環(huán)境化學(xué)致癌物

1、第十二章第十二章 化學(xué)致癌物毒理學(xué)化學(xué)致癌物毒理學(xué) 12.112.1多環(huán)芳烴類多環(huán)芳烴類 12.212.2芳香胺類化合物芳香胺類化合物 12.3 N12.3 N亞硝基化合物亞硝基化合物 12.412.4烷化劑烷化劑 12.512.5黃曲霉毒素黃曲霉毒素12.1 12.1 多環(huán)芳烴類多環(huán)芳烴類v多環(huán)芳烴類多環(huán)芳烴類(polycyclic aromatic (polycyclic aromatic hydrocarbons,hydrocarbons,PAH)PAH)是被認(rèn)識(shí)最早的一類是被認(rèn)識(shí)最早的一類化學(xué)致癌物?；瘜W(xué)致癌物。vPAHPAH是指二個(gè)以上的六碳苯環(huán)稠合在一起是指二個(gè)以上的六碳苯環(huán)稠合在

2、一起的一系列芳烴及氣衍生物。的一系列芳烴及氣衍生物。v目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的致癌性多環(huán)芳烴及其致癌目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的致癌性多環(huán)芳烴及其致癌性衍生物的數(shù)目已超過性衍生物的數(shù)目已超過400400以上以上v按其化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)可以分為三類：按其化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)可以分為三類：(1)(1)苯環(huán)類苯環(huán)類(2)(2)芴、熒蒽及膽蒽類；芴、熒蒽及膽蒽類；(3)(3)雜環(huán)類雜環(huán)類 其中，（其中，（1 1）、（）、（2 2）類為苯環(huán)類多環(huán)芳烴）類為苯環(huán)類多環(huán)芳烴(1)(1)苯環(huán)類苯環(huán)類1 1）二環(huán)芳香烴不致癌二環(huán)芳香烴不致癌2 2）三環(huán)以上的多環(huán)芳香烴有致癌性。三環(huán)芳烴的）三環(huán)以上的多環(huán)芳香烴有致癌性。三環(huán)芳烴的兩異構(gòu)體蒽和菲都無致

3、癌性。但它們的某些甲兩異構(gòu)體蒽和菲都無致癌性。但它們的某些甲基衍生物有致癌性?；苌镉兄掳┬?。 3 3）四環(huán)芳香烴有六個(gè)異構(gòu)體，實(shí)驗(yàn)證明只有）四環(huán)芳香烴有六個(gè)異構(gòu)體，實(shí)驗(yàn)證明只有3 3，4-4-苯并菲有中等強(qiáng)度的致癌性，苯并菲有中等強(qiáng)度的致癌性，1 1，2-2-苯并蒽和苯并蒽和屈有極弱的致癌性。它們的甲基衍生物中屈有極弱的致癌性。它們的甲基衍生物中2-2-甲甲基基-3-3，4-4-苯并菲是強(qiáng)致癌物。苯并菲是強(qiáng)致癌物。1 1，2-2-苯并蒽的許苯并蒽的許多甲基、烷基及多種其他取代基的衍生物都有多甲基、烷基及多種其他取代基的衍生物都有一定的致癌性，如一定的致癌性，如9 9，10-10-二甲基二甲

4、基-1-1，2-2-苯并蒽苯并蒽是目前已知致癌性多環(huán)芳香烴中作用最快、活是目前已知致癌性多環(huán)芳香烴中作用最快、活性最大的皮膚致癌物之一。性最大的皮膚致癌物之一。 4 4）五環(huán)芳香烴）五環(huán)芳香烴 五環(huán)芳香烴有十五個(gè)異構(gòu)體，其中五五環(huán)芳香烴有十五個(gè)異構(gòu)體，其中五個(gè)有致癌性。個(gè)有致癌性。3 3，4-4-苯并芘為特強(qiáng)致癌物，苯并芘為特強(qiáng)致癌物，1 1，2 2，5 5，6-6-二苯并蒽為強(qiáng)致癌物，二苯并蒽為強(qiáng)致癌物，1 1，2 2，3 3，4-4-二苯并菲為中強(qiáng)致癌物，二苯并菲為中強(qiáng)致癌物，1 1，2 2，7 7，8-8-二苯并蒽和二苯并蒽和1 1，2 2，5 5，6-6-二苯并菲為弱二苯并菲為弱致癌物

5、。致癌物。 5 5）六環(huán)芳香烴）六環(huán)芳香烴 六環(huán)芳香烴的異構(gòu)體比五環(huán)芳香烴的更多，六環(huán)芳香烴的異構(gòu)體比五環(huán)芳香烴的更多，但進(jìn)行過致癌實(shí)驗(yàn)的僅十多種。其中但進(jìn)行過致癌實(shí)驗(yàn)的僅十多種。其中3 3，4 4，8 8，9-9-二苯并芘是強(qiáng)致癌物，二苯并芘是強(qiáng)致癌物，1 1，2 2，3 3，4-4-二苯并芘致癌性很強(qiáng)，二苯并芘致癌性很強(qiáng)，3 3，4 4，9 9，10-10-二苯二苯并芘及并芘及1 1，2 2，3 3，4-4-二苯并芘的二苯并芘的7-7-甲基衍甲基衍生物也有明顯致癌作用，其余六環(huán)芳香烴生物也有明顯致癌作用，其余六環(huán)芳香烴無致癌作用或僅有弱的致癌性。無致癌作用或僅有弱的致癌性。 6 6）七環(huán)以

6、上的芳香烴研究得較少）七環(huán)以上的芳香烴研究得較少 (2)(2)芴、熒蒽及膽蒽類芴、熒蒽及膽蒽類芴本身無致癌性，但其某些衍生物具有致芴本身無致癌性，但其某些衍生物具有致癌性。癌性。 例如，例如，1 1，2 2，5 5，6-6-二苯并芴、二苯并芴、1 1，2 2，7 7，8-8-二苯并芴和二苯并芴和1 1，2 2，3 3，4-4-二苯并芴等已二苯并芴等已被證實(shí)具有一定的致癌性，如可使小鼠發(fā)被證實(shí)具有一定的致癌性，如可使小鼠發(fā)生皮膚癌。生皮膚癌。2 2，3-3-苯并芴蒽和苯并芴蒽和7 7，8-8-苯并芴苯并芴蒽具有強(qiáng)致癌作用，對(duì)小鼠皮膚的致癌作蒽具有強(qiáng)致癌作用，對(duì)小鼠皮膚的致癌作用僅次于用僅次于3

7、3，4-4-苯并芘。苯并芘。 膽蒽類膽蒽類 膽蒽具有較強(qiáng)的致癌性，它的許多甲基膽蒽具有較強(qiáng)的致癌性，它的許多甲基及其他烷基衍生物也具有較強(qiáng)的致癌性。及其他烷基衍生物也具有較強(qiáng)的致癌性。例如例如3- 3- 甲基膽蒽是極強(qiáng)的致癌物，可致小甲基膽蒽是極強(qiáng)的致癌物，可致小鼠皮膚、宮頸、肺癌等癌癥。在腸道，由鼠皮膚、宮頸、肺癌等癌癥。在腸道，由細(xì)菌作用脫氧膽酸可轉(zhuǎn)化為甲基膽蒽這一細(xì)菌作用脫氧膽酸可轉(zhuǎn)化為甲基膽蒽這一化學(xué)致癌物可能對(duì)人體有致癌作用?；瘜W(xué)致癌物可能對(duì)人體有致癌作用。 （3 3）雜環(huán)類）雜環(huán)類 多環(huán)芳烴的環(huán)中碳原子被氮、氧、硫等多環(huán)芳烴的環(huán)中碳原子被氮、氧、硫等原子取代而成的化合物為雜環(huán)多環(huán)芳

