、鈉-殼聚糖微囊海藻酸鈉-殼聚糖微囊的突出特點(diǎn)是具有良好的pH響應(yīng)性，微囊在胃液中釋放率較低，而在小腸液中能迅速釋放，可以保護(hù)易受胃酸破壞的藥物，有望用作胰島素或其他肽類藥物的口服制劑載體，而且可以被用來開發(fā)作為結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)。海藻酸鈉、殼聚糖來源豐富，成本低廉，相信隨著生物醫(yī)學(xué)和材料學(xué)的深入研究，其作為藥物載體材料和組織工程修復(fù)材料將具有更廣闊的應(yīng)用前景【5】。1.4殼聚糖/羧甲基殼聚糖納米凝膠化學(xué)治療是抑制惡性腫瘤最常用也是最有效的治療方式。目前，大多數(shù)用于化學(xué)治療的抗癌藥物一般采用靜脈滴注的給藥方式。靜脈滴注的給藥方式雖然直接有效，但同時也具有耗時長，副作用大，無法連續(xù)治療的缺點(diǎn)?？诜?/p>

9、癌藥物相對施藥方便，耗時短，病患依從度高，但胃腸道和肝臟的首過效應(yīng)使得口服化學(xué)療法難以實(shí)現(xiàn)。殼聚糖(Chitosan, CS)作為一種天然的陽離子多糖，具有良好的生物相容性和組織親和性，它能夠可逆性的打開小腸上皮細(xì)胞間緊密連接，使藥物通過細(xì)胞旁途徑進(jìn)入人體循環(huán)，在口服藥物輸送領(lǐng)域具有較好的應(yīng)用前景。本文【6】以殼聚糖及其水溶性衍生物羧甲基殼聚糖為原料，制備了一種殼聚糖/羧甲基殼聚糖納米凝膠用于口服藥物的輸送。通過體外、體內(nèi)實(shí)驗(yàn)評估了該材料的粘膜粘附性、通透性以及生物安全性并研究了其透粘膜機(jī)理。通過將該納米凝膠固定于海藻酸鈣多層球中，進(jìn)一步提高了藥物的輸送效率，結(jié)果證明該納米凝膠有望成為一種安全

10、有效的藥物口服輸送載體。1.5超微載體本研究所【7】以水溶性的殼聚糖衍生物O-羧甲基殼聚糖和聚乳酸為原料, 采用超聲復(fù)乳法制備出粒徑在20 50nm 的抗癌藥物5-氟尿嘧啶的超微載體, 利用超微載體具有超微小體積可通過血腦屏障及緩釋等特性, 達(dá)到腦部靶向輸送藥物治療腦部疾病的目的2、緩釋藥物殼聚糖具有無毒、良好的生物相容性、可生物降解性等優(yōu)點(diǎn),在生物醫(yī)學(xué)及制藥等方面的應(yīng)用極其廣泛,已經(jīng)被逐漸應(yīng)用于人工皮膚、手術(shù)縫合線、人工血管、人工角膜、藥物控緩釋載體和基因轉(zhuǎn)導(dǎo)等多個研究領(lǐng)域。2.1殼聚糖甘油磷酸鹽溫敏水凝膠。本論文【8】制備了殼聚糖甘油磷酸鹽溫敏水凝膠。鑲嵌有殼聚糖微球的殼聚糖甘油磷酸鹽溫敏

11、水凝膠(CS/GP/CM) 對BSA的緩釋效果明顯優(yōu)于CSGP水凝膠,體外釋放前12h BSA累計(jì)釋放量為19.6%,12h后釋放速度明顯減緩,以近似直線的狀態(tài)緩慢釋放,一周后的累計(jì)釋放量僅為42.43%。22阿司匹林殼聚糖-海藻酸鈉微囊阿司匹林為最常用的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥。該藥在一般解熱鎮(zhèn)痛用量下即能明顯地抑制血小板聚集, 可防止心腦血管的血栓形成, 故已用于許多心腦血管疾病及血栓性疾病的防治。阿司匹林多數(shù)時候都需要長期服用甚至終生服用, 但其口服制劑最大的問題是口服后由于集中釋藥, 使局部藥物濃度過高, 易導(dǎo)致胃腸道黏膜屏障破壞,出現(xiàn)水腫、糜爛甚至潰瘍和出血。為克服以上缺點(diǎn),很多研究者對該藥進(jìn)

12、行了劑型方面的各種研究微囊是利用高分子材料將固體或液體藥物包裹而成的直徑1 500m 的微小膠囊, 具有增加藥物穩(wěn)定性、改良和延緩藥物釋放的優(yōu)點(diǎn), 近來來國外對該技術(shù)的應(yīng)用研究較多。筆者【9】以殼聚糖、海藻酸鈉為輔料, 采用復(fù)凝聚法制備阿司匹林殼聚糖-海藻酸鈉微囊(ACSPM ), 以提高阿司匹林胃腸道的分布面積, 減緩釋藥, 從而減輕對胃腸道的刺激。2.3殼聚糖與聚乳酸接枝本文【10】為了改善聚乳酸和殼聚糖的性能,通過接枝共聚將聚乳酸接枝到殼聚糖分子鏈上,以期通過兩者在性能上的相互改進(jìn),獲得性能更優(yōu)異的生物醫(yī)學(xué)材料。由于聚乳酸支鏈的引入,使殼聚糖結(jié)晶度下降,在溶劑中的溶解性能得到較大的改善,

13、降解過程中降解液的酸性化得到了明顯的抑制,由PLCS制備的藥物片劑具有緩釋能力,是一類有應(yīng)用前景的藥物輔料。2.4緩釋核殼結(jié)構(gòu)利用巰基烷基化殼聚糖（）與質(zhì)粒形成納米粒子，在其外圍包裹羥丁基殼聚糖（）用以增加納米粒子穩(wěn)定性，并賦予其緩釋的功能。殼聚糖的衍生物作為新型的轉(zhuǎn)染試劑，有較高的轉(zhuǎn)染效率，較好的生物相容性以及生物可降解性。核殼結(jié)構(gòu)（-）可以很好的將質(zhì)粒傳遞到細(xì)胞內(nèi)部并有較好的表達(dá)效果，因其包裹有殼結(jié)構(gòu)的，穩(wěn)定性較好，可以防止質(zhì)粒提前釋放，給予核殼結(jié)構(gòu)緩釋的功能及基因治療骨缺損的可能性【11】。2.5殼聚糖修飾傳遞體/類脂質(zhì)體本研究【12】成功制備了殼聚糖修飾傳遞體/類脂質(zhì),兩種殼聚糖修飾柔

14、性脂質(zhì)體安全、無毒,能夠滲透完整皮膚達(dá)到真皮層,具有良好的鎮(zhèn)痛作用,能夠在較短時間發(fā)生效應(yīng),且能長時間緩慢釋放藥物,延長鎮(zhèn)痛時間。本課題研制的殼聚糖修飾傳遞體/類脂質(zhì)體為透皮給藥系統(tǒng)提供了一種新劑型,具有很高的臨床實(shí)用價值。3、抗菌近些年來隨著殼聚糖研究的進(jìn)展,其抗菌性能引起了廣泛的關(guān)注。殼聚糖具有廣譜抗菌性,而且對人體無毒無副作用,深入研究有可能研制出一種新的抗菌藥物。關(guān)于殼聚糖抗菌特性的各種影響因素研究論文很多,但是得出的結(jié)論并不一致【13】。3.1殼聚糖及其衍生物李明春【14】等綜述了近年來殼聚糖及其衍生物抗菌活性的研究情況，其衍生物包括羧烷基化殼聚糖、季銨化殼聚糖、烷基化和芳化殼聚糖、

15、糖基修飾殼聚糖、殼聚糖/無機(jī)鹽復(fù)合物、其它改性殼聚糖如含有胍基的殼聚糖，證明了殼聚糖及其衍生物具有良好的抗菌性能，作為抗菌劑有廣闊的應(yīng)用前景。3.2 長烷基殼聚糖季銨鹽李明春【15】等先用甲醛甲酸法合成，二甲基殼聚糖（），再與溴代烷進(jìn)行烷基化反應(yīng)制備了十二烷基，二甲基殼聚糖季銨鹽（）和十六烷基，二甲基殼聚糖季銨鹽（），用、等對產(chǎn)物進(jìn)行表征?？咕鷮?shí)驗(yàn)結(jié)果表明所合成產(chǎn)物具有較好的抗菌活性，對革蘭氏陽性菌的抗菌活性優(yōu)于革蘭氏陰性菌，抗菌活性隨著烷基鏈長度的增加而增強(qiáng)；產(chǎn)物在 值比在 值條件下表現(xiàn)出更好的抗菌活性；在堿性及中性條件下，的抗菌活性隨著季銨化度的提高而提高，而在酸性條件下抗菌活性則隨著季銨

16、化度提高而降低。4、功能性藥物4.1骨缺損修復(fù)材料周少懷【16】等制備兔骨缺損模型，將SDF-1 /BMP-2 殼聚糖換實(shí)體與兔骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合植入兔局部骨缺損處，促進(jìn)黏附增殖，誘導(dǎo)成骨分化填補(bǔ)骨缺損，BMP-4 /SDF-1 殼聚糖緩釋體支架可以作為理想的骨缺損修復(fù)材料。4.2提高肽類藥物的吸收蛋白質(zhì)和肽類藥物在體內(nèi)和胃腸道極易被蛋白酶降解，一般不能口服。多數(shù)蛋白質(zhì)以及多肽類藥物不易通過生物屏障，生物利用率很低，且胃腸道上皮細(xì)胞的緊密結(jié)構(gòu)以及胃腸道中含量豐富的蛋白酶也是藥物釋放及傳遞過程中的巨大屏障。在其他通過黏膜的藥的途徑中，也存在類似的問題。經(jīng)實(shí)驗(yàn)【17】證明，殼聚糖可大幅提高肽類藥