8、香原子取代而成的化合物為雜環(huán)多環(huán)芳香烴。烴。 如苯并吖啶、二苯并吖啶如苯并吖啶、二苯并吖啶 、咔唑、咔唑 一、多環(huán)芳烴的來源一、多環(huán)芳烴的來源 自然源：生物合成，火山爆發(fā)等自然源：生物合成，火山爆發(fā)等人為源：人為源：1. 1.家庭及生活爐灶，工業(yè)鍋爐等產(chǎn)生煙灰，占家庭及生活爐灶，工業(yè)鍋爐等產(chǎn)生煙灰，占51%51%。2. 2.各種產(chǎn)生和使用焦油的工業(yè)過程，如煉焦、石油各種產(chǎn)生和使用焦油的工業(yè)過程，如煉焦、石油熱裂、煤焦油提煉、柏油鋪路等，占熱裂、煤焦油提煉、柏油鋪路等，占2020。3. 3.各種人為原因的露天焚燒和失火、抽煙等，占各種人為原因的露天焚燒和失火、抽煙等，占2727。4. 4.各種機(jī)

9、車車輛及內(nèi)然機(jī)排出的廢氣，占各種機(jī)車車輛及內(nèi)然機(jī)排出的廢氣，占0.90.9。v在日常生活中，多環(huán)芳烴進(jìn)人人體的最直接的途在日常生活中，多環(huán)芳烴進(jìn)人人體的最直接的途徑是香煙煙霧和食品的吸食。徑是香煙煙霧和食品的吸食。香煙煙霧中多環(huán)芳香烴致癌物及其含量香煙煙霧中多環(huán)芳香烴致癌物及其含量 食品中多環(huán)芳烴的污染來源：食品中多環(huán)芳烴的污染來源：食品在用煤、炭和植物燃料烘烤或熏制時(shí)直接食品在用煤、炭和植物燃料烘烤或熏制時(shí)直接受到污染；受到污染；食品成分在高溫烹調(diào)加工時(shí)發(fā)生熱解或熱聚反食品成分在高溫烹調(diào)加工時(shí)發(fā)生熱解或熱聚反應(yīng)所形成，這是食品中多環(huán)芳烴的主要來源；應(yīng)所形成，這是食品中多環(huán)芳烴的主要來源；植物

10、性食品可吸收土壤、水和大氣中污染的多植物性食品可吸收土壤、水和大氣中污染的多環(huán)芳烴；環(huán)芳烴；食品加工中受機(jī)油和食品包裝材料等的污染，食品加工中受機(jī)油和食品包裝材料等的污染，在柏油路上曬糧食使糧食受到污染；在柏油路上曬糧食使糧食受到污染；污染的水可使水產(chǎn)品受到污染；污染的水可使水產(chǎn)品受到污染；植物和微生物可合成微量多環(huán)芳烴。植物和微生物可合成微量多環(huán)芳烴。 某些食品中某些食品中3 3，4-4-苯并芘含量（苯并芘含量（g/kgg/kg） 二、多環(huán)芳烴的致癌作用二、多環(huán)芳烴的致癌作用 1. 1.結(jié)構(gòu)與致癌活性結(jié)構(gòu)與致癌活性 （1 1）K K區(qū)理論區(qū)理論 由法國科學(xué)家由法國科學(xué)家A.PullmanA.

11、Pullman和和B.PullmanB.Pullman提出。提出。 研究了研究了3737個(gè)芳香烴致癌物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與致癌性個(gè)芳香烴致癌物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與致癌性的關(guān)系，于的關(guān)系，于19551955年報(bào)道了年報(bào)道了K K區(qū)理論。區(qū)理論。 Pullman Pullman等指出，多環(huán)芳香烴進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)情等指出，多環(huán)芳香烴進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)情況與碳位域能（況與碳位域能（carben localizationenergy,CLEcarben localizationenergy,CLE）、）、鍵位定域能（鍵位定域能（bond localizntion energy ,BLEbond localizntion ener

12、gy ,BLE）和對(duì)）和對(duì)位定域能（位定域能（para localization energy,PLEpara localization energy,PLE）有關(guān)。）有關(guān)。 K K區(qū)理論認(rèn)為：區(qū)理論認(rèn)為： 一個(gè)區(qū)相當(dāng)于菲的一個(gè)區(qū)相當(dāng)于菲的9 9，1010位位碳原子碳原子上的上的雙鍵，稱為雙鍵，稱為K K區(qū)（亦稱中菲區(qū)）。區(qū)（亦稱中菲區(qū)）?！癒”K”是是癌的德文家癌的德文家“Krebs”Krebs”的字頭。的字頭。K K區(qū)意為致區(qū)意為致癌區(qū)，可與細(xì)胞的敏感成分（蛋白質(zhì)、核癌區(qū)，可與細(xì)胞的敏感成分（蛋白質(zhì)、核酸等）結(jié)合，故其致癌性高。另一個(gè)區(qū)相酸等）結(jié)合，故其致癌性高。另一個(gè)區(qū)相當(dāng)于蒽的當(dāng)于蒽的

13、9 9，1010位碳，稱為位碳，稱為L L 區(qū)（亦稱中蒽區(qū)（亦稱中蒽區(qū)）。區(qū)）。L L區(qū)也可與細(xì)胞的敏感成分結(jié)合，區(qū)也可與細(xì)胞的敏感成分結(jié)合，但其可阻礙但其可阻礙K K區(qū)進(jìn)攻細(xì)胞的危險(xiǎn)部位而具區(qū)進(jìn)攻細(xì)胞的危險(xiǎn)部位而具去活作用。去活作用。K區(qū)K區(qū)苯并（a）芘 K K區(qū)是發(fā)生致癌反應(yīng)的關(guān)鍵區(qū)域，而區(qū)是發(fā)生致癌反應(yīng)的關(guān)鍵區(qū)域，而L L區(qū)是對(duì)區(qū)是對(duì)致癌反應(yīng)起拮抗作用的區(qū)域。致癌反應(yīng)起拮抗作用的區(qū)域。 有致癌作用的多環(huán)芳烴化合物：必須有比較有致癌作用的多環(huán)芳烴化合物：必須有比較活潑的活潑的K K區(qū)。區(qū)。L L區(qū)，則可能，可能缺乏。區(qū)，則可能，可能缺乏。 1 1）具有）具有L L區(qū)：區(qū)：L L區(qū)必須不太活

14、潑。這樣在接觸機(jī)體區(qū)必須不太活潑。這樣在接觸機(jī)體后，不活潑的后，不活潑的L L區(qū)對(duì)區(qū)對(duì)K K區(qū)具有保護(hù)意義，使多環(huán)區(qū)具有保護(hù)意義，使多環(huán)芳烴不致在尚未接觸靶組織之前其芳烴不致在尚未接觸靶組織之前其K K區(qū)已經(jīng)發(fā)生區(qū)已經(jīng)發(fā)生反應(yīng)，或代謝失去活性，而有足夠的機(jī)會(huì)與靶反應(yīng)，或代謝失去活性，而有足夠的機(jī)會(huì)與靶組織或細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)，并有可能誘發(fā)腫瘤。如組織或細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)，并有可能誘發(fā)腫瘤。如果果L L區(qū)過于活潑，則情況相反，在多環(huán)芳烴接觸區(qū)過于活潑，則情況相反，在多環(huán)芳烴接觸靶組織之前已發(fā)生反應(yīng)，則不再具有致癌性。靶組織之前已發(fā)生反應(yīng)，則不再具有致癌性。 2 2）不具有）不具有L L區(qū)：區(qū)：K K區(qū)活潑程

15、度不太高區(qū)活潑程度不太高 （2 2）灣區(qū)理論）灣區(qū)理論 灣區(qū)理論由灣區(qū)理論由JerinaJerina等于七十年代提出。等于七十年代提出。 多環(huán)芳香烴分子的末端環(huán)與分子的其多環(huán)芳香烴分子的末端環(huán)與分子的其他環(huán)形成的凹形結(jié)構(gòu)為分子的灣區(qū)。形他環(huán)形成的凹形結(jié)構(gòu)為分子的灣區(qū)。形成灣區(qū)的末端環(huán)為灣區(qū)的角環(huán)。成灣區(qū)的末端環(huán)為灣區(qū)的角環(huán)。苯并苯并a芘芘OOHOHOHOHOH+二氫二醇環(huán)氧苯并（二氫二醇環(huán)氧苯并（a a）芘）芘v灣區(qū)理論認(rèn)為灣區(qū)的角環(huán)在代謝活化過程灣區(qū)理論認(rèn)為灣區(qū)的角環(huán)在代謝活化過程中對(duì)致癌性能起關(guān)鍵作用。代謝活化過程中對(duì)致癌性能起關(guān)鍵作用。代謝活化過程中灣區(qū)的角環(huán)形成的環(huán)氧化物是多環(huán)芳香中灣

16、區(qū)的角環(huán)形成的環(huán)氧化物是多環(huán)芳香烴的最終致癌形式，由灣區(qū)的環(huán)氧化物進(jìn)烴的最終致癌形式，由灣區(qū)的環(huán)氧化物進(jìn)一步形成灣區(qū)正碳離子。灣區(qū)正碳離子可一步形成灣區(qū)正碳離子。灣區(qū)正碳離子可與細(xì)胞內(nèi)大分子結(jié)合，使細(xì)胞癌變。與細(xì)胞內(nèi)大分子結(jié)合，使細(xì)胞癌變。v灣區(qū)正碳離子穩(wěn)定性愈高，致癌性愈強(qiáng)。灣區(qū)正碳離子穩(wěn)定性愈高，致癌性愈強(qiáng)。 （3 3）雙區(qū)理論）雙區(qū)理論 我國學(xué)者戴乾圓總結(jié)分析了致癌機(jī)理的我國學(xué)者戴乾圓總結(jié)分析了致癌機(jī)理的“K K區(qū)理論區(qū)理論”和和“灣區(qū)理論灣區(qū)理論”后，用計(jì)算后，用計(jì)算機(jī)證明多環(huán)芳烴分子顯示致癌活性的必要機(jī)證明多環(huán)芳烴分子顯示致癌活性的必要和充分條件是分子中存在兩個(gè)親電活性區(qū)和充分條件是

17、分子中存在兩個(gè)親電活性區(qū)域，域， 提出了提出了“多環(huán)芳烴致癌性能的定量分多環(huán)芳烴致癌性能的定量分子軌道模型子軌道模型-雙區(qū)理論雙區(qū)理論”。 v雙區(qū)理論又稱雙官能親電理論。用于闡明雙區(qū)理論又稱雙官能親電理論。用于闡明或預(yù)言分子結(jié)構(gòu)與致癌活性之間關(guān)系的一或預(yù)言分子結(jié)構(gòu)與致癌活性之間關(guān)系的一種理論。種理論。 v我國學(xué)者戴乾圜等人于我國學(xué)者戴乾圜等人于19791979年提出年提出v對(duì)已有致癌活性數(shù)據(jù)的全部多環(huán)芳烴母體，對(duì)已有致癌活性數(shù)據(jù)的全部多環(huán)芳烴母體，系統(tǒng)地進(jìn)行了系統(tǒng)地進(jìn)行了微擾分子軌道微擾分子軌道(PMO)(PMO)計(jì)算，計(jì)算，包括灣區(qū)碳原子和包括灣區(qū)碳原子和K K區(qū)碳原子的離域能，區(qū)碳原子的離

18、域能，多環(huán)芳烴各個(gè)位置上的活性指數(shù)等，根據(jù)多環(huán)芳烴各個(gè)位置上的活性指數(shù)等，根據(jù)近代多環(huán)芳烴代謝研究資料，通過數(shù)據(jù)處近代多環(huán)芳烴代謝研究資料，通過數(shù)據(jù)處理得出。理得出。 雙區(qū)理論要點(diǎn)：雙區(qū)理論要點(diǎn)：（1 1）多環(huán)芳烴致癌作用的必要條件是其結(jié)）多環(huán)芳烴致癌作用的必要條件是其結(jié)構(gòu)中要有兩個(gè)，且只需兩個(gè)活性區(qū)域構(gòu)中要有兩個(gè)，且只需兩個(gè)活性區(qū)域( (即即雙區(qū)雙區(qū)) )，也即是致癌劑在代謝過程中產(chǎn)生，也即是致癌劑在代謝過程中產(chǎn)生的兩個(gè)親電活性中心。的兩個(gè)親電活性中心。 （2 2）有利于致癌潛力的兩個(gè)親電烷化中心）有利于致癌潛力的兩個(gè)親電烷化中心的最優(yōu)距離為的最優(yōu)距離為0.280.28一一0.30nm0.3

19、0nm，若兩個(gè)中心，若兩個(gè)中心遠(yuǎn)遠(yuǎn)偏離這一距離，則該多環(huán)芳烴將喪失遠(yuǎn)遠(yuǎn)偏離這一距離，則該多環(huán)芳烴將喪失致癌活性。由于致癌活性。由于DIVADIVA互補(bǔ)堿對(duì)間以氫鍵結(jié)互補(bǔ)堿對(duì)間以氫鍵結(jié)合的成對(duì)負(fù)性原子間的距離，正好為合的成對(duì)負(fù)性原子間的距離，正好為0.280.28一一0.30nm0.30nm，因此，戴乾圓指出，因此，戴乾圓指出:DNA:DNA互補(bǔ)堿互補(bǔ)堿對(duì)間的共價(jià)交聯(lián)，是啟動(dòng)細(xì)胞癌變的關(guān)鍵對(duì)間的共價(jià)交聯(lián)，是啟動(dòng)細(xì)胞癌變的關(guān)鍵步驟，并將此種認(rèn)識(shí)定名為雙區(qū)理論。步驟，并將此種認(rèn)識(shí)定名為雙區(qū)理論。（3 3）用多環(huán)芳烴分子中兩個(gè)活性區(qū)親電正）用多環(huán)芳烴分子中兩個(gè)活性區(qū)親電正碳原子的離域能作參數(shù)，提出了高

20、精度的碳原子的離域能作參數(shù)，提出了高精度的結(jié)構(gòu)致癌活性關(guān)系的定量公式：結(jié)構(gòu)致癌活性關(guān)系的定量公式：v雙區(qū)理論認(rèn)為：多環(huán)芳烴在體內(nèi)致癌的關(guān)雙區(qū)理論認(rèn)為：多環(huán)芳烴在體內(nèi)致癌的關(guān)鍵步驟應(yīng)是鍵步驟應(yīng)是DNADNA互補(bǔ)堿對(duì)間的橫向交聯(lián)。互補(bǔ)堿對(duì)間的橫向交聯(lián)。 v此理論現(xiàn)已推廣應(yīng)用于烷基多環(huán)芳烴、非此理論現(xiàn)已推廣應(yīng)用于烷基多環(huán)芳烴、非交變烴、偶氮染料、芳香胺等有機(jī)化合物交變烴、偶氮染料、芳香胺等有機(jī)化合物的致癌活性預(yù)測。的致癌活性預(yù)測。 2. 2.多環(huán)芳烴類物質(zhì)的致癌機(jī)理多環(huán)芳烴類物質(zhì)的致癌機(jī)理(1)(1)多環(huán)芳香烴的代謝活化多環(huán)芳香烴的代謝活化 英國英國BoylandBoyland從從19301930年