17、物的吸收。4.3制取抗癌藥劑低聚殼聚糖在生物醫(yī)藥方面的一個重要用途是利用其抑制腫瘤作用來制取抗癌藥劑，低聚殼聚糖特別是低聚68 糖可通過活化人體中的淋巴細(xì)胞、抑制癌細(xì)胞的繁殖和擴(kuò)散來達(dá)到抗癌抑癌作用。低聚殼聚糖在腸內(nèi)形成的小分子基團(tuán)會很容易被小腸所吸收，從而抑制癌毒素在體內(nèi)的釋放；同時，低聚殼聚糖作為一種良好的聚陽電解質(zhì)，能很好地吸附在血管壁細(xì)胞的表面，從而可抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移【17】。5、絮凝劑殼聚糖是一種優(yōu)良的天然絮凝澄清劑, 用于中藥分離過程去除雜質(zhì), 對傳統(tǒng)的水提醇沉工藝進(jìn)行改造, 有利于藥效成分的保留和重金屬含量的降低;殼聚糖及其衍生物在人體內(nèi)可生物降解, 并具有良好的生物相容性, 是

18、理想的控釋載體材料, 可作為中藥的增效劑或緩釋劑;作為唯一天然堿性多糖, 殼聚糖具有消炎、抑菌和治療體表潰瘍等藥理作用。殼聚糖具有獨(dú)特優(yōu)異的物化性質(zhì)、生物相容性和生理活性, 在中藥制藥領(lǐng)域中具有廣闊的應(yīng)用前景【18】。6、廢水處理6.1對含酚廢水的處理江君【19】等采用紅外光譜儀(IR)、X衍射儀(XRD)、電子顯微鏡(SEM)和比表面測定及孔徑分析儀(BET)結(jié)構(gòu)表征改性殼聚糖。通過含酚制藥廢水的動態(tài)小柱吸附實(shí)驗(yàn), 研究了時間、柱高和出水流速等因素對改性殼聚糖吸附性能的影響。結(jié)果表明, 在室溫、pH=6.6、柱高300 mm、出水流速0.2 mL/min動態(tài)吸附條件下, 酚去除率90.4%,

19、 COD去除率69%, 色度和濁度去除率分別為75%和77.6%。6.2制藥廢水的處理甲殼素類澄清劑是近年來出現(xiàn)的新型絮凝劑，廣泛用于藥品制劑的除雜、提純， 而殼聚糖作為使用最普遍的甲殼素類吸附澄清劑種類之一， 屬天然有機(jī)高分子弱陽離子型絮凝劑， 無毒無味， 相對分子質(zhì)量較一般強(qiáng)陽離子型絮凝劑小， 但卻具有與其相當(dāng)?shù)男跄Ч?除雜效果好， 沉降速度快， 對藥液有效成分損失率低【20】。7 、展望 近年來，隨著大量研究者對殼聚糖及其各種衍生物的研究，其功能及相關(guān)應(yīng)用不斷被發(fā)現(xiàn)。在制藥領(lǐng)域中除了本文提到的制備載藥微球、緩釋藥物、載體、抗菌、功能性藥物、絮凝劑、對廢水的處理方面的應(yīng)用外，還有在強(qiáng)化

20、肝功能、制作手術(shù)縫合線、能吸附和絡(luò)合重金屬并排出體外等方面的應(yīng)用。隨著細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、材料化學(xué)、高分子化學(xué)和納米科技的飛速發(fā)展，人們對殼聚糖及其衍生物將會有更深的認(rèn)識和研究開發(fā)，從而為制藥領(lǐng)域做出更大的貢獻(xiàn)。參考文獻(xiàn)1李衛(wèi)紅，朱嫻，雷文等. 殼聚糖及其衍生物在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用J. 高分子通報(bào)，2015，（12）：104-1072馮占芹、彭靜文、張加祥等.氨茶堿/殼聚糖/環(huán)糊精肺吸入微球的工藝研究J.基礎(chǔ)與臨床醫(yī)學(xué)，2004，36（3）：161-1643李鳳紅、張欣蕊、相麗英等. 海藻酸鈉殼聚糖載藥納米微球的研究進(jìn)展J.化工新型材料，2016,44(1):31-334馮淑瑩，李國明，侯瓊等. 金雀異黃素/殼聚糖微球的制備及其釋藥性能J. 華南師范大學(xué)學(xué)報(bào)( 自然科學(xué)版)，2013，45（5）：64-675姜恒麗，崔元璐，齊學(xué)潔等. 海藻酸鈉-殼聚糖微膠囊載體在組織工程研究中的應(yīng)用J. 中國組織工程研究，2014，18（3）：412-4196馮超. 基于殼聚糖的納米凝膠口服藥物輸送載體的構(gòu)建及其透粘膜機(jī)理的研究J. 山東，中國海洋大學(xué)，20147趙愛杰, 原續(xù)波, 常津. O-羧甲基殼聚糖的制備及應(yīng)用研究進(jìn)展J. 高分子通報(bào) 2004,(4):59-638康傳真. 鑲嵌殼聚糖微球的殼聚糖溫敏水凝膠的制備及作為藥物釋放載體的應(yīng)用研究D. 山東：中國海洋大學(xué)，20109張彥青,