21、起研究芳香烴代謝年起研究芳香烴代謝與致癌作用問題，他認(rèn)為芳香烴首先經(jīng)過與致癌作用問題，他認(rèn)為芳香烴首先經(jīng)過環(huán)氧化過程才能有致癌能力。環(huán)氧化過程才能有致癌能力。 (2)(2)多環(huán)芳香烴與多環(huán)芳香烴與DNADNA、RNARNA及蛋白質(zhì)的結(jié)合及蛋白質(zhì)的結(jié)合 3 3，4-4-苯并芘，經(jīng)代謝活化后的終致癌苯并芘，經(jīng)代謝活化后的終致癌物為物為7 7，8-8-二氫二醇二氫二醇-9-9，10-10-環(huán)氧苯并（環(huán)氧苯并（a a）芘，分子中的環(huán)氧環(huán)打開后，芘，分子中的環(huán)氧環(huán)打開后，1010位氧為親位氧為親電子中心，可與電子中心，可與DNADNA和和RNARNA堿基的親核部堿基的親核部位以共價(jià)鍵結(jié)合。根據(jù)研究得知位

22、以共價(jià)鍵結(jié)合。根據(jù)研究得知3 3，4-4-苯苯并芘的代謝活化終致癌物主要是與鳥嘌呤并芘的代謝活化終致癌物主要是與鳥嘌呤的的2-2-氨基結(jié)合。氨基結(jié)合。 12.212.2芳香胺類化合物芳香胺類化合物 v芳香胺類化合物（芳香胺類化合物（aromatic amino aromatic amino compoundcompound） 央視曝光的9種可致癌童裝 圓領(lǐng)衫： 上海勝茂服飾有限公司 貝蒂 130/64 150/72 140/68 偶氮染料運(yùn)動(dòng)套裝： 上海達(dá)悅婦幼用品有限公司 哈奇 90/56 偶氮染料、PH值、標(biāo)簽1項(xiàng)兒童迷彩中褲：深圳市古特實(shí)業(yè)有限公司 古特 120/54 110/53 偶氮

23、染料、成份兒童套裝：佛山南海衡星材料有限公司 雅麗貝柔 100-115 偶氮染料、成份、標(biāo)簽4項(xiàng)(可致癌) 中國風(fēng)福祿套裝：?？?惠州)紡織綜合廠有限公司 e.Baby 90/52 80/48 100/52 偶氮染料、PH值(可致癌) 針織單衫：廣州市荔灣區(qū)米娜童裝行 MINA 12 18 偶氮染料、標(biāo)簽2項(xiàng)(可致癌) 針織短袖T恤：石獅市苗杰兒服飾有限公司 苗杰兒 14 16 18 偶氮染料、成份、標(biāo)簽4項(xiàng)(可致癌) 短袖T恤：汕頭經(jīng)濟(jì)特區(qū)粵東海外貿(mào)易有限公司 D.D.Cat叮當(dāng)貓 160/76 150/68 偶氮染料(可致癌) 兒童針織衫： 佛山市超發(fā)制衣有限公司 小方塊 135 120

24、130 偶氮染料(可致癌) 一、芳香胺類化合物的污染來源一、芳香胺類化合物的污染來源 芳香胺類化合物在工業(yè)上應(yīng)用廣泛，從事有芳香胺類化合物在工業(yè)上應(yīng)用廣泛，從事有關(guān)化學(xué)工業(yè)（如芳香胺燃料工業(yè)、橡膠工業(yè)、關(guān)化學(xué)工業(yè)（如芳香胺燃料工業(yè)、橡膠工業(yè)、電纜電線制造業(yè)）的工人，實(shí)驗(yàn)室使用芳香胺電纜電線制造業(yè)）的工人，實(shí)驗(yàn)室使用芳香胺的實(shí)驗(yàn)人員，使用的實(shí)驗(yàn)人員，使用“安妥安妥”（11萘基硫尿）的萘基硫尿）的專業(yè)滅鼠人員等，如防護(hù)不當(dāng)，均有可能接觸專業(yè)滅鼠人員等，如防護(hù)不當(dāng)，均有可能接觸芳香胺；此外，含有氨基酸的化學(xué)物質(zhì)在芳香胺；此外，含有氨基酸的化學(xué)物質(zhì)在700700以上溫度燃燒時(shí)，也有可能產(chǎn)生芳香胺，因此

25、，以上溫度燃燒時(shí)，也有可能產(chǎn)生芳香胺，因此，在焦化、煤氣、瀝青等作業(yè)中均有接觸芳香胺在焦化、煤氣、瀝青等作業(yè)中均有接觸芳香胺的機(jī)會(huì)；許多實(shí)用色素、香精、糖精等都是以的機(jī)會(huì)；許多實(shí)用色素、香精、糖精等都是以芳香胺為原料的產(chǎn)物，其致癌性也應(yīng)引起注意。芳香胺為原料的產(chǎn)物，其致癌性也應(yīng)引起注意。 二、芳香胺的致癌作用二、芳香胺的致癌作用 1. 1.芳香胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)與致癌活性芳香胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)與致癌活性 （1 1）氨基位于多環(huán)芳烴中相當(dāng)于萘的）氨基位于多環(huán)芳烴中相當(dāng)于萘的2 2位和位和聯(lián)苯的對(duì)位上的化合物，均有較強(qiáng)致癌性；聯(lián)苯的對(duì)位上的化合物，均有較強(qiáng)致癌性；（2 2）氨基位于萘的）氨基位于萘的1 1位或

26、聯(lián)苯的間位上的化位或聯(lián)苯的間位上的化合物，有弱活性；合物，有弱活性；（3 3）芳香環(huán)上氨基的對(duì)位或鄰位上的氫被）芳香環(huán)上氨基的對(duì)位或鄰位上的氫被甲基、甲氧基、氟或氯取代的化合物，致甲基、甲氧基、氟或氯取代的化合物，致癌性增強(qiáng)。癌性增強(qiáng)。 2. 2.芳香胺的致癌機(jī)理芳香胺的致癌機(jī)理 芳香胺是芳香胺是間接致癌物質(zhì)間接致癌物質(zhì)，先需經(jīng)過代謝，先需經(jīng)過代謝活化，其活化過程如下：活化，其活化過程如下：（1 1）氨基中的氮發(fā)生羥化，然后經(jīng)重排形）氨基中的氮發(fā)生羥化，然后經(jīng)重排形成鄰位羥基化衍生物；成鄰位羥基化衍生物；（2 2）羥化后的活化產(chǎn)物發(fā)生酯化，主要是）羥化后的活化產(chǎn)物發(fā)生酯化，主要是硫酯化。酯化后

27、的產(chǎn)物是水溶性的，此時(shí)硫酯化。酯化后的產(chǎn)物是水溶性的，此時(shí)排到尿液中，潴存于膀胱內(nèi)，因而膀胱就排到尿液中，潴存于膀胱內(nèi)，因而膀胱就成了靶器官；成了靶器官； （3 3）酯化后的活化產(chǎn)物與核酸中的堿基作）酯化后的活化產(chǎn)物與核酸中的堿基作用，使細(xì)胞的用，使細(xì)胞的DNADNA發(fā)生結(jié)構(gòu)與功能的改變。發(fā)生結(jié)構(gòu)與功能的改變。 12.3 N12.3 N亞硝基化合物亞硝基化合物vNN亞硝基化合物（亞硝基化合物（NnitrosocompoundNnitrosocompound）是一類很強(qiáng)的化學(xué)致癌物，其化學(xué)通式為：是一類很強(qiáng)的化學(xué)致癌物，其化學(xué)通式為：v目前，已知的目前，已知的NN亞硝基化合物有亞硝基化合物有30

28、0300余種，余種，其中經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明具有致癌作用的約占其中經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明具有致癌作用的約占90%90%。vNN亞硝基化合物是引起人類惡性腫瘤的一類重亞硝基化合物是引起人類惡性腫瘤的一類重要的致癌物質(zhì)，他之所以比其他致癌物質(zhì)更引要的致癌物質(zhì)，他之所以比其他致癌物質(zhì)更引人注意，原因在于：人注意，原因在于：（1 1）這類物質(zhì)在人類生活環(huán)境中的量雖不大，但）這類物質(zhì)在人類生活環(huán)境中的量雖不大，但卻廣泛存在；卻廣泛存在；（2 2）易于在環(huán)境中形成，不僅可以在環(huán)境中外源）易于在環(huán)境中形成，不僅可以在環(huán)境中外源性合成，還可以在生物體內(nèi)進(jìn)行內(nèi)源性合成；性合成，還可以在生物體內(nèi)進(jìn)行內(nèi)源性合成；（3 3）對(duì)從水

29、生動(dòng)物到人類的大多數(shù)動(dòng)物都有致癌）對(duì)從水生動(dòng)物到人類的大多數(shù)動(dòng)物都有致癌性，亦具有明顯的致突變性和致畸性；性，亦具有明顯的致突變性和致畸性；（4 4）能誘發(fā)多種器官的腫瘤，有些）能誘發(fā)多種器官的腫瘤，有些NN亞硝基化亞硝基化合物能通過胎盤影響子代或二代發(fā)生腫瘤，并合物能通過胎盤影響子代或二代發(fā)生腫瘤，并能產(chǎn)生遺傳致畸的作用。能產(chǎn)生遺傳致畸的作用。 一、一、NN亞硝基化合物的來源亞硝基化合物的來源 1. 1.工業(yè)生產(chǎn)及應(yīng)用工業(yè)生產(chǎn)及應(yīng)用 現(xiàn)代工業(yè)上生產(chǎn)及應(yīng)用現(xiàn)代工業(yè)上生產(chǎn)及應(yīng)用NN亞硝基化合亞硝基化合物較少，主要用于染料、橡膠、皮革、制物較少，主要用于染料、橡膠、皮革、制藥和電氣工業(yè)，有的用作實(shí)

30、驗(yàn)試劑。藥和電氣工業(yè)，有的用作實(shí)驗(yàn)試劑。NN二甲基亞硝胺還可用于合成火箭的動(dòng)力燃二甲基亞硝胺還可用于合成火箭的動(dòng)力燃料。料。 2. 2.環(huán)境中及體內(nèi)合成環(huán)境中及體內(nèi)合成 N N亞硝基化合物由亞硝酸及胺或酰胺亞硝基化合物由亞硝酸及胺或酰胺化合形成，化合作用可在環(huán)境及人體內(nèi)進(jìn)化合形成，化合作用可在環(huán)境及人體內(nèi)進(jìn)行。行。NN亞硝胺的化合反應(yīng)為：亞硝胺的化合反應(yīng)為： vNN亞硝酰胺的合成反應(yīng)為：亞硝酰胺的合成反應(yīng)為：3. 3.食品中的來源食品中的來源v前體物：前體物：亞硝酸鹽、胺類，硝酸鹽亞硝酸鹽、胺類，硝酸鹽可被硝可被硝基還原劑轉(zhuǎn)化為亞硝酸鹽，故也是前體物?；€原劑轉(zhuǎn)化為亞硝酸鹽，故也是前體物。（1

31、 1）蔬菜中的硝酸鹽和亞硝酸鹽）蔬菜中的硝酸鹽和亞硝酸鹽微生物酶光合作用氮（土壤、肥料）氮（土壤、肥料）硝酸鹽硝酸鹽植物體內(nèi)植物體內(nèi)氨氨氨基酸和蛋白質(zhì)氨基酸和蛋白質(zhì)n特點(diǎn)特點(diǎn)新鮮蔬菜中硝酸鹽含量與作物種類、新鮮蔬菜中硝酸鹽含量與作物種類、栽培條件和光照等因素有關(guān)。栽培條件和光照等因素有關(guān)。A.A.蔬菜在儲(chǔ)藏或腌制過程中，亞硝酸蔬菜在儲(chǔ)藏或腌制過程中，亞硝酸鹽含量會(huì)增加（硝酸鹽在微生物的鹽含量會(huì)增加（硝酸鹽在微生物的硝基還原酶作用下轉(zhuǎn)化為亞硝酸硝基還原酶作用下轉(zhuǎn)化為亞硝酸鹽）。鹽）。（2 2）動(dòng)物性食品中的硝酸鹽和亞硝酸鹽）動(dòng)物性食品中的硝酸鹽和亞硝酸鹽n古老方法：腌制魚、肉時(shí)添加硝酸鹽，古老方

32、法：腌制魚、肉時(shí)添加硝酸鹽，細(xì)菌作用下轉(zhuǎn)化為亞硝酸鹽，達(dá)到防腐細(xì)菌作用下轉(zhuǎn)化為亞硝酸鹽，達(dá)到防腐和著色（紅色）雙重目的。和著色（紅色）雙重目的。n現(xiàn)代方法：直接使用亞硝酸鹽代替硝酸現(xiàn)代方法：直接使用亞硝酸鹽代替硝酸鹽作為肉制品加工的著色劑。鹽作為肉制品加工的著色劑。（3 3）食品中的胺類）食品中的胺類n食品腐敗變質(zhì)過程中蛋白質(zhì)的分解產(chǎn)物。食品腐敗變質(zhì)過程中蛋白質(zhì)的分解產(chǎn)物。n醫(yī)藥、農(nóng)藥和化工生產(chǎn)大量使用胺類物質(zhì)，醫(yī)藥、農(nóng)藥和化工生產(chǎn)大量使用胺類物質(zhì)，通過環(huán)境污染造成食品污染胺類。通過環(huán)境污染造成食品污染胺類。n仲胺合成仲胺合成N N亞硝基化合物的能力最強(qiáng)。亞硝基化合物的能力最強(qiáng)。胺可以看作是氨

33、（胺可以看作是氨（NH3NH3）分子中的氫原子）分子中的氫原子被烴基取代所生成的化合物。通式為被烴基取代所生成的化合物。通式為RNH2RNH2，R2NHR2NH或或R3NR3N，其中，其中R R代表脂肪烴基或芳香烴基，代表脂肪烴基或芳香烴基，它們分別屬于伯、仲和叔胺。它們分別屬于伯、仲和叔胺。v魚、肉制品中的魚、肉制品中的N N亞硝基化合物亞硝基化合物n腌制、烘烤腌制、烘烤n油煎、油炸油煎、油炸n腐敗變質(zhì)腐敗變質(zhì)胺類胺類 亞硝酸鹽亞硝酸鹽N N亞硝基化合物亞硝基化合物v乳制品中的乳制品中的N N亞硝基化合物亞硝基化合物n干奶酪、奶粉等乳制品可含少量，干奶酪、奶粉等乳制品可含少量，0.50.55

34、.0g/kg5.0g/kg。v蔬菜水果中的蔬菜水果中的N N亞硝基化合物亞硝基化合物n長期儲(chǔ)存和加工處理可形成少量，長期儲(chǔ)存和加工處理可形成少量，0.010.016.0g/kg6.0g/kg。v啤酒中的啤酒中的N N亞硝基化合物亞硝基化合物n大麥芽烘烤時(shí)產(chǎn)生的胺類物質(zhì)，與大麥芽烘烤時(shí)產(chǎn)生的胺類物質(zhì)，與空氣中的氮氧化物發(fā)生反應(yīng)生成?？諝庵械牡趸锇l(fā)生反應(yīng)生成。 某縣新蔬菜中硝酸鹽含量某縣新蔬菜中硝酸鹽含量 蔬菜腌制過程硝酸鹽和亞硝酸鹽的消長蔬菜腌制過程硝酸鹽和亞硝酸鹽的消長二、二、NN亞硝基化合物的毒性亞硝基化合物的毒性1. 1.急性毒性急性毒性 各種各種N N亞硝基化合物的急性毒性有很亞硝基

35、化合物的急性毒性有很大的差異，多數(shù)為低毒或中等毒，少數(shù)為大的差異，多數(shù)為低毒或中等毒，少數(shù)為劇毒。劇毒。 對(duì)稱性對(duì)稱性烷基烷基亞硝胺，其碳原子數(shù)目越亞硝胺，其碳原子數(shù)目越多，毒性越小。多，毒性越小。部分部分N N亞硝基化合物的急性毒性（經(jīng)口，亞硝基化合物的急性毒性（經(jīng)口，mg/kgmg/kg）2. 2.致癌作用：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果致癌作用：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果n能誘發(fā)各種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的腫瘤：大鼠、小能誘發(fā)各種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的腫瘤：大鼠、小鼠、地鼠、豚鼠、兔、豬、狗等。鼠、地鼠、豚鼠、兔、豬、狗等。n能誘發(fā)多種組織器官的腫瘤：致癌靶器能誘發(fā)多種組織器官的腫瘤：致癌靶器官以肝、食管和胃為主，其它器官也可官以肝、食管和胃為

36、主，其它器官也可發(fā)生。發(fā)生。n多途徑致癌：呼吸道吸入，消化道攝入，多途徑致癌：呼吸道吸入，消化道攝入，皮下注射，皮膚接觸性等。皮下注射，皮膚接觸性等。n通過胎盤屏障引起子代致癌。通過胎盤屏障引起子代致癌。n亞硝酰胺為直接致癌物。亞硝酰胺類化亞硝酰胺為直接致癌物。亞硝酰胺類化合物水解生成烷基偶氮羥基化物（合物水解生成烷基偶氮羥基化物（R RN NN NOHOH），對(duì)接觸部位直接致癌。），對(duì)接觸部位直接致癌。n亞硝胺為間接致癌物。亞硝胺需在體內(nèi)亞硝胺為間接致癌物。亞硝胺需在體內(nèi)肝臟微粒體細(xì)胞色素肝臟微粒體細(xì)胞色素P450P450代謝為烷基偶代謝為烷基偶氮羥基化物，進(jìn)而致癌。氮羥基化物，進(jìn)而致癌。3

37、. 3.致畸作用致畸作用n亞硝酰胺有一定的致畸作用，如甲基亞亞硝酰胺有一定的致畸作用，如甲基亞硝基脲可致胎鼠的腦、眼、肋骨和脊柱硝基脲可致胎鼠的腦、眼、肋骨和脊柱的畸形。的畸形。n亞硝胺的致畸作用較弱。亞硝胺的致畸作用較弱。3. 3.致突變作用致突變作用n亞硝酰胺具有直接的致突變作用。亞硝酰胺具有直接的致突變作用。n亞硝胺需經(jīng)肝臟微粒體混合功能氧化酶亞硝胺需經(jīng)肝臟微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)代謝活化才有致突變作用。系統(tǒng)代謝活化才有致突變作用。n致癌作用和致突變性沒有相關(guān)性。致癌作用和致突變性沒有相關(guān)性。n致突變作用強(qiáng)弱與致癌作用強(qiáng)弱也沒有致突變作用強(qiáng)弱與致癌作用強(qiáng)弱也沒有相關(guān)性。相關(guān)性。三、三、N

38、N亞硝基化合物的致癌作用亞硝基化合物的致癌作用1. 1.化學(xué)結(jié)構(gòu)與靶器官化學(xué)結(jié)構(gòu)與靶器官NN亞硝基化合物可因化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同而有亞硝基化合物可因化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同而有不同的靶器官，不同的靶器官， 而引起不同部位的腫瘤。而引起不同部位的腫瘤。NN亞亞硝基化合物的硝基化合物的R1R1和和R2R2對(duì)稱時(shí)，如二甲基或二乙對(duì)稱時(shí)，如二甲基或二乙基亞硝胺，在大鼠通常引起肝癌，二丁基亞硝基亞硝胺，在大鼠通常引起肝癌，二丁基亞硝酸胺引起膀胱癌，二戊基亞硝酸胺引起肺癌；酸胺引起膀胱癌，二戊基亞硝酸胺引起肺癌；R1R1和和R2R2不對(duì)稱時(shí)，尤以其中一個(gè)為甲基者，如不對(duì)稱時(shí)，尤以其中一個(gè)為甲基者，如甲基戊基亞硝胺或甲基苯

39、基亞硝胺，經(jīng)常引起甲基戊基亞硝胺或甲基苯基亞硝胺，經(jīng)常引起食管癌；含有環(huán)仲胺基的亞硝胺，如亞硝基哌食管癌；含有環(huán)仲胺基的亞硝胺，如亞硝基哌啶、二硝基哌嗉等啶、二硝基哌嗉等 亦引起食管癌。亦引起食管癌。 v原因：在各種不同的器官里，存在著具有原因：在各種不同的器官里，存在著具有某些特殊活性的酶，這些特殊的酶能夠催某些特殊活性的酶，這些特殊的酶能夠催化具有特定結(jié)構(gòu)的化具有特定結(jié)構(gòu)的NN亞硝基化合物的致亞硝基化合物的致癌活性。因此，這些癌活性。因此，這些NN亞硝基化合物對(duì)亞硝基化合物對(duì)某些特定的器官具有親和性。某些特定的器官具有親和性。2. N2. N亞硝基化合物的致癌特點(diǎn)亞硝基化合物的致癌特點(diǎn) 亞

40、硝胺僅在代謝活躍的組織有致癌作亞硝胺僅在代謝活躍的組織有致癌作用，亞硝酰胺可任意分布在所有組織中，用，亞硝酰胺可任意分布在所有組織中，能在許多不同的器官引起腫瘤。能在許多不同的器官引起腫瘤。N N亞硝亞硝基化合物的致癌活性強(qiáng)，致癌劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)小基化合物的致癌活性強(qiáng)，致癌劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于芳香胺及偶氮染料。它能通過胎盤對(duì)子于芳香胺及偶氮染料。它能通過胎盤對(duì)子代動(dòng)物產(chǎn)生致癌作用，還可通過母動(dòng)物的代動(dòng)物產(chǎn)生致癌作用，還可通過母動(dòng)物的乳汁傳遞給子代動(dòng)物。乳汁傳遞給子代動(dòng)物。3. 3.致癌機(jī)理致癌機(jī)理 亞硝胺的化學(xué)性質(zhì)比較穩(wěn)定，對(duì)器官和組織的亞硝胺的化學(xué)性質(zhì)比較穩(wěn)定，對(duì)器官和組織的細(xì)胞并細(xì)胞并沒有沒有直接的致突變

41、作用。它一般要代謝轉(zhuǎn)直接的致突變作用。它一般要代謝轉(zhuǎn)化，通過化，通過微粒體羥化酶微粒體羥化酶，NADPHNADPH和分子和分子氧氧參與，參與，使一側(cè)烷基的使一側(cè)烷基的碳羥化碳羥化，生成，生成甲醛和甲基亞硝甲醛和甲基亞硝胺胺，后者再轉(zhuǎn)化為，后者再轉(zhuǎn)化為重氮羥化物重氮羥化物，最后分解成，最后分解成烷基烷基正離子正離子，使核酸烷基化，此作用多數(shù)發(fā)生在，使核酸烷基化，此作用多數(shù)發(fā)生在鳥嘌鳥嘌呤的呤的7 7位氮位氮上，生成上，生成77烷基鳥嘌呤。核酸的烷基烷基鳥嘌呤。核酸的烷基化改變了細(xì)胞的遺傳性，使體內(nèi)蛋白質(zhì)合成受到化改變了細(xì)胞的遺傳性，使體內(nèi)蛋白質(zhì)合成受到干擾，這是組織破壞和致癌作用的前奏。干擾，這

42、是組織破壞和致癌作用的前奏。 亞硝酰胺不需活化而直接致癌，亞硝酰胺不需活化而直接致癌，這是因?yàn)樗谶@是因?yàn)樗谏砩韕HpH條件下性質(zhì)不穩(wěn)定，分解后產(chǎn)生與亞硝胺條件下性質(zhì)不穩(wěn)定，分解后產(chǎn)生與亞硝胺經(jīng)活化產(chǎn)生的相同中間體而具致癌作用。經(jīng)活化產(chǎn)生的相同中間體而具致癌作用。 細(xì)胞色素細(xì)胞色素P-450N-亞硝胺亞硝胺 位羥化位羥化脫甲基脫甲基DNA、 RNA 等大分等大分子中在子中在O6或或N7烷基化烷基化DNA、RNA復(fù)制錯(cuò)誤復(fù)制錯(cuò)誤癌細(xì)胞癌細(xì)胞腫瘤腫瘤12.412.4烷化劑烷化劑 一、概述一、概述v烷化劑（烷化劑（alkylating agentsalkylating agents）是能將小的

43、烴基轉(zhuǎn)移）是能將小的烴基轉(zhuǎn)移到其它分子上的化學(xué)物質(zhì)。烷化劑常具突變?cè)吹狡渌肿由系幕瘜W(xué)物質(zhì)。烷化劑常具突變?cè)葱裕ㄐ裕╩utagenicmutagenic），因?yàn)樗芨淖兠撗鹾颂呛怂幔?，因?yàn)樗芨淖兠撗鹾颂呛怂?DNA)(DNA)中的核苷酸（中的核苷酸（nucleotidesnucleotides）。是一類化學(xué)）。是一類化學(xué)性質(zhì)活潑、能提供烷基使蛋白質(zhì)和核酸等細(xì)胞性質(zhì)活潑、能提供烷基使蛋白質(zhì)和核酸等細(xì)胞大分子化合物烷基化的化學(xué)物質(zhì)。大分子化合物烷基化的化學(xué)物質(zhì)。v烷化劑在體內(nèi)不需代謝活化即可呈現(xiàn)致癌作用，烷化劑在體內(nèi)不需代謝活化即可呈現(xiàn)致癌作用，故屬于直接致癌物故屬于直接致癌物 。v較為重要的烷

44、化劑有氮芥、硫芥、雙氯甲基較為重要的烷化劑有氮芥、硫芥、雙氯甲基（或乙基）醚、乙撐亞胺等（或乙基）醚、乙撐亞胺等 v烷化劑有抗癌作用?？芍苯幼饔糜谕榛瘎┯锌拱┳饔??？芍苯幼饔糜贒NADNA上，上，防止癌細(xì)胞的再生。防止癌細(xì)胞的再生。v抗腫瘤的藥物抗腫瘤的藥物氮芥氮芥Chlormethine Chlormethine （Nitrogen Mustard,HN2Nitrogen Mustard,HN2） v 【藥理及應(yīng)用藥理及應(yīng)用】 氮芥與鳥嘌呤第氮芥與鳥嘌呤第7 7位氮共價(jià)結(jié)合，產(chǎn)生位氮共價(jià)結(jié)合，產(chǎn)生DNADNA的雙鏈內(nèi)的交叉聯(lián)結(jié)或的雙鏈內(nèi)的交叉聯(lián)結(jié)或DNADNA的同鏈內(nèi)不同堿基的交的同鏈內(nèi)不同

45、堿基的交叉聯(lián)結(jié)。叉聯(lián)結(jié)。G1G1期及期及M M期細(xì)胞對(duì)氮芥的細(xì)胞毒作用最為敏感，期細(xì)胞對(duì)氮芥的細(xì)胞毒作用最為敏感，由由G1G1期進(jìn)入期進(jìn)入S S期延遲。大劑量時(shí)對(duì)各周期的細(xì)胞和非增期延遲。大劑量時(shí)對(duì)各周期的細(xì)胞和非增殖細(xì)胞均有殺傷作用。氮芥進(jìn)入血中后迅速水解或與細(xì)殖細(xì)胞均有殺傷作用。氮芥進(jìn)入血中后迅速水解或與細(xì)胞的某些成分結(jié)合，胞的某些成分結(jié)合，9090在在1 1分鐘內(nèi)由血中消失。分鐘內(nèi)由血中消失。2424小小時(shí)內(nèi)時(shí)內(nèi)5050以代謝物形式排出。臨床適應(yīng)證：氮芥主要用以代謝物形式排出。臨床適應(yīng)證：氮芥主要用于惡性淋巴瘤及癌性胸膜、由近針端輸液皮管中沖入。于惡性淋巴瘤及癌性胸膜、由近針端輸液皮管中

46、沖入。體腔內(nèi)注射時(shí)用生理鹽水體腔內(nèi)注射時(shí)用生理鹽水2040ml2040ml稀釋，在抽液后即時(shí)稀釋，在抽液后即時(shí)注入。注入。 v 【注意注意】 消化道反應(yīng)、骨髓抑制（消化道反應(yīng)、骨髓抑制（914914日最低，日最低，16201620日恢復(fù)）、脫發(fā)、注射于血管外時(shí)可引起潰瘍。日恢復(fù)）、脫發(fā)、注射于血管外時(shí)可引起潰瘍。 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺v 藥理與應(yīng)用藥理與應(yīng)用 本品為潛化型氮芥類抗腫瘤藥，在本品為潛化型氮芥類抗腫瘤藥，在體外無抗腫瘤活性，體內(nèi)被肝臟微粒體氧化酶體外無抗腫瘤活性，體內(nèi)被肝臟微粒體氧化酶轉(zhuǎn)化成醛磷酰胺，醛磷酸胺在癌組織中分解產(chǎn)轉(zhuǎn)化成醛磷酰胺，醛磷酸胺在癌組織中分解產(chǎn)生磷酰胺氮芥，然后與生

47、磷酰胺氮芥，然后與DNADNA發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，抑制發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，抑制DNADNA合成，也可干擾合成，也可干擾RNARNA合成。屬細(xì)胞周期非特合成。屬細(xì)胞周期非特異性藥物，對(duì)異性藥物，對(duì)S S期作用最明顯，抗瘤譜較氮芥廣，期作用最明顯，抗瘤譜較氮芥廣，毒件低干氮芥。毒件低干氮芥。v用于急性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、惡用于急性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、惡性淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、頭性淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、頭頸部腫瘤、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、橫紋肌肉頸部腫瘤、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、橫紋肌肉瘤、睪丸精原細(xì)胞瘤等。瘤、睪丸精原細(xì)胞瘤等。二、致癌機(jī)理二、致癌機(jī)理 12.512

48、.5黃曲霉毒素黃曲霉毒素一、概述一、概述19931993年黃曲霉毒素被世界衛(wèi)生組織年黃曲霉毒素被世界衛(wèi)生組織(WHO)(WHO)的癌癥研究機(jī)構(gòu)劃定為的癌癥研究機(jī)構(gòu)劃定為1 1類致癌物類致癌物, ,是一種是一種毒性極強(qiáng)的劇毒物質(zhì)，黃曲霉毒素的危害毒性極強(qiáng)的劇毒物質(zhì)，黃曲霉毒素的危害性在于對(duì)人及動(dòng)物肝臟組織有破壞作用性在于對(duì)人及動(dòng)物肝臟組織有破壞作用, ,嚴(yán)嚴(yán)重時(shí)重時(shí), ,可導(dǎo)致肝癌甚至死亡。在天然污染的可導(dǎo)致肝癌甚至死亡。在天然污染的食品中以黃曲霉毒素食品中以黃曲霉毒素B1B1最為多見最為多見, ,其毒性其毒性和致癌性也最強(qiáng)和致癌性也最強(qiáng). . 黃曲霉毒素（黃曲霉毒素（aflatoxinafla

49、toxin）是）是黃曲霉和寄生曲霉的黃曲霉和寄生曲霉的代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物。溫特曲酶也能產(chǎn)生黃曲霉毒素，但。溫特曲酶也能產(chǎn)生黃曲霉毒素，但產(chǎn)量較少。產(chǎn)量較少。 結(jié)構(gòu)類似的一組化合物，均為結(jié)構(gòu)類似的一組化合物，均為二呋喃香豆素二呋喃香豆素（difuranocoumarindifuranocoumarin）的衍生物）的衍生物。在紫外線下，。在紫外線下，都發(fā)生熒光，根據(jù)都發(fā)生熒光，根據(jù)熒光顏色熒光顏色RfRf值及結(jié)構(gòu)值及結(jié)構(gòu)等分別命等分別命名。名。雖然雖然AFAF的衍生物有的衍生物有2020多種，目前已分離鑒定出多種，目前已分離鑒定出的的AFAF包括包括AFB1AFB1、AFB2AFB2、AFG1AFG

50、1、AFG2AFG2、AFM1AFM1、AFM2AFM2、AFP1AFP1、AFQAFQ、AFH1AFH1、AFGMAFGM、AFB2aAFB2a和毒和毒醇等醇等1212種，但天然污染糧油食品的種，但天然污染糧油食品的AFAF是是B B組和組和G G組兩大類，即組兩大類，即AFB1AFB1、AFB2 AFB2 、AFG1AFG1和和AFG2AFG2。 vAFB1AFB1難溶于水，易溶于甲醇、丙酮和氯仿難溶于水，易溶于甲醇、丙酮和氯仿等有機(jī)溶劑，但不溶于石油醚、己烷和乙等有機(jī)溶劑，但不溶于石油醚、己烷和乙醚中。一般在中性及酸性溶液中較穩(wěn)定，醚中。一般在中性及酸性溶液中較穩(wěn)定，但在強(qiáng)酸性溶液中稍有

51、分解，在但在強(qiáng)酸性溶液中稍有分解，在pH 9-10pH 9-10的強(qiáng)堿溶液中分解迅速，但此反應(yīng)可逆，的強(qiáng)堿溶液中分解迅速，但此反應(yīng)可逆，即在酸性條件下又能恢復(fù)原來結(jié)構(gòu)。即在酸性條件下又能恢復(fù)原來結(jié)構(gòu)。vAFB1AFB1和和AFB2AFB2在紫外光下可產(chǎn)生在紫外光下可產(chǎn)生藍(lán)紫色藍(lán)紫色熒光熒光, , AFG1AFG1和和AFG2AFG2則產(chǎn)生則產(chǎn)生黃綠色黃綠色熒光，該特性是熒光，該特性是檢測糧油食品中黃曲霉毒素的重要依據(jù)檢測糧油食品中黃曲霉毒素的重要依據(jù)。vAFAF分子中的二呋喃環(huán)是產(chǎn)生毒性的重要結(jié)分子中的二呋喃環(huán)是產(chǎn)生毒性的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，而香豆素可能與致癌作用有關(guān)，構(gòu)基礎(chǔ)，而香豆素可能與致癌作用

52、有關(guān)，AFAF的毒性、致突變及致癌作用由強(qiáng)到弱的的毒性、致突變及致癌作用由強(qiáng)到弱的順序依次為順序依次為AFB1AFB1 AFG1 AFG1 AFM1AFM1 AFB2AFB2 AFG2AFG2。黃曲霉毒素黃曲霉毒素B1B1黃曲霉毒素黃曲霉毒素B2B2黃曲霉毒素黃曲霉毒素G1G1黃曲霉毒素黃曲霉毒素G2G2v黃曲霉毒素主要可能出現(xiàn)于受黃曲霉污染黃曲霉毒素主要可能出現(xiàn)于受黃曲霉污染而霉變的食品中，特別是玉米、花生、大而霉變的食品中，特別是玉米、花生、大米和某些發(fā)酵食品。根據(jù)亞洲、非洲一些米和某些發(fā)酵食品。根據(jù)亞洲、非洲一些國家和我國一些地區(qū)肝癌流行病學(xué)點(diǎn)查結(jié)國家和我國一些地區(qū)肝癌流行病學(xué)點(diǎn)查結(jié)果，

53、食品被黃曲霉污染嚴(yán)重和從膳食中攝果，食品被黃曲霉污染嚴(yán)重和從膳食中攝入量較高的地區(qū)，肝癌的發(fā)病率也較高，入量較高的地區(qū)，肝癌的發(fā)病率也較高，黃曲霉毒素是目前發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的化學(xué)致癌黃曲霉毒素是目前發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的化學(xué)致癌物。物。 二、黃曲霉毒素的毒性二、黃曲霉毒素的毒性v許多學(xué)者證明黃曲霉毒素不但引發(fā)動(dòng)物急許多學(xué)者證明黃曲霉毒素不但引發(fā)動(dòng)物急性中毒癥，而且長期少量膳食暴露可引起性中毒癥，而且長期少量膳食暴露可引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的癌癥。這一結(jié)果的發(fā)現(xiàn)極大地實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的癌癥。這一結(jié)果的發(fā)現(xiàn)極大地推動(dòng)了對(duì)食品中常見真菌代謝產(chǎn)物的研究，推動(dòng)了對(duì)食品中常見真菌代謝產(chǎn)物的研究，并在食品毒物學(xué)方面開辟了新領(lǐng)域。并在食品毒物

54、學(xué)方面開辟了新領(lǐng)域。1. 1.急性毒性急性毒性v各種動(dòng)物對(duì)各種動(dòng)物對(duì)AFB1AFB1的敏感性依動(dòng)物的種類、年齡、的敏感性依動(dòng)物的種類、年齡、性別、營養(yǎng)狀況等不同而異。動(dòng)物的性別、營養(yǎng)狀況等不同而異。動(dòng)物的AFAF中毒主中毒主要表現(xiàn)為食欲不振、體重下降、生長遲緩、繁要表現(xiàn)為食欲不振、體重下降、生長遲緩、繁殖能力降低、產(chǎn)蛋及產(chǎn)奶量減少等。中毒病變殖能力降低、產(chǎn)蛋及產(chǎn)奶量減少等。中毒病變主要在肝臟，表現(xiàn)為肝細(xì)胞變性、壞死、出血、主要在肝臟，表現(xiàn)為肝細(xì)胞變性、壞死、出血、膽管增生等。急性中毒后期，動(dòng)物出現(xiàn)體溫升膽管增生等。急性中毒后期，動(dòng)物出現(xiàn)體溫升高、血性腹瀉、心臟出現(xiàn)出血瘀點(diǎn)和淤斑、膽高、血性腹瀉

55、、心臟出現(xiàn)出血瘀點(diǎn)和淤斑、膽囊壁增厚、門脈周圍纖維化、肝淋巴結(jié)節(jié)形成囊壁增厚、門脈周圍纖維化、肝淋巴結(jié)節(jié)形成及空泡形成、膽管增生等。此外動(dòng)物抵抗力降及空泡形成、膽管增生等。此外動(dòng)物抵抗力降低，對(duì)細(xì)菌、病毒及寄生蟲疾病更敏感。低，對(duì)細(xì)菌、病毒及寄生蟲疾病更敏感。 2. 2.生殖毒性生殖毒性vAnkrahAnkrah等等(1993)(1993)每日經(jīng)飼料給妊娠小鼠每日經(jīng)飼料給妊娠小鼠0.8 ng/kg 0.8 ng/kg bwbw的的AFB1AFB1和和4.8ng/kg bw4.8ng/kg bw的的AFG1AFG1或同時(shí)給與或同時(shí)給與AFB1AFB1和和AFG1 , AFG1 , 出生后的仔鼠繼續(xù)給相同劑量的毒素直出生后的仔鼠繼續(xù)給相同劑量的毒素直至至6 6月齡。月齡。AFG1AFG1實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物肝臟中性脂肪顯著蓄實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物肝臟中性脂肪顯著蓄積積, , 血清甘油三酯稍稍升高血清甘油三酯稍稍升高, , 肝和腎出現(xiàn)嚴(yán)重炎肝和腎出現(xiàn)嚴(yán)重炎癥、壞死和膽管增生；而癥、壞死和膽管增生；而AFB1AFB1可引起肝臟中性可引起肝臟中性脂肪和脂肪酸蓄積，顯示脂肪和脂肪酸蓄積，顯示AFB1AFB1對(duì)肝和腎細(xì)胞的對(duì)肝和腎細(xì)胞的毒性作用。雖然毒性作用。雖然AFG1AFG1的水平是的水